F. Philippoz, R. Dennett Le quality by design (QbD) est un outil de plus en plus souvent utilisé pour un développement focalisé et efficace des médicaments. Sur la base de cas concrets, nous verrons comment le QbD peut être appliqué aux petites molécules ainsi qu aux produits issus des biotechnologies. Nous expliquerons comment le QbD peut amener de nouvelles approches telles que la libération en temps réel. Nous montrerons que l approche QbD peut être très modulaire tout en tenant compte des exigences réglementaires. De nombreuses entreprises commencent à intégrer le QbD dans leurs programmes de développement ; en parallèle les autorités de santé s attendent à voir de plus en plus souvent du QbD dans les dossiers de soumission. Nous montrerons comment le QbD peut être implémenté avec succès, par les PME comme par les grands groupes pharmaceutiques, et qu il apporte une valeur ajoutée au développement d un médicament en vue de sa commercialisation. Mots clefs : Quality by design, Réglementation, Design space, Attributs qualité critiques, Analyse de risque. Quality by design (QbD) is becoming increasingly utilized as a valuable tool for focused and efficient drug development. Centering on case studies, we will look at how QbD can be used in its application to small molecules and biopharmaceuticals. We will show how QbD can lead to new approaches such as real time release testing versus end-product testing. A sliding scale of simple versus more complex QbD can be implemented in a modular approach. We will examine the effect on the dynamics of the QbD envelope with regards to regulatory acceptance and flexibility. More and more companies are beginning to incorporate QbD in their development programs; at the same time regulatory authorities are becoming more expectant of seeing QbD in submissions. Here we introduce how QbD can simply and successfully be applied to provide an added value and systematic route to clinical and commercial manufacture whether you are an SME or a large pharma. Key words: Quality by design, Guidelines, Design space, Critical quality attributes, Risk assessment. I Constat Le concept de quality by design (QbD) est vraiment un sujet d actualité. Nous pouvons trouver un grand nombre de guidelines et de publications sur ce sujet, qui peuvent d ailleurs paraître assez ardues pour les non-initiés. Le but de cet article est d introduire de manière assez simple ce qu est le QbD et quels peuvent être les avantages à l utiliser pour le développement des médicaments. C est sous l angle des affaires réglementaires que le QbD sera présenté ici et quelques cas concrets seront ajoutés pour illustrer ce concept. D autres intervenants ont l occasion de présenter lors de ce 44 e congrès SFSTP leur retour d expérience lors de la mise en place du QbD dans leurs laboratoires. II Historique C est en juillet 2003 à Bruxelles, qu ont eu lieu les premières discussions ICH avec un accord sur une I Context Quality by design (QbD) is becoming an important topic. There are an increasing number of guidelines and publications on this subject, which may appear somewhat overwhelming to the uninitiated. The aim of this paper is to introduce in a simple and straightforward way, what QbD is and what the benefits might be in using it for drug development. QbD is presented here from a regulatory affairs perspective and case studies are discussed to illustrate this concept. Other speakers, at this 44 th SFSTP, have the opportunity to present their feedback during the implementation of QbD in their laboratories. II History In Brussels, July 2003, initial discussions were held on the topic of QbD, with an agreement forged STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N 4 - juillet-août 2012 1
nouvelle vision. Basé sur ce consensus, des guidelines ICH ont été élaborées afin de faciliter l implémentation du QbD par les firmes pharmaceutiques. C est dans ICH Q8 [1] que nous trouvons la définition officielle du QbD : «C est une approche systématique du développement, qui débute par la définition d objectifs, qui met l accent sur la connaissance du produit et des procédés et qui base le contrôle qualité sur les connaissances scientifiques et une évaluation qualité du risque.» III Caractéristiques du QbD Nous pouvons citer quelques caractéristiques essentielles du QbD. Tout d abord il est important d indiquer que le QbD est un outil de développement axé sur le développement efficace des médicaments. C est une approche systématique et dynamique qui part du principe que la qualité se construit par design et s améliore en continu. Il est à noter que le QbD peut être appliqué aux petites molécules tout comme aux produits biologiques, qui sont des produits beaucoup plus complexes. Le QbD n est pas réservé aux grands groupes pharmaceutiques, mais il peut être aussi appliqué par les petites entreprises de manière tout à fait modulaire. En effet, une firme peut décider par exemple d utiliser l approche QbD soit pour le principe actif, soit pour le produit fini. Le QbD peut être implémenté de manière partielle, par exemple pour une partie du procédé seulement, selon les besoins. L approche traditionnelle et l approche QbD ne sont pas opposables et peuvent être en tout temps combinées. Il est important de souligner que le QbD peut être mis en place et revu à toutes les étapes du cycle de vie du médicament. Le QbD peut être implémenté au tout début du développement d un médicament, lors des premières phases cliniques, ou beaucoup plus tard, après la commercialisation du médicament. Dans tous les cas, le QbD est fortement encouragé par les autorités de santé, aux États-Unis comme en Europe. IV Les aspects réglementaires Les principaux documents réglementaires abordant la thématique du QbD, qui font référence à l heure actuelle en Europe et aux États-Unis, sont résumés ici. Citons les trois piliers que sont ICH Q8 (développement pharmaceutique des produits finis) [1], ICH Q9 (gestion du risque qualité) [2] et ICH Q10 (système qualité pharmaceutique) [3]. Cet ensemble est complété par ICH Q11 (développement et fabrication des principes actifs) [4] qui a été publié à la mi-mai 2012. En janvier 2011 a été publiée une guideline de la Food and Drug Administration (FDA) qui concerne la validation des procédés [5]. Une guideline sur le même sujet a été remise à jour récemment par l EMA (European Medicines Agency) [6], et est en phase de commentaire jusqu à octobre 2012. on a new vision. Based on this consensus, ICH issued guidelines to facilitate the implementation of QbD by pharmaceutical companies. The official definition of QbD can be found in ICH Q8 [1]: A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management. III QbD characteristics What are the key characteristics of QbD? First of all, it is important to mention that QbD is a development tool which focuses on effective drug development. This is a systematic and dynamic approach that assumes that quality is built in by design and is improved continuously. It should be noted that QbD can be applied to small molecules as well as to biological products that are much more complex products. QbD is not reserved for Big Pharma, but it can also be used by SMEs in a completely modular way. Indeed, a pharmaceutical company may decide to use such an approach for the active pharmaceutical ingredient and/or for the drug product. QbD can also be implemented partially, for example just for a part of a particular process. Another advantage is that QbD and the traditional (non-qbd) approach can be mutually compatible and hence, can be combined at any time throughout development. It is important to note that QbD can be implemented and reviewed at any stage of the life cycle of the drug. QbD can be implemented early in the drug development, in the early clinical phases, or much later, after drug marketing. In all cases, QbD is strongly encouraged by regulatory authorities, whether in the US and Europe. IV Regulatory aspects The main regulatory documents in Europe and US which directly address or relate to the theme of QbD are summarized as follows: ICH Q8 (pharmaceutical development of finished products) [1], ICH Q9 (quality risk management) [2], ICH Q10 (pharmaceutical quality system) [3] and ICH Q11 (development and manufacture of active ingredients) [4], which was published in mid-may 2012. In January 2011, the US Food and Drug Administration (FDA) published a guideline regarding process validation [5]. A guideline on the same subject has been updated recently by the EMA (European Medicines Agency) [6] and is undergoing review until October 2012. 2 STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N 4 - juillet-août 2012
Toujours dans l actualité réglementaire, il est important de signaler que depuis avril 2011 l EMA et la FDA ont initié un programme pilote conjoint, et ce pour une durée de trois ans. Ce programme s adresse aux industriels qui souhaitent déposer une demande d autorisation de mise sur le marché (AMM/ NDA) ou une variation de type II pour une nouvelle entité chimique. Par ailleurs, et ceci va intéresser les fabricants de médicaments génériques, à partir de janvier 2013 il sera vivement conseillé de soumettre des dossiers de demande d autorisation de mise sur le marché aux États-Unis (NDA) en utilisant le QbD. D ailleurs, l Office of Generics Drugs (OGD) a publié des exemples de dossier à cet effet, qui peuvent servir de base de travail [7, 8]. Il existe au niveau européen un groupe de travail appelé Process Analytical Technology (PAT) team, qui a pour but de favoriser le dialogue entre les assesseurs qualité, les inspecteurs et les industriels dans le cadre du QbD. Le groupe de travail PAT organise des cours et édite des recommandations sous forme de position paper. À noter qu il est possible d organiser une réunion avec le groupe PAT pour discuter de manière générale des aspects QbD. Les firmes pharmaceutiques ont aussi la possibilité de poser des questions précises concernant les aspects QbD de leurs projets lors d une réunion de type «avis scientifique» (scientific advice). V Les étapes du QbD Les différentes étapes du QbD sont brièvement résumées ci-après. À noter que tous ces renseignements doivent figurer en détail dans le dossier de demande d autorisation de mise sur le marché (AMM/NDA/BLA). La première étape est de fixer les objectifs de développement, à savoir le cahier des charges, ou quality target product profile (QTPP). Le QTPP est un résumé des caractéristiques que doit avoir le produit fini afin d atteindre la qualité voulue. La définition est donnée par ICH Q8 [1]. Nous pouvons le traduire sous forme d un exemple fictif comme suit. Une firme souhaite développer un médicament par voie orale dans une indication donnée. Le médicament doit être bien toléré, avoir une bonne biodisponibilité et être efficace. L objectif est de développer un comprimé à libération immédiate qui soit stable au moins trois ans à température ambiante. On définit ensuite quels sont les attributs qualité (quality attributes) du produit. Les attributs qualité tels que définis dans ICH Q8 [1] sont des caractéristiques physicochimiques ou microbiologiques qui doivent être situées dans certaines limites pour garantir la qualité du produit. Quelques exemples classiques d attributs qualité critiques pour un principe actif et pour un produit fini figurent dans le tableau 1. Ensuite on répertorie de manière exhaustive toutes les variables (paramètres du procédé, caractéristiques des matières premières) qui peuvent impacter les attributs qualité. It is important to note that since April 2011, the EMA and FDA have initiated a joint pilot program for a period of three years. This program is for manufacturers who wish to apply for a marketing authorization submission (MAA/NDA) or a Type II variation, for a new chemical entity. This is of essential interest for manufacturers of generic drugs as from January 2013 it will be highly recommended to submit a NDA in the US using QbD. Moreover, the Office of Generics Drugs (OGD) has published two examples of Module 3 documentation, which can be used as a reference model [7, 8]. A working group, the Process Analytical Technology (PAT) team, exists at the European level. The aim of this group is to promote dialogue between the quality assessors, inspectors and industry regarding QbD aspects. PAT organizes training and publishes recommendations as position papers. Note that it is possible to meet with the PAT team in order to discuss general aspects of QbD. Pharmaceutical companies also have the opportunity to ask specific questions relative to specific QbD aspects of their projects during the scientific advice procedure. V Roadmap for QbD The different stages of QbD are briefly summarized below. Note that all this information should be detailed in the marketing authorization application (MAA/NDA/BLA). The first step is to set development goals, namely the specification or quality target product profile (QTPP). The QTPP is a summary of the characteristics that the finished product must have to achieve the desired quality. The definition is given by ICH Q8 [1]. We can translate it as a hypothetical example as follows. A firm wants to develop an oral drug in a given indication. The drug should be well tolerated, have a good bioavailability and be effective. The objective is to develop an immediate release tablet that is stable for at least three years at room temperature. Then, the quality attributes of the product are defined. Quality attributes as defined in ICH Q8 [1] are the physicochemical or microbiological characteristics that must be within certain limits to ensure the product quality. Some typical examples of critical quality attributes for an active ingredient and a finished product are shown in Table 1. Then all the variables (process parameters, raw material characteristics) which may impact quality attributes are exhaustively listed. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N 4 - juillet-août 2012 3
Tableau 1. Exemples d attributs qualité critiques pour un principe actif et un produit fini. Principe actif (substance chimique) Apparence Identification Taille particulaire Forme morphique Teneur en eau Solvants résiduels Impurités organiques Impurités inorganiques : - métaux lourds - perte à la calcination Teneur Produit fini (comprimé) Apparence Identification Dureté Uniformité des préparations unidoses Forme physique Dissolution Produits de dégradation Teneur en eau Teneur Contrôle microbiologique Table 1. Typical examples of critical quality attributes for an active ingredient and a finished product. Drug substance (chemical substance) Appearance Identification Particle size Morphic form Water content Residual solvents Organic impurities Inorganic impurities: - heavy metals - residue on ignition Assay Drug product (tablet) Appearance Identification Hardness Uniformity of dosage units Physical form Dissolution Degradation products Water content Assay Microbiological limits Il convient ensuite d effectuer une analyse de risque qui consiste à identifier ce qui peut arriver (risque), estimer la probabilité d apparition de ce risque et évaluer l impact sur la qualité du produit. Le résultat est souvent présenté de manière qualitative (risque faible, modéré, élevé) ou de manière chiffrée. L analyse de risque peut être faite au tout début du développement et doit en principe être répétée au fur et à mesure que l on gagne en connaissance/ compréhension du procédé et du produit. C est un processus itératif. Le but de l analyse de risque est de sélectionner de manière rationnelle et justifiée les variables qui seront étudiées lors de la partie expérimentale. Cette partie expérimentale utilise souvent des plans d expérience (DOE). Dans un premier temps, on étudie chaque variable identifiée (par exemple les paramètres du procédé, les caractéristiques des excipients) dans une gamme assez large. La figure 1 montre un exemple simple pour deux variables (paramètre A et paramètre B), la représentation est donc plane. Il faut imaginer que la même démarche peut se faire en multidimensionnel si on a davantage de variables. La gamme d étude est représentée en bleu sur la figure 1. L influence des paramètres sur les attributs qualité est mesurée expérimentalement. Après interprétation des résultats dans l espace multidimensionnel, les attributs qualité critiques (critical quality attributes) et les paramètres de procédé critiques (critical process parameters) sont définis ; ce sont ceux dont l influence (pour les paramètres) et la sensibilité aux variations (pour les attributs qualité) sont les plus marquées et statistiquement significatives. Figure 1. Design space. A risk analysis is then carried out. It consists of identifying what can happen (risks), assessing the probability of the occurrence of the risk and evaluating the impact on product quality. The result is often described qualitatively (low, moderate, high) or in a numeric manner. Risk analysis can be undertaken at the beginning of the development and should in principle be repeated when more knowledge/understanding of process and product is gained. This is an iterative process. The purpose of the risk analysis is to select with a strong rationale the variables to be studied during process and product development; this development stage often uses an experimental design rationale which incorporates design of experiments (DOE). Firstly, each of the variables identified (e.g process parameters, characteristics of excipients) is studied using a fairly wide range. Figure 1 shows a simple example for two variables (parameter A and parameter B), consequently the representation is flat. The same approach however can be done with more variables in a multivariate and multidimensional way. The range of studies is shown in blue in Figure 1. The influence of parameters on the quality attributes is measured experimentally. After interpretation of the results in the multidimensional space, the critical quality attributes (CQA) and the critical process parameters (CPP) are defined. These are those whose influence (for parameters) and sensitivity to changes (for quality attributes) are most pronounced and statistically significant. 4 STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N 4 - juillet-août 2012
Il s ensuit la possibilité d en déduire un design space (DS). Dans notre exemple fictif, les deux paramètres A et B sont critiques, et le design space est représenté en orange sur la figure 1. Le design space est défini comme une combinaison des différentes variables qui permettent d obtenir la qualité attendue (comme cela a été démontré par les résultats expérimentaux). De plus, à l intérieur de ce DS, on définit les conditions usuelles de travail, qui s appellent «normal operating range» (NOR). Le NOR est arbitrairement petit et figure en vert sur la figure 1. Les NOR sont fixés au cas par cas et peuvent tenir compte des contraintes de rentabilité, énergétiques, etc. Un point extrêmement important à propos du DS doit être souligné. D un point de vue réglementaire, il est possible de travailler n importe où à l intérieur du DS, car ceci n est pas considéré comme un changement. En revanche, si l industriel souhaite travailler en dehors de cette zone, alors il faut effectuer une demande de variation vis-à-vis des autorités compétentes avant l implémentation de ce changement. Enfin, une stratégie de contrôle est définie. Un des avantages principaux du QbD est qu il donne à l industriel l opportunité d effectuer les contrôles de qualité plus en amont et d alléger le contrôle qualité sur le produit fini. Le détail de cette approche est décrit dans la guideline sur la libération en temps réel (real time release testing) qui a été publiée en mars 2012 [9]. VI Étude de cas Un cas concret récent auquel l un des co-auteurs a contribué est présenté ci-après. Il s agit du développement d un produit de thérapie génique basé sur un adénovirus (figure 2). Ce projet est au stade préclinique. Le QbD a été utilisé afin d avoir une approche logique de développement. Le QTPP est présenté ici de manière simplifiée. L équipe de développement a travaillé sur l analyse de risque et défini un certain nombre de paramètres critiques. Un des points critiques était le moment optimal pour la récolte des virus. L équipe a mis au point une méthode analytique très sophistiquée et spécifique, en spectroscopie proche infrarouge, pour optimiser cette phase et a utilisé les plans d expériences pour obtenir un maximum de résultats avec un nombre d essais minimum. Ceci a permis de produire de manière optimale tout d abord un lot pilote, puis un lot de confirmation. Le procédé a été ensuite transféré, et enfin un lot GMP d environ cent litres a été produit pour une étude clinique de phase I chez l homme. Ce développement QbD a permis de définir un procédé robuste en six mois environ. Cet exemple illustre que l approche QbD peut être appliquée par une entreprise de petite taille et pour un produit biologique complexe. It is therefore possible to derive from the experiments a specific design space (DS). In our hypothetical example, the two parameters A and B are critical, and the design space is represented in orange in Figure 1. The design space is defined as a combination of different variables that achieve the expected quality (as demonstrated by experimental results). Moreover, within the DS, we define the usual working conditions called normal operating range (NOR). The NOR is arbitrarily small and appears in green in Figure 1. NORs are determined on a case by case basis and may also take into account energetic or profitability constraints, etc. An extremely important point about the DS has to be stressed. From a regulatory standpoint, it is possible to work anywhere within the DS, because this is not considered as a change. However, if the manufacturer wants to work outside this area, then this should be agreed by competent authorities, by filing a variation dossier. Finally a control strategy is defined. A key advantage of QbD is that it gives the opportunity to move quality controls upstream and to reduce the end-testing of the finished product. The details of this approach are described in the guideline on real time release testing which was published in March 2012 [9]. VI Case study A recent case study in which one of the coauthors contributed is presented below. It relates to the development of a gene therapy product based on an adenovirus (Figure 2). This project was in the preclinical stage. QbD was used in order to define a logical and systematic approach for the development. The QTPP is presented here in a simplified manner. The development team worked on risk analysis and identified a number of critical parameters. A critical point was the optimum time for virus harvesting. The team developed a specific and sophisticated analytical procedure in near infrared (NIR) spectroscopy to optimize this phase and used the design of experiments to obtain maximum results with a minimum number of studies. A pilot batch was then produced optimally and then a pre-gmp confirmation batch. The process was then transferred, and finally a GMP batch of about one hundred liters was produced for a Phase I clinical study in humans. This development, including QbD aspects, allowed the development of a defined process in about six months. This example illustrates that the QbD approach can be applied by a small company and for a complex biological product. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N 4 - juillet-août 2012 5
Figure 2. Étude de cas dans le domaine de la thérapie génique. Figure 2. Gene therapy case study. VII Conseils pour la soumission d une AMM Il faut tout d abord, lors de la réunion de préparation de la soumission (pre-submission meeting), prévenir les autorités de santé que le développement pharmaceutique comporte des aspects QbD. Pendant la rédaction du dossier pharmaceutique, il est utile d avoir en tête les recommandations suivantes. Il faut détailler de manière très explicite l approche QbD dans les sections S.2 et P.2 du Module 3. Il est recommandé d utiliser le «D80 Critical Assessment Report» comme guide à la rédaction des sections qualité [10]. Il convient impérativement d utiliser la terminologie ICH. Un point très important est de documenter en détail comment l analyse de risque a été effectuée, car cette étape est jugée comme fondamentale par les autorités compétentes. Concernant la description du procédé, il faut décrire les paramètres critiques et les paramètres non critiques. Il convient d être très clair dans la rédaction, d insérer des figures, des graphes, des représentations très claires de chaque design space. Enfin, ne pas oublier de représenter les normal operating ranges. VIII Conclusion Les bénéfices du QbD sont nombreux. Le plus fondamental est le fait que l utilisation du QbD permet d acquérir une meilleure connaissance du procédé et du produit. Tous les autres avantages en découlent, comme par exemple la possibilité d alléger le contrôle du produit fini, de raccourcir les temps de libération des lots ou de diminuer le nombre de lots hors spécifications. VII Tips for submission of a marketing authorization It is mandatory to inform regulatory authorities during the pre-submission meeting, that the dossier (MAA) will contain QbD aspects. While writing the pharmaceutical dossier, it is useful to keep in mind the following recommendations. The QbD approach needs to be very well described in sections S.2 and P.2. It is recommended to use the D80 Critical Assessment Report to help guide the writing of the quality modules [10]. It is imperative to use the ICH terminology. A very important point is to document in detail how the risk analysis was performed, because this step is considered as being fundamental by the competent authorities. Critical parameters and non-critical parameters should be mentioned in the description of the process. The dossier should be clearly written to include figures, graphs, and clear representation of each design space. Finally, do not forget to mention the normal operating ranges. VIII Conclusion The benefits of QbD are numerous. The most important is the fact that the use of QbD allows you to acquire a better understanding of the process and the product. Examples of other derived advantages include, the possibility of reducing the control of the finished product, shortening the time of batch release, reducing the number of out of specification lots. 6 STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N 4 - juillet-août 2012
D un point de vue réglementaire, il est clair que la réduction des demandes de variations post-amm est un point important en termes de gestion de ressources et de coût. En conclusion, on peut dire que le QbD apporte une flexibilité bienvenue, tant pour les aspects industriels que réglementaires. From a regulatory perspective, it is clear that the reduction of variation submissions in post-marketing phases is an important point in terms of resource management and cost. In conclusion, we can say that QbD provides a welcome flexibility in terms of both industrial and regulatory aspects. Références/References 1/ ICH Q8(R2). - Pharmaceutical development. - August 2009. 2/ ICH Q9. - Quality risk management. - November 2005. 3/ ICH Q10. - Pharmaceutical quality system. - June 2008. 4/ ICH Q11. - Development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/biological entities). - May 2012. 5/ Guidance for industry, Process validation: general principles and practices. - January 2011, revision 1. 6/ Draft guideline on process validation. - EMA/CHMP/CVMP/ QWP/70278/2012-rev1. 7/ Quality by design for ANDAs: an example for modified release dosage forms. 8/ Quality by design for ANDAs: an example for immediaterelease dosage forms. 9/ Guideline on real time release testing (formerly Guideline on parametric release). - EMA/CHMP/QWP/811210/2009-rev1. 10/ Guidance document on the content of the <co>rapporteur D80 Critical assessment report. Adresse des auteurs/authors address Florence Philippoz, PhD, Voisin Consulting Life Sciences, PSE Building C, EPFL, CH-1015 Lausanne. philippoz@voisinconsulting.com Richard Dennett, PhD, Voisin Consulting Life Sciences, Espace performance, Bâtiment E, F-35769 Saint-Grégoire. dennett@voisinconsulting.com STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N 4 - juillet-août 2012 7
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