LA GROSSESSE APRÈS TRANSPLANTATION RÉNALE Professeur Maryvonne Hourmant. Service de Néphrologie-immunologie clinique. Hôtel-Dieu. - Nantes Un des objectifs d une femme insuffisante rénale jeune demandant une inscription pour une transplantation rénale est de pouvoir mener une grossesse. La fertilité est effectivement restaurée dans les 6 mois qui suivent la greffe (1) et la transplantation atteignant un état stable, en terme de fonction rénale, de risque de rejet et de complications infectieuses, après un an, la grossesse est généralement alors autorisée. Il s agit cependant d une grossesse à risque à double titre: risque lié au niveau de fonction rénale plus moins altérée de la patiente transplantée et risque lié au traitement immunosuppresseur. Contrairement à ce qui pourrait être attendu au regard de l augmentation de la survie du greffon ces 20 dernières années, le nombre de grossesses chez les femmes transplantées diminue. Une étude nordaméricaine publiée en 2009 a répertorié, en se basant sur des données du Medicare, 16 195 femmes de 15 à 45 ans porteuses d un transplant rénal entre 1990 et 2003 et rapporte une diminution du taux de grossesse pour 1000 femmes de 59 en 1990 à 20 en 2000 (2). Cette évolution a suivi celle constatée dans la population générale américaine mais elle a été plus marquée et plus rapide. Le registre australo-néozélandais (ANZDATA) qui souligne la relative rareté des grossesses chez les femmes transplantées (20% seulement du taux de fertilité de la population générale) note la même tendance mais elle n apparaît pas significative (3). L étude américaine notait aussi que malgré un taux d avortements thérapeutiques en décroissance, le nombre de grossesses n arrivant pas à terme était stable ce qui traduit une fréquence augmentée d avortements spontanés (2). La grossesse chez la femme greffée reste donc une grossesse difficile. Session 3 Recommandations pour planifier une grossesse Il existe des recommandations anciennes pour la planification d une grossesse, dérivant des travaux de Davison, et qui ont été reprises par les recommandations européennes en 2002 (4) ou nord-américaines en 2009 (5) - Etre à au moins 2 ans post-greffe. Bien que des grossesses aient été menées à terme chez des femmes ayant moins de un an post-greffe, le risque d avortement spontané et les risques maternels et fœtaux sont plus élevés. Il semble que plus la greffe est ancienne, plus l évolution de la greffe est bonne et le délai moyen entre la transplantation et la grossesse est de plusieurs années dans les registres (6 ans dans le registre britannique par exemple) - Avoir une fonction rénale stable avec une créatininémie < 177 ùmol/l (20 mg/l) mais de préférence < 133 ùmol/l (15 mg/l). Au dessous de ce seuil, l évolution de la grossesse est presque toujours simple. - Pas d épisode de rejet aigu récent ou évolutif - Pression artérielle normale ou HTA minime (un seul hypotenseur), l HTA multipliant le risque de pré-éclampsie par 5 et ayant un impact négatif sur le devenir foetal 67
Maryvonne HOURMANT - Absence de protéinurie ou une protéinurie < 0,5 gr/j (1 gr/j pour les recommandations américaines). L intérêt d une biopsie du greffon à visée pronostique n est pas abordé. - Echographie du greffon normale (pas de dilatation des cavités pyélo-calicielles) - Traitement immunosuppresseur Prednisone < 15 mg/j Azathioprine <= 2 mg/kg/j Cyclosporine et tacrolimus à niveaux thérapeutiques Le Mycophénolate Mofetil et le Sirolimus sont contrindiqués et doivent être interrompus 6 semaines avant la conception Ces critères demandent certainement à être affinés. Généralités sur la grossesse après transplantation rénale Toutes nos connaissances sur les grossesses des transplantées sont issues de registres internationaux, nord-américain (National Transplant Pregnancy Registry), britannique (UK Transplant Registry) et ANZDATA., basés sur la libre déclaration des évènements et de ce fait non exhaustifs. Leurs données sont relativement superposables et elles font l objet de revues et rapports réguliers (3, 6, 7, 8). Ainsi, le taux d avortement thérapeutique qui a diminué avec le temps est dans les années 2000 de l ordre de 6% et le taux d avortements spontanés de 9-11% sauf aux Etats-Unis où il est de 15-19%. Les grossesses qui dépassent les 3 premiers mois iront à leur terme et ce sont donc 76-79% du nombre total qui aboutiront à la naissance d un enfant vivant. Les résultats de l étude américaine déjà citée reprenant des données du Medicare sont moins optimistes et font état d un taux d avortements spontanés de 47.5%, atteignant 55% si la grossesse survient dans la première année post-greffe (2). Un à 3% des grossesses se termineront par une mort in utero et le même pourcentage par la naissance d un enfant non viable. Cinquante % des femmes vont accoucher avant terme et le pourcentage de césariennes va, suivant les registres, de 46 à 72% (contre 14% dans la population générale). Le registre britannique a recherché les facteurs qui pouvaient être associés au succès de la grossesse défini par la naissance d un enfant vivant (7). Sur une population de 176 transplantées et de 193 grossesses, l analyse statistique a retrouvé une influence négative significative de l HTA systolique et d une créatininémie > 150 ùmol/l avant la grossesse. Les auteurs de l étude justifient le seuil de créatininémie par les données d études antérieures tout en reconnaissant qu il est certainement trop élevé. Par contre, l age de la mère, qui augmente avec les années (32 ans dans la dernière décennie contre 29 ans auparavant) et l ancienneté de la transplantation n avait pas d impact. La créatininémie ainsi que le type de la néphropathie responsable de l IRC (effet protecteur de la néphropathie de reflux) sont aussi retrouvés comme facteurs prédictifs du succès de la grossesse par le registre ANZDATA (3) Il faut enfin noter que le registre NTPR a colligé des grossesses chez des femmes ayant une transplantation combinée de rein et pancréas dont l évolution est peu différente de celles ayant une transplantation rénale seule 6). Sont aussi rapportées chez les femmes ayant une transplantation rénale des grossesses multiples (jumeaux et triplets), ou survenant après procréation assistée. Les grossesses successives sont relativement courantes (6). Le risque maternel Chez les femmes transplantées, le débit de filtration glomérulaire (DFG) augmente durant la grossesse comme dans la population géné- 68
La grossesse après transplantation rénale rale, mais son amplitude dépend du niveau de fonction rénale (9). La protéinurie dépasse souvent 0,5 gr/j dans le troisième trimestre d une grossesse normale sans que cela ait de valeur péjorative (9). Le registre anglais a étudié l évolution de la fonction rénale pendant la grossesse et dans le post-partum de la cohorte de 193 grossesses précédemment citée (7). La créatininémie passe de 125 ùmol/l en pré-grossesse à 110 ùmol/l au 2è semestre pour remonter à 112 mol/l dans le 3è semestre comme dans toute grossesse hors transplantation, puis à 130 ùmol/l dans les 3-6 mois du post-partum. Ces différences sont significatives. Dans cette étude, 20% des femmes cependant vont garder une altération de la fonction rénale. La femme transplantée a le même risque qu une femme insuffisante rénale de développer HTA et pré-éclampsie durant sa grossesse. Selon les registres, 69 à 76 % des transplantées enceintes ont une HTA qui était généralement présente avant la grossesse (6, 7). Vingt cinq % de celles qui ne sont pas hypertendues le deviendront. L incidence de la pré-éclampsie, qui peut être difficile à diagnostiquer chez des patientes ayant déjà HTA et protéinurie, est de 27-30%, similaire à celui rapporté chez les femmes insuffisantes rénales. Le risque de pré-éclampsie est bien sûr d autant plus élevé que la fonction rénale est altérée avant la grossesse. La grossesse chez la femme transplantée comporte aussi un risque immunologique mais il reste faible. L incidence du rejet aigu n est que de 2-4% peut être parce que le traitement immunosuppresseur, en ce qui concerne les anti-calcineurines du moins, va être adapté aux taux sanguins durant la grossesse. Il a été dit que ce risque était plus important dans le post-partum, le greffon ne bénéficiant plus du statut immunologique privilégié de la grossesse et il est conseillé par certains d augmenter la corticothérapie ou d en introduire une dans cette période. La survie du greffon et l évolution de la fonction rénale à long terme après la grossesse ont fait l objet de nombreuses discussions après la publication d une étude finlandaise en 1993 rapportant une dégradation de la fonction du transplant. Suivant les études ou les registres, 4 à 14% des greffons vont être perdus dans les 2 ans qui suivent la grossesse. Des études où les femmes transplantées ayant mené une grossesse ont été comparées à des contrôles, hommes ou femmes sans grossesse, appariés pour les facteurs ayant une valeur prédictive dans la survie du greffon, n ont trouvé aucune différence dans la survie des patients, des greffons et le niveau de fonction rénale, avec un suivi qui va jusqu à 20 ans dans une des études (3, 11, 12). Les femmes transplantées enceintes sont à risque d infections et on estime que 40% d entre elles feront une infection urinaire, compliquée parfois de pyélonéphrite aiguë. Les recommandations européennes préconisent de faire un ECBU mensuel. Le risque d infection à Cytomégalovirus a été souligné en raison du risque de transmission au fœtus, chez qui il va être cause de malformations. Cependant, le risque d une infection à CMV est très faible chez la femme transplantée au delà de 6-12 mois. Il est important de rappeler aussi que la vaccination contre la rubéole ne peut être faite après la transplantation (vaccin vivant atténué). Aussi les recommandations européennes préconisent-elles de le faire avant la transplantation chez les femmes jeunes (4). Le risque fœtal Cinquante % des femmes accouchant avant terme, les enfants nés de femmes transplantées sont prématurés et de petit poids. Cinquante % des enfants naissent avant la 37ème Session 3 69
Maryvonne HOURMANT 70 semaine mais il s agit d une «petite» prématurité. Selon le registre britannique, l âge gestationnel moyen de 35,6 +/- 0,3 semaines (7). Cinquante % des enfants ont un poids de naissance < 2500 grammes pour un poids moyen de 2316 +/- 80 grammes. Vint deux % ont un poids < 1500 grammes. Pour comparaison, les chiffres de la population générale sont de 8% pour la prématurité et de 3226 grammes pour le poids de naissance. Les facteurs prédictifs significatifs d un accouchement avant terme sont une créatininémie > 150 ùmol/l et un traitement hypotenseur durant la grossesse (7). Les enfants nés de femmes transplantées ont toutes les raisons d être porteurs de malformations (insuffisance rénale et HTA maternelles, petit poids de naissance) mais les risques inhérents au traitement immunosuppresseur sont particulièrement soulignés, donnant lieu à une abondante littérature de synthèse ( revue dans 8). Tous les médicaments immunosuppresseurs traversent la barrière foeto-placentaire et sont filtrés par le foie fœtal. La distribution de ces médicaments chez le foetus va dépendre de nombreux facteurs comme leur solubilité et leur poids moléculaire mais aussi leur métabolisme par des systèmes enzymatiques exprimés de façon différente par le placenta et les tissus fœtaux et de façon variable durant la grossesse. La distribution d un médicament dans la circulation foeto-maternelle peut donc être difficile à déterminer. Les recommandations de la FDA et les RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) français sont rappelés dans le tableau 1. Les corticoïdes traversent le placenta qui les métabolisent à 90% avant qu ils atteignent le fœtus. Leurs taux dans la circulation fœtale sont très faibles. L insuffisance surrénalienne du bébé de mère sous corticoïdes est classique mais rare. Chez les femmes non transplantées sous stéroïdes, le taux de malformation fœtale, 3,5%, est comparable à celui de la population générale. On leur a attribué un risque de rupture prématurée des membranes. Les corticoïdes peuvent donc être prescrits durant une grossesse. L Azathioprine (Imurel TM ) passe dans la circulation fœtale mais le fœtus n a pas l enzyme nécessaire à sa transformation en métabolite actif. L Azathioprine est tératogène chez l animal mais les études humaines n ont retrouvé aucune malformation spécifique qui lui serait associée. Il est quand même rapporté chez l enfant des anomalies hématologiques et une atrophie thymique. Bizarrement, la FDA rentre l Azathioprine dans la catégorie des médicaments ayant un risque humain alors que les RCP conseillent seulement de suspendre le traitement pendant la grossesse si cela est possible. Dans la pratique, l Azathioprine est largement utilisé chez les femmes transplantées enceintes. Les inhibiteurs des calcineurines, Cyclosporine (Sandimmun TM, Neoral TM ) et Tacrolimus (Prograf TM, Advagraf TM ), entrent la circulation fœtale et sont détectés à des taux plus élevés que dans le sang maternel, dans le placenta et le cordon ombilical. Une étude a cependant montré qu ils n atteignaient que 50% du taux sanguin maternel dans le sang fœtal. Une toxicité fœtale a été mise en évidence dans les études animales mais pour des doses bien supérieures à celles utilisées en clinique humaine. Chez l homme, on dispose des résultats d une méta-analyse (12) qui n a pas pu mettre ce risque tératogène en évidence même si le chiffre de 4,1% de malformations pourrait devenir significatif avec une cohorte plus importante, par comparaison avec des patientes recevant un autre traitement immunosuppresseur. La Cyclosporine est classé dans la catégorie C par la FDA, des médicaments dont le risque ne peut être exclu. Les RCP conseillent de n utiliser la Cyclosporine que si nécessaire. Le Tacrolimus, pour lequel moins d études en clinique humaine sont
La grossesse après transplantation rénale disponibles, entre aussi dans la catégorie C et pour les RCP, son administration est exclue durant la grossesse. Dans la pratique quotidienne, là aussi, le Tacrolimus n est pas interrompu en cas de grossesse. Le Mycophénolate Mofetil (MMF) (Cellcept TM ) est responsable chez l animal de malformations, d anomalies de développement, de retards de croissance et de morts in utero, pour des posologies superposables à celles utilisées chez l homme. La principale série rapportée chez l homme comprenait 26 grossesses chez 18 femmes transplantées traitées par MMF. Le taux d avortements spontané est élevé (11/26) ; sur les 15 enfants nés, quatre (26,7%) présentaient des malformations de l oreille externe et moyenne, malformations palatine et bec de lièvre (13). La FDA range le MMF dans la catégorie C, les RCP recommande «de ne pas instaurer un traitement par CellCept avant d'avoir obtenu le résultat négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par CellCept, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse. L'utilisation du CellCept n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique adaptée n'est disponible. Le CellCept ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus». En routine de transplantation, une grossesse sous MMF est formellement interdite et le médicament remplacé par l Azathioprine. Comment figurant dans les recommandations pour planifier une grossesse, le changement de traitement est fait 6 semaines au moins avant la conception ou l arrêt de la contraception. La baisse du nombre de grossesses chez les femmes transplantées est principalement expliquée par cette nécessité de modifier le traitement immunosuppresseur qui, comme tout changement d immunosuppression, peut avoir des conséquences immunologiques. Le Mycophénolate Sodique (MyforticTM) est un médicament plus récent et peu évalué mais la même contrindication s applique. Le Sirolimus (Rapamune TM ) fait partie avec l Everolimus (Certican TM ) de la famille des inhibiteurs de mtor. Le sirolimus n a pas été tératogène dans les études animales mais responsables quand même d un retard d ossification. Les études humaines manquent. Une série de 7 grossesses a été publiée, rapportant 3 avortements spontanés et 4 enfants vivants dont un ayant une anomalie palatine mais la maman avait commencé sa grossesse sous MMF (12). Pour la FDA, le risque humain ne peut être exclu. Les RCP déconseillent la poursuite du médicament durant la grossesse sauf réelle nécessité. Toute femme recevant ce médicament, doit être sous contraception et elle doit être poursuivie jusqu à 12 semaines après l arrêt du traitement. En pratique de transplantation, la même règle et la même conduite qu avec le MMF s applique. Au delà de la tératogénicité des médicaments, les immunosuppresseurs sont soupçonnés d entraîner un déficit immunitaire chez le fœtus et le nouveau-né. L exposition in utero semble altérer le développement et les fonctions des lymphocytes NK, T et B (14) ; les taux d immunoglobulines sont inférieurs à la normale, ce qui incite les auteurs de l étude à conseiller de retarder les vaccinations après le 6ème mois de vie en raison d une réponse vaccinale insuffisante et d un risque d infection avec les vaccins vivants atténués. Nous n aborderons pas le risque tératogène lié au traitement par les inhibiteurs de l enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l angiotensine 2, qui est traité dans un autre chapitre. 71 Session 3
Maryvonne HOURMANT L allaitement La littérature donne peu d informations sur l allaitement par des mères sous traitement immunosuppresseur. L Académie Américaine de Pédiatrie autorise l allaitement par des mères prenant des corticoïdes, le déconseille lorsque la mère est sous Cyclosporine et n a pas de recommandation particulière vis-à-vis de l Azathioprine et du Tacrolimus. De petites quantités de Prednisone et d Azathioprine sont retrouvées dans le lait maternel (15). Une revue de la littérature concernant l allaitement sous Cyclosporine arrive à la conclusion que même si le médicament est excrété dans le lait où ses taux sont proches de ceux du sang maternel, le dosage du médicament dans le sang du bébé est indétectable et qu il faudrait des cyclosporinémies > 2000 ng/ml pour atteindre 10% des valeurs thérapeutiques chez l enfant (16). Le faible risque lié à la toxicité du médicament par le lait doit être mis en balance avec le bénéfice de l allaitement maternel chez un enfant prématuré et de petit poids. Conclusion : Les progrès de l obstétrique ont amélioré les résultats des grossesses chez les femmes transplantées mais elles restent des grossesses à risque et l obstacle de la fonction du transplant et de l hypertension perdure. Dans tous les cas, la prise en charge doit être multidisciplinaire, dans le suivi de la patiente mais aussi lors de la prise de la décision de la grossesse. Le devenir de l enfant, fonction rénale, complications à long terme incluant cancers et lymphomes, est mal connu et justifierait que ces enfants soient particulièrement suivis. L Agence de Biomédecine envisage depuis plusieurs années la création d un registre des enfants nés de mère transplantée mais sa réalisation est difficile. 72
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Maryvonne HOURMANT Table 1: Recommandations de la FDA et RCP françaises concernant Table 1: Recommandations de les la médicaments FDA et RCP françaises immunosuppresseurs concernant les médicaments immunosuppresseurs Table 1: Recommandations de la FDA et RCP françaises concernant les médicaments immunosuppresseurs Médicament FDA RCP Corticoïdes Médicament FDA B Peuvent être RCP prescris Corticoïdes B Peuvent être prescris Azathioprine D Suspension souhaitable Azathioprine D Suspension souhaitable Inhibiteurs CNI Cyclosporine Inhibiteurs CNI C Ne doit être envisagée que si nécessaire Tacrolimus Cyclosporine C Peut Ne doit être être envisagée chez que la femme si nécessaire enceinte Tacrolimus C Peut être envisagé chez la femme enceinte Administration non recommandée sauf si pas d autre Mycophenolate C alternative Administration thérapeutique non recommandée sauf si pas d autre Mofetil, Mycophenolate Sodique C alternative thérapeutique Mofetil, Sodique Ne pas utiliser sauf nécessité absolue Inhibiteurs mtor C Ne pas utiliser sauf nécessité absolue Sirolimus, Inhibiteurs Everolimus mtor C Sirolimus, Everolimus A : A Les : Les études humaines, contrôlées, ne montrent ne pas pas de risque de risque B A : B Pas Les : Pas d évidence études d évidence humaines, de de risque risque contrôlées, chez chez l homme. l homme. ne montrent Les Les études pas études animales risque animales montrent montrent un risque un risque non retrouvé non retrouvé chez l homme B : Pas d évidence ou si il n existe de risque pas chez d études l homme. adéquates Les études chez l homme, animales les montrent études un animales risque sont non retrouvé négatives chez C l homme : chez Le risque l homme ou chez si il n existe ou l homme si il pas n existe ne d études peut pas être d études adéquates exclu. adéquates Les chez études l homme, chez manquent l homme, les études chez les l animales homme études ou animales sont négatives études sont animales C : négatives Le risque montrent chez l homme un risque ne ou peut manquent être exclu. Les études manquent chez l homme ou les études D animales : C Evidence : Le risque montrent d un chez risque un l homme risque chez ou l homme ne manquent peut être exclu. Les études manquent chez l homme ou les études D : Evidence d un risque chez l homme animales montrent un risque ou manquent D : Evidence d un risque chez l homme 74