Essais thérapeutiques en onco-gériatrie : l exemple des lymphomes

Essais thérapeutiques en onco-gériatrie : l exemple des lymphomes Clinical trials in elderly patients: the lymphoma experience D. Garbay*, P. Soubeyran* RÉSUMÉ Longtemps, les sujets âgés ont été exclus ou sous-représentés dans les essais cliniques. Cette situation change actuellement, même si la majorité des études concerne encore principalement les sujets âgés en bon état physiologique. Concernant les lymphomes, les résultats montrent que les patients âgés les plus favorables peuvent et doivent bénéficier du même traitement que les sujets jeunes en 1 re ligne. De récents progrès majeurs ont pu être réalisés dans ce domaine, notamment grâce à l introduction du rituximab, qui a permis un gain en survie d environ 15 % dans les lymphomes diffus de type B à grandes cellules en association avec le CHOP, sans toxicité supplémentaire importante. Cependant, les essais cliniques concernant les sujets âgés vulnérables et fragiles demeurent peu nombreux et les résultats, comme on pouvait s y attendre, sont décevants. Il reste beaucoup à accomplir dans ce domaine pour adapter au mieux le traitement de ces patients à risque, et l évaluation onco-gériatrique est certainement un des outils majeurs dont nous disposons. Mots-clés : Sujets âgés Essais thérapeutiques Lymphome Évaluation gériatrique. Summary. Until now, elderly patients were too often excluded from clinical trials. Yet the situation is currently changing, although this concerns mainly good physiological status (PS) patients. In malignant lymphoma, older patients with good PS should be treated like younger people. In diffuse large B-cell lymphoma, based on phase III trial results which showed survival improvement without added toxicity by addition of rituximab, R-CHOP is the current standard. However, few trials have been performed in vulnerable and frail elderly patients, and the results are, as expected, quite disappointing. Geriatric assessment is certainly mandatory in order to be able to tailor treatment and avoid as much as possible life-threatening toxicities. Keywords: Elderly Clinical trials Lymphoma Geriatric assessment. *Institut Bergonié, Centre régional de lutte contre le cancer, Bordeaux. des pathologies néoplasiques chez les personnes âgées est en L incidence constante augmentation. La moitié des patients présentant un lymphome nouvellement diagnostiqué a plus de 60 ans. Paradoxalement, ces patients demeurent sous-représentés dans les essais cliniques (1). De plus, ceux qui sont inclus sont majoritairement en bon état physiologique et souvent peu représentatifs de la réalité clinique. En pratique courante, le clinicien se trouve désormais fréquemment confronté à des difficultés lors de la prise en charge des patients âgés, pour lesquels la conduite à tenir est souvent mal codifiée. Les risques dans ce contexte sont multiples, avec 16

Essais thérapeutiques en onco-gériatrie Groupe favorable Patient autonome Absence de comorbidités Évaluation gériatrique Groupe intermédiaire 1 dépendance 1 à 3 comorbidités Espérance de vie > cancer < cancer Figure. Arbre décisionnel selon L. Balducci et M. Extermann (6). une augmentation des toxicités de la chimiothérapie en termes d incidence mais également de gravité. L objectif principal est alors la maîtrise de l équilibre bénéfice/risque. Ces questions montrent l intérêt majeur de la réalisation d essais thérapeutiques dans ce domaine. Nous tenterons dans cet article de faire le point sur les études visant les personnes âgées en nous concentrant sur les lymphomes malins, maladies fréquentes et représentatives de cette problématique. UNE POPULATION DE PATIENTS HÉTÉRO- GÈNE : RECONNAÎTRE LES SUJETS VULNÉ- RABLES ET FRAGILES La principale caractéristique de la population des personnes âgées est sa grande hétérogénéité (comorbidités, autonomie, etc.). Dans le contexte Groupe très fragile Patient dépendant Plus de 3 comorbidités Syndromes gériatriques évolutifs Traitement standard Traitement adapté Soins palliatifs Tableau. Principaux éléments de l évaluation gériatrique selon L. Balducci et M. Extermann (6). État général, autonomie Comorbidités (cardiaque, rénale, etc.) Fonctions cognitives Dépression, troubles de l humeur Syndromes gériatriques Médicaments État nutritionnel Conditions socio-économiques PS (Performance Status) ADL (Activities of Daily Life) IADL (Instrumental Activities of Daily life) Nombre, sévérité MMS (Mini Mental State), autres GDS (Geriatric Depression Scale) Démences, chutes, etc. Nombre, interactions MNA (Mini-Nutritionnal Assessment) Conditions de vie de la pathologie néoplasique, ce phénomène conduit à une inégalité face aux traitements, et notamment face à la chimiothérapie. Les essais évaluant la toxicité de la chimiothérapie selon l âge confirment cette tendance. Tandis que certaines études ne retrouvent pas de surtoxicité liée à l âge (2, 3), d autres séries (4, 5) contredisent ces résultats. Les principaux événements observés chez les personnes âgées sont d ordre hématologique (anémie, neutropénie, thrombopénie), infectieux, cardiaque, neuro logique (neuropathie périphérique et neurotoxicité centrale) et muqueux. Cependant, ces résultats montrent qu au moins une fraction des patients âgés est éligible à une chimiothérapie standard. La question principale est donc de déterminer comment les détecter afin de ne pas induire un risque de perte de chances. Plusieurs études et modèles ont été réalisés afin de pouvoir y répondre (6-8). Parmi eux, celui de L. Balducci et de M. Extermann (6) permet de classer les patients âgés en trois groupes (figure), grâce à une évaluation gériatrique dont les principaux critères sont cités dans le tableau : un groupe de patients à l état physiologique favorable, pouvant bénéficier d un traitement à doses standard ; un groupe de patients intermédiaires, pour lesquels un traitement à doses adaptées peut être proposé ; un groupe de patients très fragiles, pour lesquels un traitement palliatif est recommandé. Une autre approche consiste à utiliser une évaluation classique fondée sur l état physiolo gique des patients : conditions de vie, fonctions rénale, cardiaque et hématologique, comorbidités (8). Ces deux approches sélectionnent bien des patients d état précaire, à haut risque de toxicité, mais elles sont sensiblement différentes et il semble que l index idéal doive s inspirer des deux. D autres études sont en cours afin de tenter de répondre à cette question. LES LYMPHOMES AGRESSIFS COMME MODÈLE DE RÉFLEXION Les difficultés rencontrées pour la prise en charge des lymphomes des sujets âgés varient selon les situations. Les lymphomes de faible malignité posent peu de problèmes spécifiques : la chimiothérapie est peu intense, les nouvelles thérapies de type rituximab sont bien tolérées et les réductions de doses sont envisageables. 17

Idées fortes Problème Un problème majeur est celui de l hétérogénéité des situations rencontrées et de la classification des patients selon leur état. L évaluation gériatrique est certainement une méthode efficace pour détecter les patients les plus fragiles mais reste lourde à réaliser. Beaucoup trop de patients en bon état physio logique ne sont pas inclus dans les essais thérapeutiques pour des raisons souvent plus ou moins établies. Les sujets âgés en bon état physiologique atteints de lymphomes agressifs doivent être traités à visée curative par R-CHOP. Seuls les sujets en bon état général sont inclus dans les essais alors que les problèmes pratiques posés concernent largement les patients vulnérables et fragiles. Solution Plusieurs index de sélection existent. Outre les critères classiques d évaluation de l état physiologique, l évaluation gériatrique est certainement essentielle. Il est essentiel de mettre au point un test permettant de dépister les patients devant bénéficier d une évaluation gériatrique. Renforcer la précision des critères d inclusion et prévoir des mesures spécifiques aux sujets âgés dans les protocoles. Mieux définir les critères objectifs permettant d individualiser cette population de patients. Il est nécessaire de renforcer la recherche sur les patients vulnérables et fragiles. Les lymphomes agressifs sont des formes fréquentes et potentiellement curables. La chimiothérapie standard utilisée, de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), est d intensité moyenne, avec ou sans rituximab. Ces lymphomes constituent donc un bon exemple dans la problématique du traitement des sujets âgés atteints de cancer, et nous exposerons les principaux essais thérapeutiques. Patients d état physiologique favorable La recherche clinique concernant la prise en charge des lymphomes agressifs de la personne âgée a principalement ciblé ce groupe de patients, avec plusieurs essais de phase III. Ces études ont été soit non spécifiques, avec une limite d âge supérieure fixée à 75 ans ou à 80 ans, soit spécifiques, visant une population de plus de 60 ou 65 ans, avec dans tous les cas de bonnes conditions de vie (CV, souvent nommées performance status ou PS), selon les critères de l Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) comprises entre 0 et 2. Parmi les essais récents, plusieurs n ont pas fixé de limite supérieure d âge (9-11), ce qui représente la tendance actuelle et est souhaitable pour les essais à venir. Bénéfice d une anthracycline Une des premières questions soulevées à propos de la faisabilité du traitement de référence a été la possibilité d utiliser une anthracycline poten- tiellement cardiotoxique. Plusieurs études ont répondu en montrant le bénéfice de l utilisation d une polychimiothérapie comprenant une anthracycline en termes de réponse complète, de survie sans progression et de survie globale (10, 12, 13). Ces essais ont également permis de démontrer la supériorité du traitement par CHOP sur des schémas incluant la mitoxantrone à la place de la doxorubicine (10, 12), et sur des associations considérées comme plus adaptées aux sujets âgés (13), avec des toxicités comparables. Addition du rituximab : un progrès majeur Comme chez le sujet jeune, l adjonction du rituximab a apporté un bénéfice significatif chez la personne âgée en termes de survie sans événement et de survie globale (9, 11, 14), avec un gain de l ordre de 15 % à 2 ans. De plus, ces études n ont pas retrouvé de surtoxicité statistiquement significative, ce qui montre l intérêt majeur de cette molécule sur le plan de la tolérance. Par ailleurs, des essais ont été réalisés dans le même temps, qui étudiaient le rythme et le nombre de cycles : une étude allemande (15) suggère la supériorité du CHOP-14 (administré tous les 14 jours sous couvert de G-CSF [Granulocyte Colony Stimulating Factor]) sur le CHOP-21 (administré tous les 21 jours), et l essai RICOVER (16) montre que 6 cycles de R-CHOP suivis de deux injections de rituximab seraient suffisants, par rapport à 8 cycles. Ces résultats méritent d être confirmés par d autres essais, actuellement en cours. Intérêt de l utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques Au vu des résultats précédents, les patients âgés d état physiologique conservé doivent bénéficier du même traitement que les sujets jeunes, avec certaines précautions et notamment sous couvert de facteurs de croissance hématopoïétiques. Plusieurs études ont signalé l intérêt de l utilisation d un G-CSF (10, 17, 18), notamment par le maintien de la dose-intensité, mais sans démontrer de bénéfice en termes de survie globale ou sans progression. L American Society of Clinical Oncology justifie dans ses recommandations l utilisation en prophylaxie primaire du G-CSF chez les patients âgés de 65 ans ou plus, atteints de lymphomes agressifs sous chimiothérapie à visée curative par R-CHOP (19). L utilisation de l érythropoïétine selon les recommandations consensuelles de l EORTC (20) est également un support important dans la pratique clinique. 18

Essais thérapeutiques en onco-gériatrie Limites de ces essais Malgré une recherche clinique de plus en plus active dans ce groupe de patients, les résultats observés sont souvent difficilement extrapolables du fait de l hétérogénéité des populations d un essai à l autre : certaines études se sont limitées à une population de patients âgés de 75 ans maximum (15), alors que pour d autres l âge maximal a pu dépasser 90 ans (13, 17) ; les résultats en termes de toxicité n ont pas toujours été clairement énoncés. En pratique Les patients âgés d état physiologique conservé, défini après une évaluation onco-gériatrique adaptée, et atteints de lymphomes agressifs (diffus B à grandes cellules) doivent être traités selon le traitement standard par R-CHOP-21, sous couvert de l utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques selon les recommandations en vigueur. Les progrès dans ce groupe de patients ont été majeurs au cours des dernières années, et l inclusion dans ces essais doit être encouragée. Il n est probablement pas nécessaire d alourdir la prise en charge par une évaluation gériatrique. Patients des groupes intermédiaire et fragile Ces deux groupes de patients ont été beaucoup moins étudiés et sont moins bien définis. Ils représentent tous les patients ne pouvant pas recevoir le traitement standard par R-CHOP-21 à pleine dose. Les patients d état général intermédiaire pourraient encore bénéficier d une chimiothérapie de type R-CHOP à doses adaptées, tandis que les sujets fragiles ne peuvent recevoir qu un traitement personnalisé. Peu d essais ont été réalisés chez ces patients, qui cumulent un pronostic réservé soit du fait des comorbidités, soit du fait du retentissement de la maladie lymphomateuse, ainsi qu un risque de toxicité majoré tant en fréquence qu en sévérité. Deux essais de phase II ont été réalisés à ce jour. Celui de S. Monfardini et al. (7) a testé l efficacité et la tolérance d une association vinorelbine et prednisone à doses réduites chez 30 patients fragiles, âgés de plus de 80 ans, ou âgés de plus de 70 ans et présentant des comorbidités, une limitation des activités de la vie quotidienne ou un syndrome gériatrique. Les résultats observés ont montré peu de toxicités mais une efficacité modeste (taux de réponse faible et survie courte). L essai de l EORTC 20992 (8) incluait 32 patients non éligibles au CHOP standard car à haut risque de toxicité : autonomie altérée (OMS 3-4), insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/mn), contre-indication cardiaque, pancytopénie ou comorbidité sévère. Ces patients ont reçu un traitement excluant la doxorubicine, de type COP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone), de 4 à 6 cycles. Une adaptation des doses d emblée a pu être proposée selon l évaluation gériatrique (MMS, ADL, etc.), la fonction rénale et l hémogramme initial. L âge médian observé était de 78,5 ans, avec une large majorité de patients de mauvais pronostic (index pronostique international adapté à l âge : 2-3). Un faible taux de réponse complète (18,5 %) a pu être obtenu, tandis que la toxicité observée était trop importante malgré les précautions prises (de l ordre de 9 % de décès toxiques principalement liés aux neutropénies fébriles). Ces deux essais permettent donc d identifier une population de patients pour laquelle l efficacité des traitements doit être renforcée, avec l adjonction du rituximab notamment, tout en prévenant les risques de toxicité grâce à l utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques. Dans ce cadre, un renforcement de la collaboration entre oncologues et gériatres semble indispensable, notamment par la mise en place d interventions gériatriques pour les patients les plus fragiles. La distinction entre patients d état intermédiaire et patients fragiles reste encore mal définie et justifie la réalisation d essais prospectifs permettant d identifier au mieux les facteurs prédictifs de réponse au traitement et de toxicité aiguë, mais l hétérogénéité reste telle qu il n est pas sûr que des essais classiques de phase III soient la solution, du moins dans l immédiat. Un essai de phase II randomisé va prochainement commencer dans le cadre du GOELAMS. CONCLUSION Les sujets âgés ont pendant longtemps été mis à l écart des essais thérapeutiques. Cette situation semble avoir changé, et la tendance actuelle évolue vers des études incluant des patients sans limite d âge. Les résultats obtenus ont permis d améliorer le pronostic de ces patients. Dans le domaine des lymphomes agressifs, grâce à l introduction du rituximab en 1 re ligne pour les lymphomes diffus de type B à grandes cellules, une augmentation 19

des taux de survie de l ordre de 15 % a pu être observée sans surtoxicité. L avènement, entre autres, de nouvelles thérapies ciblées ouvre des perspectives. Mais ces essais concernent majoritairement les patients plus favorables parmi les personnes âgées, alors que notre manque de connaissances reste majeur en ce qui concerne les patients les plus fragiles, pour lesquels les traitements doivent être adaptés. L intérêt des études pour ces sujets ne cesse d augmenter, notamment pour les lymphomes. Par ailleurs, l approche gériatrique demeure encore limitée, le plus souvent faute de moyens. Il apparaît clairement qu elle n est pas utile pour les patients en bon état physiologique alors qu elle est certainement essentielle pour les patients les plus fragiles. Un renforcement de la collaboration entre oncologues et gériatres est donc nécessaire. Une étude va prochainement commencer au niveau national, sous l égide de l INCa, visant à valider un questionnaire de dépistage simple permettant de déterminer qui parmi ces patients doit bénéficier d une évaluation gériatrique standardisée. L intérêt pour les patients âgés allant croissant, de prochains essais devraient apporter plus de réponses au clinicien, notamment pour les sujets fragiles. R ÉFÉRENCES 1. Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ et al. Underrepresentation of patients 65 years of age or older in cancer trials. N Engl J Med 1999;341:2061-7. 2. Begg CB, Cohen JL, Ellerton J. Are the elderly predisposed to toxicity from cancer chemotherapy? An investigation using data from the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer Clin Trial 1980;3:369-74. 3. Bécouarn Y, Bui B, Brunet R et al. Cancer chemotherapy in the elderly: a series of 51 patients aged greater than 70 years. Cancer Chemother Pharmacol 1991;29:159-63. 4. Armitage JO, Potter JF. 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