PHYSIOLOGIE DE LA JONCTION NEUROMUSCULAIRE G. ROUX Anesthésie Neurochirurgie INTRODUCTION La jonction neuromusculaire: permet la transformation d une stimulation nerveuse (influx électrique) en une activité mécanique (contraction musculaire) Terminaison nerveuse Espace synaptique Plaque motrice Transmission neuromusculaire : libération d acétylcholine (Ach) => propagation du potentiel d action => contraction musculaire CHU Bordeaux RAPPELS ANATOMIQUES Le nerf Motoneurone issu du SNC (corne antérieure de la moelle épinière ou cerveau) : corps cellulaire : noyau, centre d activité métabolique et chimique dendrites : permettent de recevoir l information axone : assure la liaison avec les fibres musculaires (gaine de myéline issue des cellules de Schwann et nœuds de Ranvier permettent une transmission plus rapide de l influx) Synapse: située au niveau terminal de l axone unité motrice = axone + fibres musculaires RAPPELS ANATOMIQUES La jonction neuromusculaire Absence de gaine de myéline Plaque motrice: portion de la fibre musculaire associée à une synapse Fente synaptique: espace situé entre nerf et cellule musculaire Présence de vésicules synaptiques: acétylcholine (glycine, GABA, sérotonine) Transmission neuromusculaire sous la dépendance des récepteurs cholinergiques 1
BASES ELECTROPHYSIOLOGIQUES Le potentiel de repos BASES ELECTROPHYSIOLOGIQUES Le potentiel d action Neurones: membranes excitables Potentiel de repos de -70 à -90 mv Milieu intracellulaire riche en K+, pauvre en Na+ Milieu extracellulaire riche en Na+ et pauvre en K+ Au repos, perméabilité relative au K+ Pompe Na/K ATPase Dépolarisation membranaire sous l effet d un neurotransmetteur ou d un courant électrique Propagation à l ensemble de la cellule par contiguïté, «principe du tout ou rien» Augmentation de la perméabilité au Na+ par ouverture de canaux spécifiques Retour au potentiel de repos par inactivation des canaux sodiques et sortie de K+ Période réfractaire: phase d hyperpolarisation BASES ELECTROPHYSIOLOGIQUES Propagation du potentiel d action LES DIFFERENTS ELEMENTS DE LA TRANSMISSION NEUROMUSCULAIRE L acétylcholine L espace synaptique Les récepteurs cholinergiques à l acétylcholine: post-synaptique et pré-synaptique La cellule musculaire L acétylcholine L acétylcholine Neurotransmetteur de la jonction neuromusculaire Fabriqué dans la terminaison des nerfs moteurs. Le stockage de l Ach se fait dans les terminaisons neuronales sous 2 formes L Ach «immédiatement disponible», petite partie du stock, conservée dans les vésicules groupées juste en face des plis de la plaque motrice. La plus grande partie, dite de «stock fonctionnel», se trouve dans les vésicules situées plus profondément, mobilisable en cas d épuisement du stock immédiatement disponible. 2
L acétylcholine Le canal ionique L Ach se lie aux 2 sous-unités α cholinergique et l active du récepteur La fixation de 2 molécules entraîne un changement de conformation du récepteur et l ouverture du canal ionique Passage des ions sodium, potassium et calcium dans le sens du gradient de concentration L espace synaptique Récepteur cholinergique post-synaptique Entre le nerf et le muscle 50 nm de largeur Riche en acétylcholine (Ach) Il contient également l enzyme dégradant l Ach : l acétylcholinestérase Appartient à une famille de récepteurs comprenant aussi les récepteurs à la sérotonine, la glycine et au GABA Directement activé par la fixation de l agoniste sur un site spécifique Récepteur cholinergique post-synaptique 5 sous unités protéiques avec un pore au centre correspondant au canal ionique Deux sous-unités α identiques, autres sous-unités : β, δ et ε (récepteur mature) ou γ (récepteur immature) Récepteur fermé au repos et ouvert après stimulation 3
Récepteur cholinergique post-synaptique Récepteur cholinergique post-synaptique immature Sous-unité γ Nombreux chez le fœtus Sensibilité accrue à l Ach et la succinylcholine Moindre affinité pour les curares non dépolarisants R. mature R. immature Le récepteur cholinergique pré-synaptique Le muscle Une partie de l Ach se fixe sur ces récepteurs Permet la mobilisation de l Ach et sa libération depuis les zones de réserve en cas de stimulation répétée Rétrocontrôle positif Plaque motrice Riche en récepteurs post-synaptiques Récepteur cholinergique nicotinique Physiologie Aspects fonctionnels De la transmission du signal neuronal à la contraction musculaire La cellule nerveuse synthétise et stocke l Ach dans des vésicules Ces vésicules sont situées près de la fente synaptique au niveau des replis de la plaque motrice Chaque vésicule contient 10 000 molécules d Ach (ou 1 quantum) A l arrivée de l influx nerveux, l Ach est libérée dans l espace synaptique et vient se fixer sur les récepteurs post-synaptiques 4
Physiologie Modification de la conformation des récepteurs Ouverture d un canal ionique qui entraîne une dépolarisation Lorsque la dépolarisation atteint un certain seuil, elle induit une contraction musculaire. Destruction de l Ach par l acétylcholinestérase dans la fente synaptique Electrophysiologie Electrophysiologie La dépolarisation de l extrémité nerveuse libère l Ach par paquets de 10.000 molécules d Ach environ, ou quanta. Au repos, il existe une libération de quanta à faible fréquence qui est responsable d une variation spontanée de potentiel de plaque ou potentiel de plaque miniature, correspondant à la libération d un quantum L apparition du potentiel de plaque correspond à la libération simultanée de 200 à 300 quanta Dépolarisation d une amplitude de 40 à 50 mv audessus du potentiel de repos => potentiel d action qui se propage à toute la membrane musculaire => contraction musculaire La contraction musculaire Fibres musculaires composées d actine et myosine stabilisées par la troponine Présence de canaux sodiques et calciques Propagation du potentiel d action à partir de la plaque motrice Flux entrant calcique inhibant l action de la troponine Interaction actine/myosine=> contraction Physiopathologie Myasthénie Maladie auto-immune (1/50 000) Ac anti-récepteurs Ach Diminution du nombre de récepteurs postsynaptiques Clinique : fatigabilité à l effort 5
Physiopathologie Syndrome pseudo-myasthénique de Lambert-Eaton Bloc présynaptique Diminution de la libération d Ach Ac anti-canaux calciques Syndrome paranéoplasique (K pulmonaire, gastrique.) Clinique : fatigabilité proximale diminuant à l effort soutenu Physiopathologie Les myopathies Atteinte musculaire primitive d origine génétique Atteinte respiratoire et cardiaque Risque d hyperthermie maligne ( => CI à la succinylcholine) Décurarisation plus lente (curares non dépolarisants) Physiopathologie Atteinte du motoneurone Origine centrale AVC Traumatisme médullaire Hémiplégie, paraplégie, tétraplégie, immobilisation prolongée Origine périphérique Section nerveuse Polyneuropathie Brûlures étendues Utilisation prolongée des curares non dépolarisants Physiopathologie Atteinte du motoneurone Augmentation du nombre de récepteurs cholinergiques post-synaptiques Récepteurs immatures Sensibilité aux curares non dépolarisants diminuée CI à la succinylcholine: ACR par hyperkaliémie massive et brutale Introduction MODE D ACTION DES CURARES Curarisation: interruption pharmacologique temporaire de la transmission neuromusculaire Composés ammonium quaternaire qui se rapprochent structurellement de l Ach La structure du pont définit les différentes familles de curares 6
Introduction Curares dépolarisants Deux familles de curares : curares dépolarisants (ou leptocurares) curares non dépolarisants (ou pachycurares) La Succinylcholine (Célocurine ) Synthétisée par Hunt et De Taveau en 1906 Curare de choix pour l induction d un patient à estomac plein La succinylcholine Deux molécules d acétylcholine unies par leurs radicaux quaternaires La Succinylcholine Mode d action Dépolarisation prolongée de la membrane post-synaptique Reproduit l action de l Ach: fixation sur le récepteur cholinergique et dépolarisation de la plaque motrice Réaction de façon répétée avec les récepteurs cholinergiques => les maintient ouverts Inactivation des canaux Na+ périjonctionnels Curares non dépolarisants Curares non dépolarisants Mode d action Les dérivés stéroïdiens Chef de file : pancuronium Les benzylisoquinolines Chef de file : atracurium Inhibition compétitive et spécifique de l Ach au niveau des récepteurs nicotiniques post-synaptiques de la plaque motrice: absence de changement de conformation du récepteur et d ouverture du canal ionique Affinité préférentielle pour l une des 2 sous-unité α du récepteur Ach Impossibilité d apparition du potentiel de plaque 7
Curares non dépolarisants Mode d action Effet pré-synaptique : inhibition des récepteurs présynaptiques et du rétrocontrôle positif de l Ach => diminution de la quantité d Ach utilisable lors des stimulations à haute fréquence => phénomène d épuisement musculaire lors des stimulations répétées Obstruction du canal ionique en position ouverte 8