COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 1 février 2006 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée limitée conformément au décret du 27 octobre 1999 (JO du 30 octobre 1999) et à l arrêté du 15 décembre 2004 (JO du 24 décembre 2004 IMUREL 50 mg, comprimé pelliculé plaquette de 100 comprimés (CIP : 364 149-0) Laboratoire GLAXOSMITHKLINE Azathioprine Liste I Date de l'amm : 22 avril 2004 Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux Renouvellement conjoint de la spécialité : IMUREL 25 mg, comprimé pelliculé Plaquette de 50 comprimés (CIP : 364 143-2) Date de l AMM :22 avril 2004 Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1
1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif azathioprine 1.2. Indications Transplantation d organes : prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou d autres agents immunodépresseurs. Maladies dysimmunitaires : traitement du lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite chronique active, purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique acquise auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, périartérite noueuse, pemphigus vulgaire, maladie de Crohn et rectocolite hémorragique. IMUREL est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes. 1.3. Posologie Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d éviter les troubles gastro-intestinaux. La posologie et la durée du traitement sont variables suivant les indications. A titre indicatif : Transplantations d organes : dose d attaque jusqu à 5 mg/kg/jour puis dose d entretien de 1 à 4 mg/kg/jour en fonction de la tolérance clinique et hématologique du patient. Sauf contre-indication formelle, le traitement sera poursuivi indéfiniment même à faible dose, l arrêt du traitement, même après plusieurs années, exposant à des risques de rejet en quelques semaines. Maladies auto-immunes : la dose d attaque n excède habituellement pas 3 mg/kg/jour et la dose d entretien est habituellement comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour. Si aucune amélioration n est constatée après 6 mois de traitement, l arrêt du médicament devra être envisagé. Insuffisant rénal Insuffisant hépatique Sujet âgé : il est recommandé d utiliser les posologies minimales préconisées ci-dessus. 2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION Avis de la commission du 19 novembre 1999 - réévaluation Imurel 50mg, comprimé sécable Niveau de service médical rendu important de la spécialité dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère et le traitement du lupus érythémateux disséminé. Imurel est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants, ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes. Avis de la commission du 5 janvier 2005 Inscription Imurel 25 mg comprimé pelliculé et Imurel 50 mg, comprimé pélliculé en remplacement d Imurel 50 mg, comprimé sécable Le service médical rendu par ces spécialités est important 2
3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC L L04 L04A L04AX L04AX01 : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS : AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS : Azathioprine 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Ce sont les autres immunosuppresseurs dans les indications de la spécialité. 3.3. Médicaments à même visée thérapeutique Ce sont les spécialités utilisées dans le traitement préventif des transplantations d organe et dans les maladies dys-immunitaires 4 REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS Une méta-analyse Cochrane 1 a évalué le bénéfice clinique de l azathioprine au cours de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique. 8 études cliniques ont été retenues, elles ont inclus 425 patients au total ( 290 sous azathioprine ou 6-mercaptopurine et 216 sous placebo) et ont été publiées entre 1966 et 1997. Les critères de sélection étaient : études randomisées, versus placebo, controlées. Les critères évalués ont été le taux de réponse globale, le délai d obtention d une réponse et la réduction de la consommation des corticostéroïdes (pour 5 études seulement). ( Dans deux études la 6-mercaptopurine était le médicament étudié, dans les 6 autres, il s agissait de l azathioprine. Les résultats de ces études ont été poolés puisque l azathioprine est rapidement converti en 6-mercaptopurine in vivo, et que leurs indications sont similaires). Résultats Taux de réponse globale : 113/229 (54%) dans le groupe traitement et de 76/216 (33%) dans le groupe placebo.l odds ratio poolé est de 2,36. Délai moyen d obtention d une réponse de 3,1 mois. Ce délai moyen a été de 16 semaines chez 19% des patients répondeurs. L odds ratio est de 1,56 pour une durée de traitement inférieure à 17 semaines et de 2,51 pour une durée de traitement supérieure ou égale à 17 semaines. Réduction de la consommation des corticostéroïdes : 76/117 patients (65%) du groupe traitement ont réduit leur consommation de corticostéroïdes comparés à 39/109 (36%) du groupe placebo (p<0,05). L odds ratio poolé est de 3,86 confirmant un effet significatif de réduction de la consommation de corticostéroïdes dans le groupe traitement. 1 SandbornW et al.azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn s disease.the cochrane database of systematic reviews 2005;1:1-23 3
5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile mai 2005), cette spécialité a fait l objet de 59 000 prescriptions dans la cadre d un traitement au long cours. Cette spécialité est utilisée dans 46,5% des cas dans la maladie de Crohn et dans 33,8% des cas dans la rectocolite hémorragique. 6 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du service médical rendu Caractère habituel de gravité Transplantation d organes Les traitements immunosuppresseurs associés aux greffes d organes sont administrés dans des situations cliniques graves, qui peuvent engager le pronostic vital. Selon l Agence de Biomédecine, 3948 organes ont été greffés en 2004. Les maladies dys-immunitaires Les maladies dys-immunitaires sont des manifestations pathologiques liées à une perturbation du processus immunologique. Ces maladies se traduisent par des manifestations cliniques diverses, biologiques (mise en évidence d anticorps circulants). Elles peuvent être handicapantes et dégradent la qualité de vie. Efficacité et place dans la stratégie thérapeutique Transplantation d organes Ces spécialités entrent dans le cadre du traitement préventif du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou d autres agents immunodépresseurs : - ciclosporine dans la transplantation rénale, cardiaque et hépatique - ou tacrolimus dans la transplantation rénale et hépatique. L azathioprine est une alternative - au mycophénolate mofétil, à l acide mycophénolique, au sirolimus ou à l evérolimus en transplantation rénale -au mycophénolate mofétil et à l éverolimus en transplantation cardiaque -au mycophénolate mofétil en transplantation hépatique. Les alternatives thérapeutiques sont peu nombreuses Le rapport efficacité / effets indésirables d Imurel dans le cadre d une association est important. Maladies dys-immunitaires Les immunosuppresseurs sont utilisés dans les maladies au cours desquelles il existe une réponse immunitaire inappropriée. La corticothérapie constitue souvent un traitement de première intention, mais en cas de résistance primitive ou secondaire, d intolérance aux corticoïdes, différents médicaments immunosuppresseurs peuvent être utilisés en seconde intention, notamment l azathioprine. La prise en charge de la maladie de Crohn fait en particulier appel à l azathioprine. D après l INCa, l azathioprine garde encore une place dans la stratégie thérapeutique notamment dans le traitement de cytopénies auto-immunes. Les immunosuppresseurs ont fait la preuve de leur efficacité dans ces deux indications. Les effets indésirables les plus souvent rencontrés sont de nature hématologique : leucopénie, 4
thrombopénie, anémie, macrocytose, mégaloblastose et hypoplasie médullaire. Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l arrêt de traitement. Le rapport efficacité/effets indésirables est important Conclusion du service médical rendu Le service médical rendu dans ces deux indications est important. 6.2. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies de l AMM. 6.2.1. Conditionnement :ils sont adaptés aux conditions de prescription. 6.2.2. Taux de remboursement :100% 5