40 actualités SEVRAGE TABAGIQUE UN MARCHÉ PROMETTEUR Marc Cluzel, Senior vice-président des opérations scientifiques et médicales chez Sanofi-Aventis. A l entrée en vigueur de l interdiction de fumer dans les lieux publics, le marché du sevrage tabagique a bondi ; un envol qui a profité à tous les produits, du patch au Zyban, tandis que Champix décolle dès sa mise sur le marché. Quelques mois sont nécessaires pour confirmer ces premières tendances. Face à un marché d avenir, 1,3 milliard de fumeurs dans le monde, les laboratoires fourbissent leurs armes, avec dans leurs portefeuilles un certain nombre de médicaments et de vaccins, déjà en phase II ou III. DOMINIQUE MONNIER Un dépendance physique, gestuelle et psychologique Après l annonce faite par Dominique de Villepin le 8 octobre 2006 de la décision gouvernementale d interdire de fumer dans les lieux à usage collectif, le décret d application, publié au Journal Officiel le 16 novembre, est entré en vigueur le 1er février 2007. Interdisant notamment de fumer dans les «lieux fermés et couverts qui accueillent du public ou qui constituent des lieux de travail» ainsi que «dans les moyens de transport collectif» ; avec un report de son application jusqu'au 1 er janvier 2008 pour les «débits permanents de boissons à consommer sur place, casinos, cercles de jeu, débits de tabac, discothèques, hôtels et restaurants». L assurance-maladie a annoncé le 16 janvier dernier qu elle accompagnerait l arrêt du tabac avec un remboursement des substituts nicotiniques de 50 par an maximum par bénéficiaire, un montant qui correspond environ au premier mois de traitement. Remboursement conditionné à une prescription médicale «sur une ordonnance consacrée exclusivement aux substituts nicotiniques». La liste des substituts remboursables dans le cadre de ce forfait, arrêtée au 19 mars 2007, inclut les produits Niquitin et Niquitinclear de GSK Santé grand public, Nicotinell de Novartis Santé Familiale, Nicorette de McNeil Consumer Healthcare, filiale du groupe Johnson & Johnson qui a racheté la filière OTC de Pfizer, ainsi que Nicogum, Nicopass et Nicopatch, de Pierre Fabre Santé. Les produits de substitution ont fait leurs preuves. L objectif du traitement de substitution nicotinique (TSN) est de remplacer la nicotine des cigarettes. «Il réduit les symptômes de sevrage et peut ainsi augmenter la probabilité d abstinence durable», explique la Haute autorité de santé (HAS). Quatre formes sont disponibles en France. Les gommes à mâcher existent depuis 1986. «Leur principe est aussi de diminuer la dépendance comportementale en remplaçant le geste de la cigarette par celui de prendre la gomme», indique-t-on chez Pierre Fabre. Avec les comprimés sublinguaux et les pastilles à sucer, la nicotine est libérée avec une pharmacocinétique proche de celle des gommes. Nicopass a été la première pastille à sucer du marché. Ces pastilles peuvent aussi être utilisées dans une stratégie de réduction du tabagisme comme une étape vers l'arrêt définitif. L inhalateur, qui reste le domaine réservé de McNeil Consumer Healthcare, apporte une aide comportementale pour les fu- PHARMACEUTIQUES _ MAI 2007
41 meurs chez lesquels la gestuelle est une composante importante. Le patch est un traitement continu, pouvant être porté pendant 16 ou 24 heures, et permet une meilleure observance que les gommes. Il existe en trois dosages, conçus pour un sevrage en trois mois à doses progressivement réduites. Dans son rapport d octobre 2006, la HAS établit que les TSN ont prouvé leur efficacité dans le sevrage tabagique, comparés à des traitements placebo. Efficacité que l Afssaps évalue à 18 % à un an, contre 10 % pour les placebo. Au total pour l Afssaps, «toutes les formes galéniques de substituts nicotiniques ont une efficacité similaire à posologie égales» et le rapport bénéfice-risque du TSN est très favorable. Deux produits de prescription. Le bupropion (Zyban, GSK) est un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline au niveau du système nerveux central. Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché en France en août 2001 dans l'indication du sevrage tabagique accompagné d'un soutien de la motivation à l'arrêt du tabac. De nombreux effets indésirables ont été décrits, de fréquence variable. Le risque de convulsion a été estimé à un an à 0,1 %. Moyennant une bonne connaissance des effets indésirables possibles, des contre-indications qui en découlent et des interactions médicamenteuses à éviter, «le bupropion apporte certainement une contribution majeure à l arsenal des DR médicaments utilisables pour aider les fumeurs», indique le Pr P. Bartsch, pneumologue au CHU Sart Tilman (Liège). L Afssaps reconnaît au bupropion «une supériorité légère mais régulière» par rapport au TSN. Champix (varénicline, Pfizer) est disponible en pharmacie en France depuis le 12 février 2007. La varénicline est un agoniste partiel sélectif des récepteurs nicotiniques à l acétylcholine 4ß2. Lors de sa liaison à ces récepteurs, la varénicline agit de deux façons : elle agit comme la nicotine (effet agoniste partiel), ce qui aide à soulager les symptômes de besoin impérieux de fumer et de manque, mais elle agit également comme antagoniste de la nicotine en empêchant sa liaison aux récepteurs, ce qui permet de réduire les effets de récompense liés au tabagisme. En clair, «si on craque, on ne ressent pas de plaisir», explique Jean-Baptiste Gras, chef de produit de Champix, «ce qui limite le risque de rechute». Selon les deux études les plus importantes sur l efficacité de Champix impliquant des fumeurs chroniques, à la fin des douze semaines de traitement, 44 % des sujets étaient abstinents sous varénicline contre 30 % pour le bupropion (Zyban ) et 17 à 18 % pour le placebo. Champix devrait être ajouté «dans les prochains jours voire les prochaines heures» à la liste des produits de sevrage tabagique remboursables dans le cadre du forfait de 50 euros, nous confie Jean-Baptiste Gras. Selon les révélations du Parisien du 23 mars, les experts de la commission de transparence lui ont en effet reconnu le 14 mars «un service médical rendu important». Jean-Baptiste Gras ajoute qu «un dossier de demande de remboursement classique va également être déposé», après la publication des résultats d une étude comparant l efficacité de Champix à celle des substituts nicotiniques. Une explosion des ventes en février. Le tableau de bord mensuel des indicateurs relatifs au tabac et au tabagisme en France, réalisé par l OFDT (Observatoire français des drogues et des toxicomanies) à la demande de la MILDT (Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie) montre que les mesures gouvernementales ont donné un véritable coup de fouet au MAI 2007 _ PHARMACEUTIQUES
42 actualités SEVRAGE TABAGIQUE Ventes totales de produits anti-tabac (exprimées en mois de traitement) 350000 300000 250000 200000 150000 100000 50000 0 SOURCE : OFDT Janvier Février Mars Janvier Février Mars 2006 2007 marché du sevrage tabagique. Il permet d observer, dès le mois de février, une forte hausse des ventes totales de traitements de sevrage exprimées en mois de traitement : + 41 % par rapport à janvier de cette année, + 127 % par rapport à février 2006. Un résultat obtenu en un seul mois d application du nouveau décret. Les ventes s étaient déjà légèrement accrues en janvier (+ 9,4 % par rapport à janvier 2006), à l approche de l entrée en vigueur de l interdiction, et leur augmentation globale pour le cumul janvier plus février par rapport à la même période de 2006 atteint ainsi + 70 %. Cette embellie du marché profite à tous les produits, Zyban inclus, même si l essor des ventes concerne en premier lieu les patchs (+ 140,7 % par rapport à février 2006), avant de concerner les formes orales (+ 76 %) et le Zyban (+ 19,3 %). Champix est arrivé en France au moment propice. Son entrée en lice 11 jours après l entrée en vigueur du décret interdisant la cigarette dans les lieux publics lui a déjà permis pour le seul mois de février de conquérir pas loin de 10 % du marché (exprimé en nombre de mois de traitement), exactement 8,7 % en 16 jours. Mars en demi-teinte, sauf pour Champix. Cette expansion du marché des produits de sevrage tabagique se maintiendra-t-elle à ce rythme? 4 ou 5 mois sont nécessaires pour le savoir, mais les chiffres du mois de mars peuvent en faire douter. Globalement 198 998 ventes de médicaments d aide à l arrêt ont été réalisées en mars, selon l OFDT (exprimées en mois de traitement) contre 298 977 en février, soit une chute de 33,4 %. Une diminution qui concerne d une part les substituts nicotiniques (- 47,3 % pour les timbres transdermiques, - 28,9 % pour les formes orales), et d autre part le Zyban (- 44,0 %). Alors que dans le même temps les ventes de Champix continuent à augmenter (+ 45,2 % par rapport au demi-mois précédent). Les ventes de Champix atteignent ainsi 19 % du marché de mars 2007. Champix étant présenté en packs de différents dosages, le Champix Zyban Oraux Patchs nombre de «starter packs» ou traitements d initiation vendus a permis à Pfizer de comptabiliser (miavril) que «67 000 patients ont débuté un traitement par Champix en 2 mois», ajoute Jean-Baptiste Gras. Quant à l avenir, «on est très positif chez Pfizer», souligne-t-il, s en référant au «très bon retour des patients» quant à l efficacité et à la tolérance du produit. Par rapport à 2006, la hausse des ventes des traitements anti-tabac se poursuit cependant. Le cumul du premier trimestre 2007 reste supérieur de 60,5 % par rapport à la même période de 2006. Et en comparaison à mars 2006 les ventes totales de produits d aide au sevrage tabagique de mars 2007 sont en augmentation de 38,3%. Jean-Baptiste Gras souligne la De nouveaux composés en développement nécessité d efforts continus, par plusieurs «petites mesures successives» comme éléments déclencheurs d une volonté de sevrage, plus que l intérêt de «grandes mesures». De nouveaux produits de prescription à l essai. Plusieurs nouveaux médicaments pour arrêter de fumer sont en essai clinique. Si le rimonabant (Acomplia, Sanofi-Aventis) s est vu refuser une autorisation de mise sur le marché dans l indication de sevrage tabagique, du fait d une activité insuffisante et de résultats non reproductibles, le laboratoire continue de développer dans cette indication son «petit frère», le surinabant, un autre antagoniste des récepteurs cannabinoides CB1 dont l activité est plus centrale. Le docteur Marc Cluzel, Senior vice-président, opérations scientifiques et médicales, explique en effet que le rimonabant cible surtout les récepteurs endocannabinoïdes périphériques et le surinabant ceux du système nerveux central. «On en espère donc une activité plus importante sur le sevrage tabagique», plus précisément «une abstinence multipliée par deux par rapport au placebo et une absence de prise de poids, premier argument des femmes européennes pour continuer à fumer». Le surinabant a maintenant atteint la phaseiib. Le laboratoire mise aussi sur la dianicline, qui est comme la varénicline (Champix ) un agoniste partiel sélectif des récepteurs nicotiniques à l acétylcholine 4ß2. Le composé est actuellement en phaseiii. Les résultats de ces essais sur le surinabant et sur la dianicline sont attendus «pour la fin de l année ou le début de l année prochaine», précise Marc Cluzel. Les prévisions incluent le dépôt des dossiers de demande d AMM en 2010 et les mises sur le marché en 2011. «Un autre espoir chez Sanofi-Aventis réside en l association surinabant et dianicline», nous confie encore ce dernier. «Pour tester ce concept, le laboratoire a déjà débuté un programme évaluant l association rimonabant + dianicline». Parmi les autres composés en développement, GSK a dans son pipe-line le GW 468816, un antagoniste de la glycine, qui est en phase II. Il est PHARMACEUTIQUES _ MAI 2007
43 conçu pour contribuer à l abstinence chez les personnes venant d arrêter de fumer, retardant le risque de rechute. De son côté la société de biotechnologie genevoise Addex Pharmaceuticals vient de démarrer la phaseiia du développement d un antagoniste sélectif du récepteur D1 de la dopamine l ADX 10061, dont les résultats sont attendus pour le deuxième semestre 2007. Par ailleurs, Somaxon Pharmaceuticals, compagnie américaine spécialisée dans les domaines de la psychiatrie et de la neurologie, a annoncé en juillet 2006 les résultats positifs d un essai pilote de phaseii sur le nalmefene, un antagoniste des opioïdes, qui a entraîné des taux d abstinence de la cigarette supérieurs au placebo. Le nalmefene est déjà utilisé depuis plus de 10 ans aux USA comme antagoniste morphinique. Demain un vaccin contre la dépendance à la nicotine? Les vaccins contre la dépendance à la nicotine suscitent un grand espoir. Ils sont tous basés sur le même principe de piéger la nicotine dans la circulation sanguine pour l empêcher d atteindre les récepteurs cérébraux, en induisant des anticorps spécifiques liant la nicotine circulante. On attend de ces vaccins d une part d empêcher le processus d addiction, en minimisant la dépendance et le sentiment de satisfaction déclenché par le stimulus de la nicotine, d autre part d éviter les rechutes, si fréquentes dans le sevrage tabagique. Un essai de phase II a montré que le vaccin thérapeutique CYT002-NicQb de Cytos Biotechnology permettait d entraîner une abstinence à long terme lorsque le patient atteignait une concentration élevée en anticorps. «D autres essais d optimisation ont établi avec succès une nouvelle formulation du vaccin, et défini un protocole thérapeutique amélioré», explique la biotech suisse. «Dans ces conditions, les titres en anticorps obtenus sont beaucoup plus élevés que lors de l essai de phase II. Leur moyenne géométrique est multipliée par 10». «Ce qui laisse espérer un effet bénéfique sur la demi-vie des anticorps et la durée de l effet vaccinal et un intérêt dans la prévention des rechutes», Des essais en cours ajoute encore Cytos Biotechnology. La suite du développement sera effectuée par Novartis avec qui un accord de licence exclusif et mondial vient tout juste d être conclu ; accord qui inclut aussi la production et la commercialisation. Novartis est ainsi devenu le 25 avril le premier «grand» à s engager sur ce marché des vaccins. Qui sera le second? TA-NIC, devenu le candidat-vaccin de Celtic Pharma acquéreur de Xenova en 2005, est en phase II. La holding pharmaceutique, intermédiaire entre les biotechs et les laboratoires pharmaceutiques établis, va en annoncer les résultats dans les semaines qui viennent. Les résultats d un essai de phase IIB du candidat-vaccin NicVAX de Nabi Biopharmaceuticals, prévus pour le deuxième trimestre 2007, devraient établir la formulation optimale du vaccin pour la mise en œuvre d essais pivots de phase III. Essais que la compagnie espère initier avec un partenaire de développement dans la deuxième moitié de l année. Le point de vue des pharmaciens DR Pour Gilles Bonnefond, secrétaire général de l USPO (Union des syndicats de pharmaciens d officine), on assiste en effet en ce moment à un «petit rebond» du marché des substituts nicotiniques, mais «pas au-delà de ce qui pouvait être prévu», ainsi qu à un «petit engouement» pour Champix, et il faudra attendre quelques mois pour voir si cette tendance se confirme au-delà de la période de communication gouvernementale. De son côté, Danièle Paoli, responsable de la Commission exercice professionnel à la FSPF (Fédération des syndicats pharmaceutiques de France), note une «perte de vitesse» après «une poussée importante» des demandes de produits de sevrage tabagique en février concernant surtout les patchs, puis les gommes, et une «petite demande» pour Champix. Tous deux regrettent le circuit de prescription compliqué mis en place par l assurance-maladie qu ils considèrent comme préjudiciable. «Une très mauvaise approche» pour Danièle Paoli. Un message «un peu embrouillé pour le public», remarque Gilles Bonnefond ; qui a conduit les candidats au sevrage «à demander plus de renseignements sur les possibilités de se faire rembourser que d informations sur les traitements eux-mêmes». Le conditionnement du remboursement à une prescription médicale, exprime Gilles Bonnefond, «ne s inscrit pas dans une logique de soins cohérente». Ainsi que Danièle Paoli, il montre cependant une certaine confiance dans l évolution vers une logique où le patient pourrait s adresser directement au pharmacien et être remboursé de la même façon. Tous les deux expliquent que la prescription obligatoire complique la démarche, alourdit son prix de celui d une consultation médicale qui n est pas indispensable dans tous les cas, et la retarde. L élan impulsif des volontaires au sevrage, un instant court qu il ne faut pas rater, se trouve cassé par l obligation de consultation médicale. L assurancemaladie s interroge d ailleurs elle-même sur le succès de cette procédure, n ayant que très peu de demandes de remboursement. Danièle Paoli insiste par ailleurs sur la nécessité de campagnes de communication soutenues de la part des pouvoirs publics, sans oublier, ajoute Gilles Bonnefond, un élément de motivation à ne pas négliger, facteur déclenchant de l envie d arrêter de fumer, l augmentation du prix du tabac, «mise en berne», et qui serait «à réactiver». MAI 2007 _ PHARMACEUTIQUES
40 actualités SEVRAGE TABAGIQUE UN MARCHÉ PROMETTEUR Marc Cluzel, Senior vice-président des opérations scientifiques et médicales chez Sanofi-Aventis. A l entrée en vigueur de l interdiction de fumer dans les lieux publics, le marché du sevrage tabagique a bondi ; un envol qui a profité à tous les produits, du patch au Zyban, tandis que Champix décolle dès sa mise sur le marché. Quelques mois sont nécessaires pour confirmer ces premières tendances. Face à un marché d avenir, 1,3 milliard de fumeurs dans le monde, les laboratoires fourbissent leurs armes, avec dans leurs portefeuilles un certain nombre de médicaments et de vaccins, déjà en phase II ou III. DOMINIQUE MONNIER Un dépendance physique, gestuelle et psychologique Après l annonce faite par Dominique de Villepin le 8 octobre 2006 de la décision gouvernementale d interdire de fumer dans les lieux à usage collectif, le décret d application, publié au Journal Officiel le 16 novembre, est entré en vigueur le 1er février 2007. Interdisant notamment de fumer dans les «lieux fermés et couverts qui accueillent du public ou qui constituent des lieux de travail» ainsi que «dans les moyens de transport collectif» ; avec un report de son application jusqu'au 1 er janvier 2008 pour les «débits permanents de boissons à consommer sur place, casinos, cercles de jeu, débits de tabac, discothèques, hôtels et restaurants». L assurance-maladie a annoncé le 16 janvier dernier qu elle accompagnerait l arrêt du tabac avec un remboursement des substituts nicotiniques de 50 par an maximum par bénéficiaire, un montant qui correspond environ au premier mois de traitement. Remboursement conditionné à une prescription médicale «sur une ordonnance consacrée exclusivement aux substituts nicotiniques». La liste des substituts remboursables dans le cadre de ce forfait, arrêtée au 19 mars 2007, inclut les produits Niquitin et Niquitinclear de GSK Santé grand public, Nicotinell de Novartis Santé Familiale, Nicorette de McNeil Consumer Healthcare, filiale du groupe Johnson & Johnson qui a racheté la filière OTC de Pfizer, ainsi que Nicogum, Nicopass et Nicopatch, de Pierre Fabre Santé. Les produits de substitution ont fait leurs preuves. L objectif du traitement de substitution nicotinique (TSN) est de remplacer la nicotine des cigarettes. «Il réduit les symptômes de sevrage et peut ainsi augmenter la probabilité d abstinence durable», explique la Haute autorité de santé (HAS). Quatre formes sont disponibles en France. Les gommes à mâcher existent depuis 1986. «Leur principe est aussi de diminuer la dépendance comportementale en remplaçant le geste de la cigarette par celui de prendre la gomme», indique-t-on chez Pierre Fabre. Avec les comprimés sublinguaux et les pastilles à sucer, la nicotine est libérée avec une pharmacocinétique proche de celle des gommes. Nicopass a été la première pastille à sucer du marché. Ces pastilles peuvent aussi être utilisées dans une stratégie de réduction du tabagisme comme une étape vers l'arrêt définitif. L inhalateur, qui reste le domaine réservé de McNeil Consumer Healthcare, apporte une aide comportementale pour les fu- PHARMACEUTIQUES _ MAI 2007
41 meurs chez lesquels la gestuelle est une composante importante. Le patch est un traitement continu, pouvant être porté pendant 16 ou 24 heures, et permet une meilleure observance que les gommes. Il existe en trois dosages, conçus pour un sevrage en trois mois à doses progressivement réduites. Dans son rapport d octobre 2006, la HAS établit que les TSN ont prouvé leur efficacité dans le sevrage tabagique, comparés à des traitements placebo. Efficacité que l Afssaps évalue à 18 % à un an, contre 10 % pour les placebo. Au total pour l Afssaps, «toutes les formes galéniques de substituts nicotiniques ont une efficacité similaire à posologie égales» et le rapport bénéfice-risque du TSN est très favorable. Deux produits de prescription. Le bupropion (Zyban, GSK) est un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline au niveau du système nerveux central. Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché en France en août 2001 dans l'indication du sevrage tabagique accompagné d'un soutien de la motivation à l'arrêt du tabac. De nombreux effets indésirables ont été décrits, de fréquence variable. Le risque de convulsion a été estimé à un an à 0,1 %. Moyennant une bonne connaissance des effets indésirables possibles, des contre-indications qui en découlent et des interactions médicamenteuses à éviter, «le bupropion apporte certainement une contribution majeure à l arsenal des DR médicaments utilisables pour aider les fumeurs», indique le Pr P. Bartsch, pneumologue au CHU Sart Tilman (Liège). L Afssaps reconnaît au bupropion «une supériorité légère mais régulière» par rapport au TSN. Champix (varénicline, Pfizer) est disponible en pharmacie en France depuis le 12 février 2007. La varénicline est un agoniste partiel sélectif des récepteurs nicotiniques à l acétylcholine 4ß2. Lors de sa liaison à ces récepteurs, la varénicline agit de deux façons : elle agit comme la nicotine (effet agoniste partiel), ce qui aide à soulager les symptômes de besoin impérieux de fumer et de manque, mais elle agit également comme antagoniste de la nicotine en empêchant sa liaison aux récepteurs, ce qui permet de réduire les effets de récompense liés au tabagisme. En clair, «si on craque, on ne ressent pas de plaisir», explique Jean-Baptiste Gras, chef de produit de Champix, «ce qui limite le risque de rechute». Selon les deux études les plus importantes sur l efficacité de Champix impliquant des fumeurs chroniques, à la fin des douze semaines de traitement, 44 % des sujets étaient abstinents sous varénicline contre 30 % pour le bupropion (Zyban ) et 17 à 18 % pour le placebo. Champix devrait être ajouté «dans les prochains jours voire les prochaines heures» à la liste des produits de sevrage tabagique remboursables dans le cadre du forfait de 50 euros, nous confie Jean-Baptiste Gras. Selon les révélations du Parisien du 23 mars, les experts de la commission de transparence lui ont en effet reconnu le 14 mars «un service médical rendu important». Jean-Baptiste Gras ajoute qu «un dossier de demande de remboursement classique va également être déposé», après la publication des résultats d une étude comparant l efficacité de Champix à celle des substituts nicotiniques. Une explosion des ventes en février. Le tableau de bord mensuel des indicateurs relatifs au tabac et au tabagisme en France, réalisé par l OFDT (Observatoire français des drogues et des toxicomanies) à la demande de la MILDT (Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie) montre que les mesures gouvernementales ont donné un véritable coup de fouet au MAI 2007 _ PHARMACEUTIQUES
42 actualités SEVRAGE TABAGIQUE Ventes totales de produits anti-tabac (exprimées en mois de traitement) 350000 300000 250000 200000 150000 100000 50000 0 SOURCE : OFDT Janvier Février Mars Janvier Février Mars 2006 2007 marché du sevrage tabagique. Il permet d observer, dès le mois de février, une forte hausse des ventes totales de traitements de sevrage exprimées en mois de traitement : + 41 % par rapport à janvier de cette année, + 127 % par rapport à février 2006. Un résultat obtenu en un seul mois d application du nouveau décret. Les ventes s étaient déjà légèrement accrues en janvier (+ 9,4 % par rapport à janvier 2006), à l approche de l entrée en vigueur de l interdiction, et leur augmentation globale pour le cumul janvier plus février par rapport à la même période de 2006 atteint ainsi + 70 %. Cette embellie du marché profite à tous les produits, Zyban inclus, même si l essor des ventes concerne en premier lieu les patchs (+ 140,7 % par rapport à février 2006), avant de concerner les formes orales (+ 76 %) et le Zyban (+ 19,3 %). Champix est arrivé en France au moment propice. Son entrée en lice 11 jours après l entrée en vigueur du décret interdisant la cigarette dans les lieux publics lui a déjà permis pour le seul mois de février de conquérir pas loin de 10 % du marché (exprimé en nombre de mois de traitement), exactement 8,7 % en 16 jours. Mars en demi-teinte, sauf pour Champix. Cette expansion du marché des produits de sevrage tabagique se maintiendra-t-elle à ce rythme? 4 ou 5 mois sont nécessaires pour le savoir, mais les chiffres du mois de mars peuvent en faire douter. Globalement 198 998 ventes de médicaments d aide à l arrêt ont été réalisées en mars, selon l OFDT (exprimées en mois de traitement) contre 298 977 en février, soit une chute de 33,4 %. Une diminution qui concerne d une part les substituts nicotiniques (- 47,3 % pour les timbres transdermiques, - 28,9 % pour les formes orales), et d autre part le Zyban (- 44,0 %). Alors que dans le même temps les ventes de Champix continuent à augmenter (+ 45,2 % par rapport au demi-mois précédent). Les ventes de Champix atteignent ainsi 19 % du marché de mars 2007. Champix étant présenté en packs de différents dosages, le Champix Zyban Oraux Patchs nombre de «starter packs» ou traitements d initiation vendus a permis à Pfizer de comptabiliser (miavril) que «67 000 patients ont débuté un traitement par Champix en 2 mois», ajoute Jean-Baptiste Gras. Quant à l avenir, «on est très positif chez Pfizer», souligne-t-il, s en référant au «très bon retour des patients» quant à l efficacité et à la tolérance du produit. Par rapport à 2006, la hausse des ventes des traitements anti-tabac se poursuit cependant. Le cumul du premier trimestre 2007 reste supérieur de 60,5 % par rapport à la même période de 2006. Et en comparaison à mars 2006 les ventes totales de produits d aide au sevrage tabagique de mars 2007 sont en augmentation de 38,3%. Jean-Baptiste Gras souligne la De nouveaux composés en développement nécessité d efforts continus, par plusieurs «petites mesures successives» comme éléments déclencheurs d une volonté de sevrage, plus que l intérêt de «grandes mesures». De nouveaux produits de prescription à l essai. Plusieurs nouveaux médicaments pour arrêter de fumer sont en essai clinique. Si le rimonabant (Acomplia, Sanofi-Aventis) s est vu refuser une autorisation de mise sur le marché dans l indication de sevrage tabagique, du fait d une activité insuffisante et de résultats non reproductibles, le laboratoire continue de développer dans cette indication son «petit frère», le surinabant, un autre antagoniste des récepteurs cannabinoides CB1 dont l activité est plus centrale. Le docteur Marc Cluzel, Senior vice-président, opérations scientifiques et médicales, explique en effet que le rimonabant cible surtout les récepteurs endocannabinoïdes périphériques et le surinabant ceux du système nerveux central. «On en espère donc une activité plus importante sur le sevrage tabagique», plus précisément «une abstinence multipliée par deux par rapport au placebo et une absence de prise de poids, premier argument des femmes européennes pour continuer à fumer». Le surinabant a maintenant atteint la phaseiib. Le laboratoire mise aussi sur la dianicline, qui est comme la varénicline (Champix ) un agoniste partiel sélectif des récepteurs nicotiniques à l acétylcholine 4ß2. Le composé est actuellement en phaseiii. Les résultats de ces essais sur le surinabant et sur la dianicline sont attendus «pour la fin de l année ou le début de l année prochaine», précise Marc Cluzel. Les prévisions incluent le dépôt des dossiers de demande d AMM en 2010 et les mises sur le marché en 2011. «Un autre espoir chez Sanofi-Aventis réside en l association surinabant et dianicline», nous confie encore ce dernier. «Pour tester ce concept, le laboratoire a déjà débuté un programme évaluant l association rimonabant + dianicline». Parmi les autres composés en développement, GSK a dans son pipe-line le GW 468816, un antagoniste de la glycine, qui est en phase II. Il est PHARMACEUTIQUES _ MAI 2007
43 conçu pour contribuer à l abstinence chez les personnes venant d arrêter de fumer, retardant le risque de rechute. De son côté la société de biotechnologie genevoise Addex Pharmaceuticals vient de démarrer la phaseiia du développement d un antagoniste sélectif du récepteur D1 de la dopamine l ADX 10061, dont les résultats sont attendus pour le deuxième semestre 2007. Par ailleurs, Somaxon Pharmaceuticals, compagnie américaine spécialisée dans les domaines de la psychiatrie et de la neurologie, a annoncé en juillet 2006 les résultats positifs d un essai pilote de phaseii sur le nalmefene, un antagoniste des opioïdes, qui a entraîné des taux d abstinence de la cigarette supérieurs au placebo. Le nalmefene est déjà utilisé depuis plus de 10 ans aux USA comme antagoniste morphinique. Demain un vaccin contre la dépendance à la nicotine? Les vaccins contre la dépendance à la nicotine suscitent un grand espoir. Ils sont tous basés sur le même principe de piéger la nicotine dans la circulation sanguine pour l empêcher d atteindre les récepteurs cérébraux, en induisant des anticorps spécifiques liant la nicotine circulante. On attend de ces vaccins d une part d empêcher le processus d addiction, en minimisant la dépendance et le sentiment de satisfaction déclenché par le stimulus de la nicotine, d autre part d éviter les rechutes, si fréquentes dans le sevrage tabagique. Un essai de phase II a montré que le vaccin thérapeutique CYT002-NicQb de Cytos Biotechnology permettait d entraîner une abstinence à long terme lorsque le patient atteignait une concentration élevée en anticorps. «D autres essais d optimisation ont établi avec succès une nouvelle formulation du vaccin, et défini un protocole thérapeutique amélioré», explique la biotech suisse. «Dans ces conditions, les titres en anticorps obtenus sont beaucoup plus élevés que lors de l essai de phase II. Leur moyenne géométrique est multipliée par 10». «Ce qui laisse espérer un effet bénéfique sur la demi-vie des anticorps et la durée de l effet vaccinal et un intérêt dans la prévention des rechutes», Des essais en cours ajoute encore Cytos Biotechnology. La suite du développement sera effectuée par Novartis avec qui un accord de licence exclusif et mondial vient tout juste d être conclu ; accord qui inclut aussi la production et la commercialisation. Novartis est ainsi devenu le 25 avril le premier «grand» à s engager sur ce marché des vaccins. Qui sera le second? TA-NIC, devenu le candidat-vaccin de Celtic Pharma acquéreur de Xenova en 2005, est en phase II. La holding pharmaceutique, intermédiaire entre les biotechs et les laboratoires pharmaceutiques établis, va en annoncer les résultats dans les semaines qui viennent. Les résultats d un essai de phase IIB du candidat-vaccin NicVAX de Nabi Biopharmaceuticals, prévus pour le deuxième trimestre 2007, devraient établir la formulation optimale du vaccin pour la mise en œuvre d essais pivots de phase III. Essais que la compagnie espère initier avec un partenaire de développement dans la deuxième moitié de l année. Le point de vue des pharmaciens DR Pour Gilles Bonnefond, secrétaire général de l USPO (Union des syndicats de pharmaciens d officine), on assiste en effet en ce moment à un «petit rebond» du marché des substituts nicotiniques, mais «pas au-delà de ce qui pouvait être prévu», ainsi qu à un «petit engouement» pour Champix, et il faudra attendre quelques mois pour voir si cette tendance se confirme au-delà de la période de communication gouvernementale. De son côté, Danièle Paoli, responsable de la Commission exercice professionnel à la FSPF (Fédération des syndicats pharmaceutiques de France), note une «perte de vitesse» après «une poussée importante» des demandes de produits de sevrage tabagique en février concernant surtout les patchs, puis les gommes, et une «petite demande» pour Champix. Tous deux regrettent le circuit de prescription compliqué mis en place par l assurance-maladie qu ils considèrent comme préjudiciable. «Une très mauvaise approche» pour Danièle Paoli. Un message «un peu embrouillé pour le public», remarque Gilles Bonnefond ; qui a conduit les candidats au sevrage «à demander plus de renseignements sur les possibilités de se faire rembourser que d informations sur les traitements eux-mêmes». Le conditionnement du remboursement à une prescription médicale, exprime Gilles Bonnefond, «ne s inscrit pas dans une logique de soins cohérente». Ainsi que Danièle Paoli, il montre cependant une certaine confiance dans l évolution vers une logique où le patient pourrait s adresser directement au pharmacien et être remboursé de la même façon. Tous les deux expliquent que la prescription obligatoire complique la démarche, alourdit son prix de celui d une consultation médicale qui n est pas indispensable dans tous les cas, et la retarde. L élan impulsif des volontaires au sevrage, un instant court qu il ne faut pas rater, se trouve cassé par l obligation de consultation médicale. L assurancemaladie s interroge d ailleurs elle-même sur le succès de cette procédure, n ayant que très peu de demandes de remboursement. Danièle Paoli insiste par ailleurs sur la nécessité de campagnes de communication soutenues de la part des pouvoirs publics, sans oublier, ajoute Gilles Bonnefond, un élément de motivation à ne pas négliger, facteur déclenchant de l envie d arrêter de fumer, l augmentation du prix du tabac, «mise en berne», et qui serait «à réactiver». MAI 2007 _ PHARMACEUTIQUES