Chirurgie et Chimio-hyperthermie Intrapéritonéale (CHIP) pour traiter les Carcinoses Péritonéales Dominique ELIAS Institut Gustave Roussy, Villejuif
1) Rationnel de la CHIP
A New Therapeutical Concept... (Sugarbaker PH et al. Seminars Oncol 1989; 16: 83-97) To treat MACROscopic disease with complete surgical resection. To treat remaining MICROscopic disease with intraperitoneal chemotherapy, which is specific by Its timing: immediate Its concentration (20 to 400 times higher than I.V. route)
Importance of a complete macroscopical resection as a first step Drug Reference Model Depth penetration Cisplatin Brincker (93) Mesothelioma 1-2 mm Mc Vie (85) Ovarian 1-3 mm Doxorub. Ozol (82) Ovarian 4-6 layers of cells Methotr. West (80) Sarcoma 3-7 layers of cells 5-FU Nederman (81) Glioma 0.2 mm Mitoxant. Los (90) Sarcoma 5-6 layers of cells
506 patients with colorectal PC 28 teams, between May 1987 and December 2002 With numerous different techniques (with and without hyperther.) Médian follow-up: 53 months Mortality: 4%, morbidity: 23% All pts «Complete» «Incomplete» resection resection Median Survival 19.2 32.4 8.4 (months) p<0.001 (Glehen et al. J Clin Oncol 2004; 22; 3284-92)
Fig 4. Actuarial survival of 506 patients who had cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy, according to the completeness of cytoreduction Glehen, O. et al. J Clin Oncol; 22:3284-3292 2004 Copyright American Society of Clinical Oncology
Survival according to the Completness of the CRS (100 cases, colorectum) Sugarbaker P. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 43 (suppl) S15-25)
Verwaal 2005: 117 patients avec CP d origine Colorectale
Pour traiter la maladie résiduelle microscopique et infra-millimétrique: Le «Choc Chimique»
Hyperthermia potentiates the efficacy of Chemotherapy - At a Tissular level: - Decreases dramatically the intertitial pressure in tumors (from 13 to 0 mm Hg) - At a cellular level: - Increases the penetration of the drugs (+ 78% for mito) - Increases their effect (30 to 50% for mito). More high is the temperature, more efficient is the IPCH. The aim: to be as close as possible to possible 43 C (+++)
Difference of Thermosensitivity between normal Cells and tumor cells. (Chen TT, Int J cancer 1969) 1) 43 C 2) 90 min
Relation between the level of Hyperthermia and duration on tumor death. Meta-analysis of studies < 1940 Johnson HJ Amer J Cancer 1940; 38: 533-46 Straight line concerns in vivo results 42 C 20 hours 41.5 C 30 hours 40 C 50 hours 44 C 8 hours 46 C 1 hour
Tolerance: in vivo, what do we know? In rats: (Shimizu BJS 1991, 30 min) 44 C death: 0% 45 C death: 90% 46 C death: 100% No impact of 44 C on anastomoses. In human: (clinical series) - 90 min at 41 C (Max: 41 C, Min : 39 C) - 30 min at 43 C (Max: 45 C, Min: 42 C)
2) Techniques de CHIP
CHIP: Un contrôle de qualité est indispensable...
Elias et al. Chirurgie 1999; 23: 984-94 Elias et al. Int J Surg Invest 2000; 1: 431-9 Trial «CHIP 1» (1994-1998) Aim:to select the best technical procedure of IPCH Main objectives: to obtain 1) A perfect thermal homogeneity 2) A complete spatial diffusion 5 different procedures were successively tested
3) Résultats et Indications
Généralités sur les Indications Communes à toute les pathologies: Bon EG (< 65 ans d âge physiologique) Pas de localisations extra-abdominales Pas de maladie monstrueuse (sauf PMP) (Pas de progression sous chimio) Diffèrent pour chaque pathologie.
La Chip dans les Cancers colorectaux
Organigramtitel Verwaal et al. Amsterdam J Clin Oncol 2003; 21: 3737 Profile 105 patients - Mitomycine - 40-41 C -90 min -Colliséum 51 controls 38 started th. 54 expirimental 49 HIPEC 1 décès 1 mésothéliome 3 apparitions métas 21 completed 33 adjuvant th. 19 completed
Cytoreduction Number no macroscopic tumour ( R1 ) macroscopic tumour < 2.5 mm (R2 a ) 18 (38%) 21 (43%) macroscopic tumour > 2.5 mm (R2 b ) 9 (19%)
At 3 years: 36% vs 10% (p< 0.01) 1.0 Survival Log Rank p = 0.0013 0.8 probability 0.6 0.4 HIPEC 0.2 control 0.0 50 39 18 8 5 1 control 53 37 26 20 11 7 4 HIPEC 0 6 12 18 24 30 36 months from randomisation
Retrospective comparative study In the control group: 3.4 lines of chemo Median survivals: 25 months vs 60 months CHIP Différence entre les moyennes de survie restreinte Chimio
Elias et al.ann Oncology 2002; 13: 267-72 CHIP-2: Phase 1-2 study with heated i.p. Oxaliplatin after complete resection of a Peritoneal Carcinomatosis
Plasmatic AUC variation of ultrafiltrated platinum according to the peritoneal concentration 20 18 16 14 AUC (microg/ml/h) 12 10 8 6 4 2 0 260 IP 310 IP 360 IP 410 IP 460 IP 130 I.V. Oxaliplatin concentration (mg/m²)
Conclusions Chip2-Phase1 1) The dose of 460 mg/m² has been reached, without major toxicity = recommended dose. 2) The i.p. [C] is 25 greater than the systemic (C]. 3) Half the Oxali. was absorbed in 30 min. 4) It is the [C] which is important (and no the total dose of drug), and also the duration. (2 L/m², 43 C, 30 min.)
Chip2-2. Survival rates of 30 colorectal patients Overall Disease free 2 years 73% (59-88) 48% (32-66) 3 years 53% (39-72) 41.5% (27-59) 5 years 48.5% (31-66) 34% (19-52) (Elias et al. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30: 1200-4)
Survival rates of 30 colorectal patients Median follow-up: 55 months (31-84) 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months Overall survival Disease free survival At risk 30 29 29 23 22 18 15 13 11 9 6 30 27 18 16 14 12 11 11 9 7 5
Incidence of peritoneal recurrence for the 22 postoperatively alive patients; median follow-up:27.9 months 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0 6 12 18 24 30 36 Months
Survival according to the Completness of the CRS (100 cases, colorectum) Sugarbaker P. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 43 (suppl) S15-25)
Verwaal 2005: 117 patients avec CP d origine Colorectale
At last Aftera complete cyroreductive surgery followed with HIPEC, overall survival rate (48-50%) is the same than those obtained after partial hepatectomy for liver metastases.
Chip 4 - Phase 1: i.p. Oxaliplatin + Irinotécan The aims: to study the pharmacokinetics and the tolerance By adding increasing does of Irinotécan 39 patients. 1 death (2.5%), but 58% of aplasia. Finished in May 2003. Recommended doses: 360 mg/m² for each drug Beginning of the phase 2 (100 patients): june 2003
L ajout du CPT11 ne modifie pas la Pharmacocinétique de l Oxaliplatine AUC of platinum in plasma for a stable dose of 460 mg/m² of i.p. oxaliplatin and increasing doses of i.p. irinotecan 100 80 microgr/ml/h 60 40 20 Total Plat UF Plat 0 300 350 400 450 500 600 700 Irinotecan (mg/m²)
Concentrations sanguines / temps Fig. 2 : Decrease of CPT-11, SN 38 and oxaliplatin concentrations in heated peritoneal instillation (600 mg/m²) 225000 200000 Concentration (µg/l) 175000 150000 125000 200 CPT-11 SN 38 LOHP 100-10 0 10 20 30 40 Time (minutes)
Concentrations intra-tissulaires du CPT11 Intra-tissular irinotecan according to the increase of i.p. concentration of the molecule 400 300 ng/mg 200 Muscle 100 Peritoneum 0 300 400 500 Irinotecan (mg/m²) 700 Muscle Tumor
L essai à faire Exérèse complète de la CP Randomisation CHIP* Pas de CHIP En autorisant tout type de chimio avant et après!!! * Quelles modalités pour la CHIP?
A quels patients peut-on proposer une CHIP? 1) Age physiologique 65 ans. 2) Pas de localisation extra-péritonéales ( sauf 1-2 MH). 3) Pas d occlusion. 4) Pas d ascite se majorant sous chimio. 5) Carcinose modérée (description CRO +++, TR, TDM nettement pathologique). 6) Patient chimiosensible.
Critères d Exclusion Critères majeurs: Age > 70 ans, OMS 2, ATCD grave Métastases extra-abdominales MH(sauf si 3 et périphériques) Progression sous chimio systémique Critères mineurs: Carcinose étendue au scanner ou cliniquement Occlusion Méta associée intra-abdominale (sauf ovaires)
Morbi-Mortality Author Ref Nb of Completeness Mortality Morbidity* Digestive Pts cytoreduction fistula Stephens 1999 31 183 1 82% 1.5% 27% 5% Glehen 2003 32 207 2 65% 3.2% 25% 6.5% Smeenk 2006 33 103 3 30% 3% 54% 29% IGR Chip4-II 106 4 100% 4% 66% 24%
La CHIP dans les Pseudomyxomes Péritonéaux
Rappel sur les Pseudomyxomes Secondaire à la rupture d un mucocèle de l appendice.
Rappel sur les Pseudomyxomes Des formes histologiques ± agressives: Grades 1, 2, 3 de la classification de Ronnett.
Grade 1 (Adénomucinose diffuse)
Grade 2: formes intermédiaires
Grade 3: (Adénocarcinose mucineuse diffuse)
Rappel Traitement standard: la chirurgie de réductions tumorales répétées. Survie globale à 5 ans: 50%. Survie dans les cas où l exérèse optimale n est pas réalisable: 33% à 3 ans (170 cas de Sugarbaker) 15% à 5 ans (grade 1-2: 20% et grade 3: 10%)
Patients Etude prospective 105 patients traités entre 1994 et 2006 Représentant 80% des 130 pts traités 37 hommes et 68 femmes Age médian: 49 ans 90% d origine appendiculaire Durée moyenne de la CHIP: 9h Nb de régions envahies: 11/13 Pertes sanguines moyennes: 1300 ml Gastrectomie partielle = 27%; colectomie totale = 18%; splénectomie et douglassectomie: 100%; colectomie droite: 95%
Morbi-Mortalité Mortalité: 4% (n=4) dans les 30 jours 7.5% (n=8) jusqu à la sortie de l H. Morbidité: 66% 35% complications digestives (15 fistules et 14 abcès profonds) Durée médiane d hospitalisation = 21 jours.
Résultats / Survie Recul moyen: 50 mois Survie globale à 5 ans: 80% Survie sans récidive à 5 ans : 69% Médiane de survie non atteinte, >> 100 Médiane de SSR = 97 mois
Survie Globale et S. sans Récidive 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 Overall Survival Disease-free Survival 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Months
Etude Pronostique Etude multifactorielle Sur la survie globale à 5 ans: aucun!!! Raison: la chirurgie d exérèse complète est de très loins le premier facteur influant sur le pronostic. Sur la survie sans réc. À 5 ans: 2 fcts -Ca 19.9 - Le grade histologique (tous deux très liés à la dissociation du Rex)
Survie en fonction du Grade histologique (P=0.03) 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 Grade 1 (n=50) Grade 2-3 (n=55) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Months
Survie en Fonction de l Eclatement du Rex (P =0.002) 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 Disruption of Rex's recess No disruption of Rex's recess 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Months
Conclusion Pseudomyxome L exérèse compète est le tout premier facteur pronostic. L ajout de la CHIP est probablement un plus Le grading et le Ca 19.9 sont des fcts pronostiques secondaires. Exérèse + CHIP est en passe de devenir le standard thérapeutique. La façon la plus rentable d améliorer encore le pronostic serait de diminuer la mortalité postop.
Indications de la CHIP / Primitif La Chip est validée pour les CP suivantes: Les Colons et les rectums Les Pseudomyxomes du péritoine Les mésothéliomes et les carcinomes I séreux La CHIP est en cours d étude pour: Les cancers de l ovaire Les cancers gastriques Des carcinoses rares (endocrines, etc )
Pour terminer Messages au chirurgiens: Le péritoine est notre première ligne de défense contre la carcinose: il doit être respecté au maximum. Chirurgiens: décrivez minutieusement les carcinoses de rencontre. Messages aux Oncologues: La CHIP est devenu un standard thérapeutique pour des patients sélectionnés. Il y a plus de 20 équipes qui font de la Chip en France
Merci,
Etude «Rétro» STIC CHIP (2005) 48 Patients avec CP d origine colorectale traités par CHIP + diverses chimios i.v., à l IGR entre 1998 et 2003. Sélection de 48 patients similaires (8 à 10 par CAC), non traités par CHIP, durant la même période. Ces patients ont reçu en moyenne 3.4 types de chimios, les + récentes (sans thérapies ciblées). Survie médiane dans ce groupe: 24.8 mois Survie médiane dans le groupe CHIP: 60.1 mois.
Etude «Rétro» STIC CHIP (2005) Etude des coûts:» Non CHIP: 40 823 E» CHIP: 81 481 E Etude QALY:» Coût par année de vie sauvée: 50 000 E Comparaisons: (Coût par QALY)» Glivec: 125 000 E» Herceptine: 104 000 E» Défibrillateur implantable: 60-465 000 E
Coût du séjour CHIP selon origine de la carcinose Nombre de séjours Coût moyen Origine Pseudomyxome 29 50 274 Colon 26 32 372 Rectum 6 30 806 Divers 4 37 958 Mésothéliome 4 35 526 Endocrine 3 24 308 Ovaire 1 21 812 Tous 73 39 358
Rémunération effectivement attribuée pour un séjour avec exérèse + CHIP N Moyenne Écart-type Minimum Maximum 73 20 485 15 080 4 115 117 180
Colorectal PC treatable with IPCH. Extrapolation to the French population C-R Cancers by year = 40 000 13% with PC (= minimum) = 5200 60% of «isolated» PC = 3120 2/3 with non extended PC = 2080 2/3 with good status = 1386 Total: at least, 1400 potential indications of IPCH / year in France.