Julien TAIEB, Service d hépato-gastroentérologie et d oncologie digestive Hôpital Européen Georges Pompidou Paris

Le Cancer colorectal Tumeur développée sur le gros intestin Séquence polype cancer Diagnostic par coloscopie Dépistage par Hémocult ou coloscopie

Épidémiologie du Cancer colorectal 4ème rang des cancers dans le monde 2ème rang des cancers en Europe >200000 patients en Europe de l Ouest chaque année >50% développant une maladie avancée essentiellement sous formes de métastases hépatiques > 80 000 morts/an en Europe

Épidémiologie du Cancer colorectal Environ 37000 nouveaux cas par an Problème majeur de santé publique 20 000 nouveaux cancers métastatiques/an 17 000 décès/an Médiane de survie non traité: 6 mois Environ 40% ont une atteinte hépatique

Énormes progrès thérapeutiques ces 15 dernières années avec: # 70% de patients opérés sont guéris grâce aux chimiothérapies adjuvantes (FOLFOX-4) Médiane de survie en situation métastatique 6-8 mois en 1995, > 2 ans en 2011

Avènement de nouvelles molécules chimiothérapie: Oxaliplatine Irinotécan thérapeutiques ciblées : anti-vegf( bevacizumab, Avastin, Aflibercept) anti EGF-R (cetuximab, Erbitux ; panitumumab, Vectibix )

Maladie métastatique Quels objectifs? Améliorer la survie des patients? Améliorer la qualité de vie des patients? Une guérison du patient est-elle possible?

Guérir les patients même au stade métastatique Sous CT seule, taux de survie à 5 ans <5% Une guérison passe aujourd hui par une chirurgie des métastases Un risque de rechute existe chez 2/3 des malades opérés de leurs métastases

CCR métastatique Métastases Opérables Non opérables Traitement Neo-adjuvant/ Pre-operatoire Limite/ Potentielt opérables 1ère ligne 2ème ligne Continuum thérapeutique Chirurgie 3ème ligne Traitement Adjuvant 4ème ligne

Les patients non opérables et non curables Augmenter la durée et la qualité de vie Traitement agressif d emblée justifié si maladie menaçante? Les patients atteints de maladie initialement non opérable mais potentiellement curable «Downstaging» tumoral pour rendre la maladie curable Traitement agressif d emblée? Les patients atteints de maladie métastatique curable c.a.d d emblée accessibles à une chirurgie 1 à 3 métastases dans un seul organe initialement Le nombre importe peu si l ensemble peut bénéficier d une résection R0

Maladie ganglionnaire Récidive ganglionnaire rétropéritonéale Récidive ganglionnaire médiastinale

Métastases multiples +++

Infiltration du mésentère Femme de 60 ans, Cancer colique opéré en 2006. Douleur abdominale à 13 mois => TDM : récidive abdominale avec infiltration des axes vasculaires mésentériques

Métastases osseuses Femme de 68 ans, Cancer colique avec une métastase hépatique synchrone. Douleur frontale gauche => TDM : lésion osseuse lytique => Scintigraphie osseuse: multiples localisations secondaires osseuses

Carcinose péritonéale Résection complète + CHIP indiquée et potentiellement curatif chez des patients hyper-sélectionnés. Impossible théoriquement si ascite si terrain inapproprié

lésion maladie patient

Chimiothérapie systémique combinant 5-FU + AF IV (LV5FU2) ou Oral (capécitabine, tégafur) + Oxaliplatine (FOLFOX) + Irinotécan (FOLFIRI) Tout (FOLFOXIRI, FOLFIRINOX) Biothérapies: Avastin, Erbitux, Vectibix

Action sur le microenvironnement tumoral Un ligand (hormones, cytokines ) Un récepteur tyrosine kinase Des effecteurs intracellulaires Modification du microenvironnement tumoral Croissance tumorale J Taieb, JFPD 2008 Switch angiogénique permettant la Croissance tumorale

Action sur la cellule tumorale Un ligand (hormones, cytokines ) Un récepteur tyrosine kinase Des effecteurs intracellulaires Prolifération tumorale J Taieb, JFPD 2008 Prolifération tumorale

1.00 Progression-free survival n=88 pts 1.00 Overall survival n=88 pts Survival probability 0.75 0.50 0.25 p = 0.0001 Survival probability 0.75 0.50 0.25 p=0.026 0.00 0 20 40 60 80 100 Weeks 0.00 0 10 20 30 Months M NM M NM KRAS status Median PFS (95% CI) Median OS (95% CI) KRAS mutation 10.1 weeks (8-16) 10.1 months (5.1-13) Wildtype 31.4 weeks (19.4-36) 14.3 months (9.4-20) Lièvre A. et al. American Association for Cancer Research Annual Meeting 2007. Abstract 5671.

R RO = 56% RO = 15% TTP >2è ligne SG >2è ligne 14,4 20,4 11,5 21,4 RO = 54% RO = 4% FOLFIRI vs FOLFOX Colucci JCO 2005 LVFUb-CPT11 vs LVFUb-OXA Kalofonos ASCO 2003 Tournigand JCO 2004 IRIFAFU vs OXAFAFU Comella 2005 IRI-FU vs OXA-FU Seymour 2005

Adjuvant Première ligne Seconde-ligne Troisième-ligne Quatrième-ligne Oxali/5FU Irinotecan/5FU 5FU Bevacizumab? FOLFOX Cetuximab + Irinotecan/FOLFIRI Irinotecan/5FU Bevacizumab Cetuximab + Irinotecan/FOLFIRI FOLFOX FOLFOX (LV5-FU2 *) Oxali/5FU Bevacizumab Irinotecan ou FOLFIRI Cetuximab + Irinotecan/FOLFIRI FOLFOX Irinotecan Ou FOLFIRI Cetuximab + Irinotecan LV5-FU2 * + Bevacizumab * ou capecitabine:uft Irinotecan ou FOLFIRI Cetuximab + Irinotecan/FOLFIRI FOLFOX FOLFOX Cetuximab + Irinotecan

Adjuvant Première ligne Seconde-ligne Troisième-ligne Quatrième-ligne Oxali/5FU Irinotecan/5FU 5FU Bevacizumab FOLFOX Cetuximab + Irinotecan/FOLFIRI Panitumumab Irinotecan/5FU Bevacizumab Cetuximab + Irinotecan/FOLFIRI FOLFOX FOLFOX (LV5-FU2 *) Oxali/5FU Bevacizumab Irinotecan ou FOLFIRI Cetuximab + Irinotecan/FOLFIRI Traitement d entretien FOLFOX Irinotecan Ou FOLFIRI Cetuximab + Irinotecan LV5-FU2 * + Bevacizumab Cetuximab * ou capecitabine;uft Pause thérapeutique Irinotecan ou FOLFIRI Cetuximab + Irinotecan/FOLFIRI FOLFOX FOLFOX Cetuximab + Irinotecan

Adjuvant Première ligne Seconde-ligne Troisième-ligne Quatrième-ligne 5-FU +Oxali +Irinotecan +Biothérapies? FOLFOX (LV5-FU2 *) 5-FU * FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI IRI +Cetuximab +Bevacizumab * ou capecitabine;uft CAIRO FOCUS = 17 mois + FFCD 2000-05 BOND2 = 15 mois

Adjuvant Première ligne Seconde-ligne Troisième-ligne Quatrième-ligne 5-FU +Oxali +Irinotecan +Biothérapies Réponse tumorale Résecabilité secondaire Meilleure survie?? FOLFOX (LV5-FU2 *) * ou capecitabine;uft 5-FU * FOLFIRI FOLFOX FOLFOX Moins toxique Moins couteux FOLFIRI Moins contraignant Moins bonne survie? IRI +Cetuximab +Bevacizumab CAIRO Meilleure qualité de vie? FOCUS = 17 mois + FFCD 2000-05

Crescendo: 5-FU oral puis FOLFOX puis FOLFIRI ou l inverse (Etudes FOCUS, CAIRO, FFCD 200-05 ) Agressive d emblée: FOLFOXIRI ou bithérapie + biothérapie (Etudes CRISTAL, Hurwitz, FOCUS ) Pause programmée ou non : deux mois de traitement puis 2 mois de pause etc 3 mois de traitement puis pause jusqu à progression (Etudes OPTIMOX2, Labianca )

Le plus important est : 1- de prendre en considération le patient, son terrain, ses ATCD, son mode de vie, son désir. 2- que le patient puisse recevoir l ensemble des molécules efficaces pour sa maladie.

Évolution de la survie globale du cancer colorectal métastatique 12.1 mois 11 mois 11. 3 mois 6 mois Observation 5-FU* FUFOL LV5FU2 Goldberg R.; J Clin Oncol 22:23-30, 2004 FOLFOX FOLFIRI Biothérapies Avastin Erbitux

Chirurgie curatrice au stade métastatique Une minorité des patients est opérable d emblée mais certains peuvent le devenir Augmenter le taux de réponse à un traitement préopératoire : réduction tumorale Rendre résécable R0 le plus de patients possible

J1C1 J1C8

10 cycles (range 3-39) 800 n = 1104 Non résécable Initiallement NR Résecable 600 12.5% Resection Initiale 400 200 77% 87.5% Resection aprés Chimio 10% 33% 0 23% Adam R, et al., Ann Surgery. 2004 Oct;240(4):644-57.

Survie globale: résecable d emblée vs aprés chimiothérapie Adam R, et al., Ann Surgery. 2004 Oct;240(4):644-57.

Quelle chimiothérapie? Plutôt un traitement agressif pour optimiser les chance de réponse = «downstaging» FOLFOXIRI = trithérapie (Falcone JCO 2007) FOLFOX ou FOLFIRI + Cetuximab (BokemeyerJCO 2009, Van Cutsem NEJM 2009) FOLFOX ou FOLFIRI + Bevacizumab (Hurwitz NEJM 2004, Giantonio, JCO, 2008)

ITT population Données de résécabilité avec le Cetuximab Données des études OPUS et CRYSTAL CRYSTAL OPUS 7 p=0.0034* Pourcentage (%) 6 5 4 3 2 1 0 2, 5% 6 % Chirurgie à visée curative 4, 3 % 1, 5% Résection R0 Pourcentage (%) 7 6 5 4 3 2 1 ITT population 3,6 % 6,5% 2,4%, 4,7% 0 Chirurgie à visée curative Résection R0 J Taieb JFPD 2008

Etude de Phase III 1ère ligne NO16966 Données de résection (population en IDT - prédéfinie, prospective) Chirurgie curative (ITT) Chirurgie hépatique (ITT) Chrurgie hépatique (patient avec méta hép isolées) p= 0.09 p= 0.09 p= 0.21 17.1% 12.6% Patients (%) 8.4% 6.1% Patients (%) 7.2% 5.0% Patients (%) n=59 n=43 n=50 n=35 n=36 n=26 Avastin (n=699) Placebo (n=701) Avastin (n=699) Placebo (n=701) Avastin (n=210) Placebo (n=207) XELOX / FOLFOX4 + Avastin XELOX / FOLFOX4 + placebo J Taieb, JFPD 2008 Saltz, et al. WCGC 2007

Maladie métastatique opérable d emblée Une minorité des patients est opérable d emblée # 10 à 15% Chimiothérapie périopératoire par FOLFOX 3 mois avt + 3 mois après CHIR = standard Augmente le taux de survie sans récidive à 3 ans de 8% environ. Nordlinger B et al, Lancet 2007

Conclusion Le cancer colorectal un véritable enjeu de santé publique Une guérison aux stades précoces comme tardifs passe par une chirurgie carcinologique complète (R0) Même au stade métastatique un objectif de guérison/rémission doit être envisagé

Conclusion Les progrès des traitements médicaux des 15 dernières années ont permis: D augmenter le pourcentage de guérison des stades précoces opérés. 50%=> 72% de survie à long terme D améliorer les survies des stades avancés. Médianes: 6 mois => plus de 2 ans D améliorer le pourcentage de patients qui accèderont à une chirurgie de leurs métastases et leur survie à long terme.