REPROTOXICITE, GRANDS RISQUES CHEZ LA FEMME ENCEINTE Connaitre : - Les grands risques liés à l exposition aux xénobiotiques chez la femme enceinte - Les facteurs en jeu dans la survenue d effets toxiques au cours de la grossesse - Les périodes de la grossesse les plus à risque - Les conséquences en terme de prévention. I. Introduction 1. Cycle de la reproduction Voir schéma du poly. 2. La reprotoxicité - Effets néfastes sur la fertilité chez l homme ou la femme, càd sur les fonctions ou la capacité de reproduction. Gamétogenèse, accouplement (libido), fécondation. On ne va pas en parler. - Effets néfastes sur le développement de l embryon, du fœtus et du nouveau-né, au cours de la grossesse et après la naissance. Embryotoxicité, foetotoxicité, toxicité péri- et post-natale. 3. Principaux effets reprotoxiques au cours de la grossesse a) Embryotoxicité - Fausses couches précoces - Mort embryonnaire in utero - Tératogenèse (formation d un monstre) = anomalies d organes, structurelles ou fonctionnelles, plus ou moins majeures. b) Foetotoxicité et toxicité péri-natale Mort fœtale Développement fœtal altéré : retard de croissance intra-utérin. Retard de croissance à la naissance : poids, taille et périmètre crânien (= degré de développement du cerveau). 1
c) Toxicité post-natale Retard de croissance post-natale Retard mental Troubles du comportement et de la personnalité. 4. Différentes classes d agents reprotoxiques au cours de la grossesse a) Substances chimiques Produits industriels : solvants, métaux lourds (cancérogènes) Psychotropes non médicamenteux : éthanol / tabac / drogues Certains médicaments. b) Agents physiques Radiations ionisantes c) Facteurs biologiques Maladies infectieuses : infections sexuellement transmissibles Maladies métaboliques : diabète. 5. Facteurs influençant la reprotoxicité au cours de la grossesse a) Périodes d exposition à l agent reprotoxique Période péri- ou pré-implantatoire (J0 à J14) : période de prolifération cellulaire Nutrition de l œuf assurée par les sécrétions utérines Risques : fausse couche précoce Loi du «tout ou rien» Période embryonnaire (J14 à J60) Période de la morphogenèse et l organogénèse Risques : mort embryonnaire, effet tératogène (à son maximum) Organe touché : fonction de la période d exposition Types de malformation : agénésie (pas de formation d un organe), dysplasie (malformation de l organe), hypoplasie (organe pas autant développé qu il devrait) Conséquences des malformations : viables ou létales, décelées à la naissance ou se manifestant plus tard. Périodes de développement des organes au cours de la grossesse Voir schéma du poly. 2
Périodes fœtales et péri-natale (J60 à l accouchement) Morphogénèse quasiment terminée Période de croissance et de maturation des organes Quelques organes encore en cours de maturation (SNC, cervelet, appareil urogénital) Risques : mort fœtale, troubles de la croissance et de la maturation des organes, retard de croissance post-natal, retard mental, troubles du comportement et de la personnalité. b) Autres facteurs Agents toxiques en cause - Biodisponibilité : plus l agent sera absorbé par la mère, plus il sera absorbé par le fœtus. Le placenta n est pas une barrière. - Activité intrinsèque : psychotropes, drogues Durée et intensité de l exposition à l agent toxique : par exemple l oxygène peut être toxique à forte dose. Caractéristiques du placenta : - pas de rôle de barrière spécifique : transport à travers la membrane placentaire = diffusion passive ; toutes les substances traversant les membranes biologique ont la possibilité de traverser la membrane placentaire - surface d échange en augmentation au cours de la grossesse (5 m² au départ 12 à la fin de la grossesse donc davantage d échanges). - rôle métabolique limité. Facteurs fœtaux - Fonction métabolique partielle : réactions de conjugaison - Circulation particulière : distribution rapide aux organes ; foie partiellement court-circuité, circulation pulmonaire court-circuitée - Barrière hémato-encéphalique immature : cerveau très vulnérable - Fonction d élimination : assurée par la mère Facteurs maternels Etat des fonctions hépatiques et rénales. 3
II. Exemples d agents reprotoxiques au cours de la grossesse 1. Alcool Neurotoxique et hépatotoxique. Devenir de l alcool chez la femme enceinte : l alcool franchit le placenta par diffusion passive. Alcoolémie du fœtus est égale voire supérieure à celle de sa mère! Phénomène de concentration. Période de la grossesse à risque? Toutes! 1 e trimestre : l alcool est tératogène. 2 e et 3 e trimestres : effets sur la croissance et le développement psychomoteur. Conséquences de la consommation d alcool : - gravidique : fausses couches, prématurité - fœtale : syndrome d alcoolisation fœtale : 1 à 3 naissances/1000. 30% des femmes classées consommatrices excessives. Syndrome d alcoolisation fœtale (SAF) : - Retard de croissance intra-utérin et post-natal : - Petit poids, petite taille et petit volume crânien (microcéphalie) - D autant plus sévère que la consommation d alcool est importante - Fréquence : dans 80% des cas de SAF - Principal critère diagnostique - Malformations congénitales (alcool = tératogène) : - Fréquence : dans 10-30% des cas de SAF - Dysmorphies crâno-faciale (DCF) : forme typique = sévère. Epicanthus (repli cutané au niveau de l œil), hypertélorisme (augmentation de la distance entre les globes oculaires), philtrum absent (gouttière entre le nez et la bouche), lèvre supérieure mince, front bas bombé et étroit, nez court en trompette, menton petit étroit effacé et fuyant. Caractéristiques majeures : fentes palpébrales minces (distance courte entre les paupières supérieure et inférieure), philtrum lisse et convexe, lèvre supérieure mince. - Anomalies des organes : cerveau, cœur, squelette, reins - Retard mental : - Alcool : première cause de retard mental acquis chez l enfant - QI moyen de 65% (20 à 120) - Difficultés d apprentissage scolaire et professionnel - Troubles du langage - Troubles de la motricité fine. - Troubles du comportement : - Hyperactivités, troubles de l attention, troubles de la concentration - Difficultés d insertion sociale - Comportements délinquants - Toxicomanie. 4
Autre risque pour le nouveau-né : syndrome de sevrage, si accouchement dans un contexte d alcoolisation maternelle. Devenir des enfants atteints de SAF : le retard de croissance persiste dans les formes sévères, les troubles neurologiques persistent, voire s amplifient. Notions importantes : - une susceptibilité individuelle du fœtus (génétique) - une relation dose-effet : diagnostic à la naissance RCIU (retard de croissance intra utérin) et DCF, tableau de SAF plus ou moins complet, quand formes légères il peut passer inaperçu. - toutes les catégories d alcool sont nocives de façon identique. - pas de consommation en dessous de laquelle le risque est nul. Répétée modérée : à partir de 2 verres/jour ou 7 verres/semaine. Occasionnelle massive : à partir de 5 verres. - à niveau égal, les effets d une alcoolisation aiguë sont plus marqués que ceux d une alcoolisation répétée. 2. Tabac 20 à 25% des femmes fumeuses continuent à fumer pendant toute la durée de leur grossesse. Le tabagisme passif est mal quantifié, mais il est fréquent et peut jouer un rôle. La fumée de tabac contient plus de 4000 composés, dont de nombreux toxiques. Toutes les périodes de la grossesse sont à risque. Agents en cause dans la reprotoxicité du tabac : - monoxyde de carbone : liaison à l hémoglobine (HbCO) : hypoxie = manque en oxygène, affinité du CO pour l Hb fœtale très supérieure à celle pour l Hb maternelle. Hypoxie fœtale corrélée au taux d HbCO. - nicotine : neurotoxique, agit très rapidement sur le SNC. Constriction des artères du placenta et du cordon ombilical = hypoxie fœtale et diminution des apports nutritifs. Effets sur le SNC : neurotoxicité, dépendance. Souffrance fœtale = il manque d oxygène. - cadmium : inhibiteur de l absorption du zinc donc provoque un déficit en zinc chez le fœtus. Premier trimestre de la grossesse : période péri-implantatoire - Grossesse extra-utérine : 35% des grossesses extra-utérines seraient attribuables au tabac, le risque est dose-dépendant. RR = 1,5 (< 10 cigarettes/jour) à 5 (> 30 cigarettes/jour). - Avortement spontané : lié à une implantation de mauvaise qualité, le risque est également dosedépendant, RR = 1,5 à 3 donc non négligeable. Deuxième et troisième trimestres : déroulement de la grossesse - Placenta praevia : anomalie de l insertion du placenta dans l utérus, risque d hémorragie sévère et donc de fausse couche. RR = 2 à 3 - Hématome rétro-placentaire : sang entre placenta et utérus. 25% des HRP seraient liés au tabagisme. RR = 1,5 - Accouchement prématuré avec membrane intacte : RR = 2 - Rupture prématurée des membranes : RR = 2 à 3. 5
Deuxième et troisième trimestres : développement fœtal - Retard de croissance intra-utérine : déficit pondéral à la naissance : généralement de 100 à 300g. Effet dose-dépendant : < 5 cig/jour = 100 g et > 20 cig/jour = 450g. RR = 2,5 - Mort fœtale in utero : au cours du 3 e trimestre. 10% des morts fœtales in utero sont imputables au tabac. RR = 2. Après l accouchement : nouveau-né - Mort subite du nourrisson : décès avant 1 an, pic à 4 mois. 350 cas/an. RR = 3 - Risque du syndrome de sevrage : sevrage à partir du 3 e jour de naissance. Après l accouchement : enfance et adolescence - Risque accru de pathologies respiratoires et ORL : asthme, bronchiolites, otites et rhinopharyngites. - Troubles du comportement et du développement cognitif : troubles de l attention, hyperactivité, violence. Troubles de la mémoire et difficulté d apprentissage. - Risque de toxicomanie à l adolescence. 3. Médicaments a) Le Thalidomide 1950 : mise sur le marché comme sédatif dans 46 pays, prescription aux femmes enceintes comme anti-émétique (6-12 e semaines de grossesse). 1961 : reconnaissance de son action tératogène, touchant notamment les membres : phocomélie, amélie (= sans membre). 100 000 bébés morts in utero, 10 000 bébés nés avec des handicaps sévères, environ 3500 victimes toujours en vie. Période de sensibilité : 24 e au 50 e jour de grossesse (moment de formation des membres). Sensibilité variable selon les espèces : sensibilité faible, voire nulle des rongeurs. Action tératogène liée à l énantiomère S. Mécanisme d action tératogène : inhibition de l angiogénèse. Regain d intérêt dans le traitement des cancers. Aujourd hui utilisé à l hôpital pour un traitement contre la lèpre. b) Diéthylstilbestrol ou DES Œstrogène de synthèse commercialisé selon le nom de Distilbène 1940 : prescription aux femmes enceintes pour prévenir les fausses couches, traiter les stérilités. 1970 : survenue de cancer du vagin chez des femmes dont la mère a été traitée par du DES durant sa grossesse. 1940 1980 : une génération d enfants exposés au DES in utero nait. 6
Effets du DES : filles DES : malformations génitales, stérilité, risque de cancer du vagin, du col de l utérus et du sein. Garçons DES : malformations génitales, baisse de la fertilité. Génération suivante : malformations génitales, autres? c) Produits commercialisés Médicaments tératogènes à proscrire au cours de la grossesse. Ex : Isotrétinoïne : dérivé de synthèse de la vitamine A, dans le traitement de l acné (Roaccutane ). Malformations du cœur, SNC, oreille externe, thymus. Fréquence du risque : 20 à 25%. Période à risque : 2 premiers mois de grossesse. Prescription et délivrance chez la femme en âge de procréer : accord de soin et de traitement de la patiente, contraception efficace pendant toute la durée du traitement et le mois qui suit son arrêt, prescription limitée à 1 mois. Médicaments contre-indiqués pendant la vie fœtale : anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS). Tous les AINS sont concernés = toxicité de classe. Inhibition de la synthèse des prostaglandines : vasoconstriction cardio-pulmonaire et rénale fœtale. Toxicité fœtale et néo-natale à partir du 6 e mois de grossesse : mort fœtale in utéro, mort néo-natale, toxicité cardiaque ou rénale. Prise d AINS formellement contre-indiquée dès le début du 6 e mois de grossesse, y compris par voie cutanée. III. Conclusion - Le placenta n est pas une barrière vis-à-vis des xénobiotiques. - La reprotoxicité au cours de la grossesse peut prendre des formes plus ou moins graves : du RCIU à la mort embryonnaire ou fœtale, en passant par la tératogénèse. - Les principaux facteurs en jeu sont : le xénobiotique, la dose et la durée d exposition, et surtout la période d exposition au cours de la grossesse. - Des drogues licites largement consommées sont des toxiques majeurs au cours de la grossesse (tabac, alcool). - Certains médicaments sont contre-indiqués ou doivent être utilisés avec précaution au cours de la grossesse. 7