Maladies auto- immunes

Maladies auto- immunes Meeting ARL 30 septembre 2011 PD Dr Jean Dudler Service de Rhumatologie HFR Fribourg Hôpital Cantonal 1708 Fribourg

Maladie auto- immune u Les maladies auto- immunes sont dues à une hyperactivité du système immunitaire à l'encontre de substances ou de tissus qui sont normalement présents dans l organisme. u Parmi ces maladies peuvent être cités la sclérose en plaques, le diabète de type 1 (jadis appelé «diabète juvénile» ou «diabète insulino- dépendant»), le lupus, les thyroïdites auto- immunes, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le syndrome de Goujerot- Sjögren, la maladie de Crohn, etc. http://fr.wikipedia.org/wiki/maladie_auto- immune

Une parenthèse sur l auto- immunité

Spécificité et diversité Ou comment être prêt à tout et n importe quoi ou pourquoi on est jumeau pour tout sauf pour son système immunitaire u Deux jumeaux ont leur ADN en commun, mais cet ADN contient au niveau du génome codant pour le TCR ou les immunoglobulines des régions dites v Variables (V) v Constantes (C) v Entrecoupés de petits segments de nucléotides appelés respectivement Ø Ø Joining (J) Diversity (D) Abbas AK et Lichtman AH. Basic Immunology 2E. Saunders 2004.

Diversité et répertoire Ou comment vraiment répondre à n importe quoi On estime que le répertoire est d environ 10 11 pour les immunoglobulines et 10 16 pour les récepteurs des lymphocytes T Mais on n a jamais le répertoire complet (1 lympho de chaque représenterait ~4000 litres!) Comme deux jumeaux ne sont pas identiques chaque individu est différent à un moment donné par rapport à un autre en ce qui concerne son répertoire (ou ma théorie de la faute à pas de chance) Abbas AK et Lichtman AH. Basic Immunology 2E. Saunders 2004.

Self et non- self Ou de la nécessité de la tolérance u u u Il n y a pas de règles ou de systématique dans le création du répertoire. Des immunoglobulines et des TCR autoréactifs doivent nécessairement apparaître. La tolérance est la capacité de ne pas réagir au soi et est un phénomène actif et perpétuel. Une perte de la tolérance entraîne une maladie dite auto- immune. Abbas AK et Lichtman AH. Basic Immunology 2E. Saunders 2004.

Du concept d auto- immunité à la réalité clinique

Auto- immunité Un concept assez lâche u Conceptuellement, l auto- immunité est une rupture des mécanismes de tolérance qui conduit à une action pathogène du système immunitaire vis- à- vis de constituants naturels de l organisme avec l apparition d une maladie secondaire. u Mais en clinique, au jour le jour, l utilisation du vocable «maladie auto- immune» est beaucoup plus lâche et largement appliquée à de nombreuses maladies à caractère inflammatoire et systémique.

Concept d auto- immunité Maladies auto- immunes et zone d ombres u Auto- anticorps clairement pathogénique et responsable de la maladie: maladie aut0- immune au pur sens du terme v anti- récepteur TSH et maladie de Basedow v anti- membranes basales et syndrome de Goodpasture v anti- récepteur à l acétylcholine et myasthénie grave, etc. u Anticorps associés plus ou moins fortement à une maladie ou un syndrome X sans rôle pathogénique déterminé v anti- CCP et polyarthrite rhumatoïde v facteurs antinucléaires et connectivites diverses v anti- microsomiaux et cirrhose biliaire primitive u Pas ou anticorps peu clairs v Maladie de Crohn v Spondylarthrite ankylosante (HLA- B27) u Et que dire du diabète et des maladies cardiovasculaires

Auto- immunité Un concept assez lâche et souvent un continuum Mcgonagle D, Mcdermott MF. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006 Aug. 1;3(8):e297.

LABORATOIRE ET MALADIES AUTO- IMMUNES OU QUE VEUT LE CLINICIEN

Approche clinique Ce que veut «idéalement» le clinicien? u Comme tout le monde, les cliniciens détestent les problèmes, mais aiment des solutions. u Idéalement, en demandant un test de laboratoire spécifique, le clinicien aimerait v Une certitude diagnostique de 200 % v Établir un pronostic parfait et infaillible v Suivre l évolution de la maladie et prendre en charge le traitement de manière imparable, sans devoir recourir à des artifices archaïques comme l examen du patient, ou pire encore, poser des questions à ce dernier

Etablir un diagnostic Utilisation des auto- anticorps u Nombre croissant d auto- anticorps disponibles, mais v Un nombre limité d auto- anticorps clairement pathogénique responsable de la maladie (anti- récepteur TSH et maladie de Basedow, anti- membranes basales et syndrome de Goodpasture, anti- récepteur à l acétylcholine et myasthénie grave, etc.) Ø Pragmatiquement, avoir des anticorps de ce type équivaut à être «malade», sans place pour l interprétation. v De nombreux anticorps associés plus ou moins fortement à une maladie ou un syndrome donné et pour lesquels le rôle, pathogénique ou non, reste indéterminé. Ø Pragmatiquement, la présence d anticorps de ce type est une pièce de plus dans le puzzle diagnostique ou un élément dans la prise en charge, et toute la science clinique reste dans la demande du bon examen et son interprétation.

Cas pratique Mme X - 32 ans u Mme X est connue pour une sinusite chronique de longue date et présente maintenant une masse rétro- oculaire et une atteinte de type mononévrite multiplex. u L assistant demande un dosage des ANCA qui revient négatif excluant donc une maladie de Wegener?

Sensibilité et spécificité Ce que le clinicien oublie régulièrement u La plupart des cliniciens connaissent «parfaitement» la sensibilité et la spécificité d un test (auto- anticorps dans le cas présent) pour une affection (entité) donnée. u Ils ont par contre la fâcheuse tendance d oublier que ces chiffres sont fortement dépendant v de la population contrôle qui a été utilisée v de la population malade testée (population- cible non librement interchangeable) v de l objectif ou question prédéfini (à nouveau non interchangeable)

Sensibilité et spécificité L exemple des ANCA u Tous les cliniciens connaissent la très haute spécificité et sensibilité des ANCA dans le Wegener u Malheureusement, si la prévalence des canca est proche de 90 % dans une granulomatose de Wegener active, elle chute à 50 % ou moins chez les patients avec une maladie inactive et surtout une maladie «limitée» même active.

Cas pratique Madame Y - 82 ans u Mme Y est hospitalisée dans un service de médecine interne pour une baisse de l état général avec une notion de CRP augmentée. u L assistant demande un panel «complet» de screening v FR positif à 25 U v FAN positif à 1/160 u u u Facteur rhumatoïde v v v v Anticorps anti- Fc IgG Présent chez environ un tiers des PR précoces, trois quarts des PR évoluées Marqueur diagnostique avec une sensibilité de 66 % et une spécificité de 78 % Marqueur pronostique Mais aussi positif chez 62 % des Sjögren, 27 % des lupus, 44 % des sclérodermies, 18 % des polymyosites, 25 % des arthroses, et 13 % des contrôles sains. De plus, faux positifs notoires en cas d hépatite auto- immune, sarcoïdose, endocardite, tuberculose, syphylis, HCV, HIV et diverses néoplasies!

Auto- anticorps comme outil diagnostic Valeur prédictive positive / négative u La valeur prédictive positive / négative est la probabilité d avoir la maladie si le test est positif, respectivement non si le test est négatif u Cette valeur prédictive n est pas une propriété intrinsèque du test uniquement liée à sa sensibilité et sa spécificité, mais est fonction de la prévalence de l affection dans le population testée!

Valeur prédictive d un auto- anticorps Ou pourquoi définir des populations- cibles PR dans les arthrites précoces (25%) PR dans la population générale (1%) ~90% ~10%

Valeur diagnostique des auto- anticorps Beaucoup de tests pour peu de malades u Il existe une multitude de maladies rhumatologiques auto- immunes, correspondant le plus souvent à des syndromes définies par des critères de classification dans l espoir d en standardiser les traitements, et dont la prévalence est très faible dans la population générale. Maladie Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthropathie Lupus Sclérodermie Wegener Churg- Strauss Périartérite noueuse Prévalence 1/100 1/100 2-3/10 ooo 4-200/1 000 ooo 1/100 ooo < 1/1 000 ooo 1/1 000 ooo

Valeur diagnostique des auto- anticorps Problématiques et population- cible u Les problématiques rhumatologiques auto- immunes se limitent par contre à quelques tableaux cliniques stéréotypés v Arthrite inflammatoire mono ou polyarticulaire v Tableau évocateur d une connectivite v Tableau évocateur d une vasculite v Syndrome inflammatoire et atteinte systémique X u La prévalence de ces affections rhumatologiques est profondément modifiée dans ces populations- cibles, et tout l art du rhumatologue est de définir une problématique très stéréotypée ne pouvant correspondre qu à quelques maladies et de demander que les tests qui s imposent

Cas pratique Mademoiselle Z - 26 ans u Mlle Z consulte pour des douleurs des mains.

Parenthèse sur la polyarthrite rhumatoïde Une maladie fréquente avec une morbidité majeure u Prévalence v 1 % (assez consistante mondialement) v donc 20 000 en Suisse Romande!! v v 2 à 3 fois plus fréquent chez la femme pic d incidence entre 45 et 65 ans u Incidence v environ 100 nouveaux cas d atteinte articulaire inflammatoire par 100 000 habitants par an, dont un quart avec polyarthrite rhumatoïde v donc, 2 000 cas à tester en Suisse Romande par an, pour 500 nouvelles PR!

Polyarthrite rhumatoïde Morbidité précoce 70 % (21/31) des PR précoces non traitées avaient des anomalies osseuses (érosions) à 4 semaines d évolution déjà si évaluées par IRM

Polyarthrite rhumatoïde Mortalité augmentée u Diminution de l espérance de vie de 3 à 18 ans u Espérance de vie comparable. à un Hodgkin stade IV ou une maladie tritronculaire pour les atteintes sévères Étude finlandaise sur 1666 décès chez des PR Étiologies: Maladies cardiovasc. Infections Amyloïdose Ulcères peptiques Cancers Médicaments & divers 39 % 30 % 15 % 6 % 0 % 10 % Myllykangas- Luosujärvi R et al. Clin Exp Rheumatol 1995, 13:149-153 Pincus T et al. Scand J Rheumatol Suppl. 1989;79:67-96.

Polyarthrite rhumatoïde Objectifs de traitement v Diminuer les symptômes y compris la fatigue, les douleurs, les tuméfactions et la raideur matinale v Prévenir la destruction articulaire, ses déformations, sa perte de fonction, et le handicap qui en résulte v Normaliser l espérance de vie v Préserver la qualité de vie Rémission complète et précoce!

Polyarthrite rhumatoïde Bénéfices d un traitement précoce et agressif Moins d érosions Plus de rémission Étude observationnelle de 206 PR à Leiden v Early treatment v Ø Ø Ø Diagnostic dans les 2 premières semaines depuis les symptômes Prescription de DMARDs + NSAIDs Toute maladie traitée Delayed treatment Ø Ø Ø Stratégie de la pyramide Après 5 mois, début chloroquine ou SSZ Autres DMARDs si la maladie restait active N Mean age Duration to start of DMARDs DMARDs MTX SSZ Combination Chloroquine VERA 20 54 ans 3 mois 5 9 1 5 LERA 20 54 ans 12 mois 8 8 0 4 van Aken J, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:274-9. Nell VP, et al. Rheumatology. 2004;43:906-14.

Avis précoce et outils diagnostic Le secret d une bonne prise en charge Signaux d alarme! u 3 articulations tuméfiées u atteinte métacarpophalangienne ou métatarsophalangienne (Gänslen ou étreinte positive ) u Raideur matinale 30 min u u Anti- CCP v Sensibilité: ~ 65-70% Ø (80 % pour anti- CCP2) v Spécificité: 97-99% Facteur rhumatoïde v Sensibilité: ~ 70 % v Spécificité: 75-80% Emery et al, Ann Rheum Dis 2002; 61(4): 290-297.

Polyarthrite rhumatoïde Critères de classification ACR/EULAR 2010 u À n appliquer que dans une population cible! u Même valeur pour un FR et des anti- CCP positifs u Différencier titres faibles (> 1x et < 3x UNL) et titres hauts ( 3x UNL) Aletaha D et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1580-1588.

Valeur pratique des anti- CCP PR versus PMR u u u u Intérêt: v La présentation initiale d une PR ou d une PMR peut être absolument identique! v Le traitement et le pronostic à long terme sont différents Collectif: v 57 patients souffrant de PR de la personne âgée v 49 patients souffrant de PMR Résultats v 65 % des PR positifs pour les anti- CCP v 0 % des polymyalgia rheumatica (7 % facteur rhumatoïde positifs) En pratique: v Un test positif permet de prédire un traitement à long terme, de débuter un traitement de fond autre que la prednisone, Lopez- Hoyos M et al. Rheumatology 2004;43:655-657.

Anti- CCP et polyarthrite rhumatoïde L heure du traitement préventif? Rantapää- Dahlqvist S et al. Arthritis Rheum 2003;48:2741-2749.

Nouveaux auto- anticorps et polyarthrite rhumatoïde Moins de PR séronégative dans un futur proche? u u u Background v growing body of evidence that RA constitutes different disease entities differentiated in particular by anti- CCP antibodies. Objectives & methods v Results v v v screened with pooled serum from 10 early (symptoms <1 year) and 10 seronegative RA a synovium cdna phage display library for antigen- reactivity identification of 14 novel autoantibodies with 54% sensitivity and 90% specificity for RA. More than half (56%) of the ACCP- negative RA patients had at least 1 of the 14 identified antibodies none of the autoantibodies was exclusively present in the serum of a particular RA disease subtype classified based on RF and ACCP serology OP0280 NOVEL AUTOANTIBODIES IN SERONEGATIVE RHEUMATOID ARTHRITIS K. Somers, P. Geusens, D. Elewaut, F. De Keyser, J.-L. Rummens, P. Stinissen, V. Somers On n est jamais assez précoce et toute aide est bonne à prendre!

Le cadeau empoisonné de Christophe Colomb Pas de traitement précoce mais une prévention? u Risque relatif de développer une polyarthrite rhumatoïde v Population- based case- control study sur le v Patients FR+ et FR- RA v 858 PR; 1048 contrôles matchés v Classification pour le tabagisme et la présence du shared epitope (SE) Padyukov L, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(10):3085-92.

Cas pratique Mademoiselle Zbis - 26 ans u Mlle Z consulte pour des douleurs des mains. u Mlle Z consulte pour des douleurs des mains et un phénomène de Raynaud

Auto- anticorps en rhumatologie Facteurs antinucléaires u Recherche des anticorps anti- nucléaires (ANA) en IF sur cellules Hep- 2 v Médiocre spécificité, mais excellente sensibilité v Aspect en IF Ø Homogènes Ø Mouchetés Ø Nucléolaires Par contre attention à la sensibilité des tests par ELISA homogène mouchetés nucléolaire

Anticorps antinucléaires Stratégie diagnostique u u ANA de type homogène IF Crithidia luciliae (peu sensible, mais bonne spécificité) Confirmation et dosage par ELISA v Anticorps anti- dsdna v Anticorps anti- nucléosomes v Anticorps anti- histones Ø Associés au LE induit par les médicaments ANA de type moucheté u Confirmation et dosage par ELISA, Immunoblots, dot blots v Anticorps anti- SSA, anti- SSB :LED, Sjögren v Anticorps anti- Sm: LED (très spécifiques) v Anti- RNP: LED, MCTD Ø Anti- Scl70: sclérodermie

Auto- anticorps en rhumatologie Anticorps antinucléaires spécifiques u Un anticorps antinucléaire même très spécifique (anti- dsdna, anti- Sm ou anti- RNP) ne fait pas un diagnostic v mais il peut permettre au clinicien de réévaluer le cas avec un nouveau point de vue, rechercher des complications spécifiques, demander d autres tests (antiphospholipides), etc. v Ou il sera finalement juste la touche finale pour un diagnostic clinique quasi définitif

Auto- anticorps en rhumatologie Associations aux manifestations cliniques Auto- anticorps dsdna Sm SSA, SSB SSA et SSB, SSB SSA, SSA et U1- RNP Sm et U1- RNP U1- RNP Ribosomal P prot. Cardiolipine Antihistone Associations Néphrite Néphrite, CNS LE cutané subaigu, LE néonatal, Sjögren Risque de néphrite <10% Risque de néphrite >50% MCTD Psychose, hépatite Thrombose, thrombocytose, avortements LE médicamenteux FR, anti- CCP Maladie érosive et agressive Manifestations extra- articulaires

Connectivites Caractéristiques u Maladies systémiques u Maladies inflammatoires u Maladies auto- immunes avec auto- anticorps caractéristiques, mais non spécifiques u Atteintes d organes multiples et assez pathognomoniques pour chaque maladie u Mortalité précoce Maladies u Lupus érythémateux disséminé u Sclérodermie u Syndrome de Sjögren u Dermatopolymyosite et polymyosite u Polychondrite u Syndrome de Sharp ou connectivite mixte

Connectivites Maladies auto- immunes et systémiques

Suivre un patient au quotidien Le peu de valeur des auto- anticorps u Ou dans quelle mesure ces auto- anticorps nous aident- ils à prédire les réactivations ou à mettre en évidence des réactivations peu perceptibles au regard clinique? Lurati- Ruiz F et al. J Rheumatol 2005;32:2167-2172.

L approche clinique du patient Ou l apport indispensable de laboratoire u Ces maladies, auto- immunes ou juste inflammatoires, sont systémiques avec des «motifs» typiques d atteinte à chaque maladie, mais non absolues. u Chaque organe doit être évalué systématiquement v Est- il affecté? v Est- il affecté par la maladie auto- immune ou un autre processus? (procalcitonine vs VS et CRP, cultures) v S agit- il d un processus actif ou d une séquelle? u Pour de nombreux organes, le laboratoire est notre seule fenêtre sur l organe en question: reins, sang, foie, pancréas, etc. u Le laboratoire nous donne aussi la possibilité d évaluer l activité de la maladie v syndrome inflammatoire (VS et CRP) v consommation du complément v Etc.

Maladies auto- immunes et laboratoire Conclusion u Au jour le jour, l utilisation du vocable «maladie auto- immune» est assez lâche et largement appliquée aux maladies à caractère inflammatoire et systémique. u Le laboratoire a un rôle particulièrement essentiel dans leur évaluation clinique quotidienne v Avec de multiples auto- anticorps qui restent une aide diagnostique précieuse dans le bon contexte clinique (mais une catastrophe sans contexte approprié) v Pas l utilisation judicieuse de nombreux tests quotidiens qui permettent d évaluer l activité de la maladie et planifier notre traitement

MERCI DE VOTRE ATTENTION