Echelle pronostique et aide à la décision des métastases cérébrales Delphine ANTONI Centre Paul Strauss - Strasbourg
Les métastases cérébrales (MC) 1ère cause de tumeur maligne intracérébrale 20 à 40% des patients cancéreux développent des MC Cancer bronchopulmonaire (40-60%), sein (12-17%), mélanome (5-9%), côlon rectum (8-13%), rein (5-11%) Pronostic sombre: Survie médiane de 1 mois sans traitement, 7 mois en cas de traitement, 1 à 2 mois en cas de corticothérapie seule
Irradiation de l encéphale en totalité (IET): traitement le plus fréquemment entrepris Autres alternatives thérapeutiques: chirurgie, radiothérapie en conditions stéréotaxiques (RCS), nouveaux médicaments de chimiothérapie IET: responsable d une toxicité neurocognitive à long terme Le pronostic des patients est éminemment variable Mise en évidence de facteurs pronostiques significatifs permettant d établir plusieurs scores (RPA, RPA II, BSBM, GPA) Nécessité d un traitement adapté à chaque patient: ne pas surtraiter les patients au pronostic sombre et ne pas soustraiter ceux au pronostic favorable
Scores pronostiques
RPA RPA II Rotterdam SIR BSBM GPA DS-GPA Rades GGS Nb patients 1200 3753 1292 65 110 1960 4259 1085 479 Traitement IET RCS IET chirurgie RCS IET chirurgie RCS CTP MEC IK Age Intervalle TP et MC Vol MC Nb MC Réponse corticoides Type primitif IET IET RCS IET chirurgie RCS Radiosensi -bilisants CTP: contrôle de la tumeur primitive, MEC: métastases extracrâniennes, IK: Indice de Karnofsky IET IET RCS
Score RPA (Recursive Partitioning Analysis) (de 1979 à 1993, Gaspar et al.) RPA I: 7,7 m; RPA II: 4,5 m; RPA III: 2,3 m Score RPA Age (années) IK 1 < 65 70 2 ni RPA 1 ni RPA 3 Maladie primitive contrôlée Métastases extra-crâniennes absentes 3 > 65 < 70 Non contrôlée présentes RPA II subclass (Yamamoto et al.) IK Nombre de MC Contrôle de la tumeur primitive Métastases extracrâniennes 0 90-100 1 Yes 1 70-80 >1 No No Yes 0-1 RPA II-a 2 RPA II-b RPA II-a: 15,4 m RPA II-b: 8,4 m RPA II-c: 4,7 m 3-4 RPA II-c
Du GPA au DS-GPA (de 1985 à 2007, Sperduto et al.) 2008: 1960 patients 2010: 4259 patients 2012: Breast GPA, 400 patients
DS-GPA (Diagnosis-specific graded prognostic assessment indexes) Diagnostic CBPNPC/CBPPC Mélanome/cancer du rein Tumeurs gastrointestinales Cancer du sein Facteurs pronostiques Scores 0 0.5 1 Age (ans) >60 50-60 <50 IK <70 70-80 90-100 MEC Présent - Absent # de MC >3 0 2-3 1 1 2 IK <70 70-80 90-100 # de MC >3 0 1 2-3 2 1 3 4 IK <70 0.0 70 0.5 80 1.0 90 1.5 100 2.0 IK 50 60 70-80 90-100 - Soustype biologique Basal - Luminal A HER2 Luminal B <60 - - - Age (ans) 60
Sein CBPNPC CBPPC Mélanome Rein GI P<.oo1
Quel est le score le plus performant?
Quel est le score le plus performant? Viani et al. (2012): - - Etude rétrospective de 412 patients traités par IET seule ( 30 à 40 Gy en fractions de 2 à 3 Gy) ou IET et chirurgie (si une MC 3 cm) Comparaison de 5 indexes pronostiques (RPA, Rotterdam score, BSBM, GPA, Germany score) - GPA: sensibilité supérieure en termes de prédiction de survie - IK et présence de MEC: facteurs les plus importants - Age et contrôle de la tumeur primitive: facteurs ayant le moins d impact Viani, G.A., L.G. da Silva, and E.J. Stefano, Prognostic indexes for brain metastases: which is the most powerful? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83(3): p. e325-30.
Zindler et al. (2013): - Analyse de 380 patients avec 536 MC (1 à 3 MC) traités par RCS de 2002 à 2011 RCS: 15, 18 ou 21 Gy en 1 fr ou 24 Gy en 3 fr de 8 Gy Zindler, J.D., et al., The clinical utility of prognostic scoring systems in patients with brain metastases treated with radiosurgery. Radiother Oncol, 2013. 106(3): p. 370-4
Autres facteurs pronostiques
Institutional, Retrospective Analysis of 777 Patients with Brain Metastases: Treatment Outcomes and Diagnosis-Specific Prognostic Factors Chirurgie + irradiation: 127 patients (16.3%) Irradiation seule: 650 patients (83.7%) Antoni, D, et al., Institutional, Retrospective Analysis of 777 patients with brain metastases: treatment outcomes and diagnosis-specific prgnostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 86(4): p. 630-7
Répartition des classes pronostiques
Différence significative entre chaque classe (p<.0001)
Facteurs pronostiques en fonction du type de tumeur primitive (analyse multivariée) Poumon n=494 Facteurs pronostiques significatifs HR (95% CI) Age Mélanome n=43 Rein n=25 Sein n=93 Tumeur gi n=60 Autres n=62 Toutes n=777 1.01 (1.00-1.02) 3.83 (1.68-8.71) 1.29 (1.03-1.62) 0.007 0.001 0.02 p 1.37 (1.16-1.63) HR (95% CI) Sexe (masculin) Présence de MEC MEC 2 p 0.0001 HR ( 95% CI) HR ( 95% CI) 1.39 (1.12-1.74) 4.46 (1.63-12.15) 6.25 (2.07-18.85) 1.37 (1.08-1.75) <0.0001 0.002 0.003 0.001 0.009 1.24 (1.14-1.35) 7.23 (2.51-20.82) 2.7 (1.24-5.86) 7.33 (2.23-24.0) <0.0001 0.0002 0.01 0.001 2.07 (1.36-3.14) 2.93 (1.23-6.95) 7.94 (2.09-30.11) 3.5 (1.8-7.02) 5.27 (1.68-16.52) 2.18 (1.53-3.12) 0.0006 0.01 0.002 0.0002 0.004 <0.0001 p HR ( 95% CI) MC>3 1.63 (1.31-2.04) p P KPS ( 70) Absence de contrôle de la tumeur primitive HR (95% CI) 2.97 (2.26-3.89) 3.17 (1.35-7.47) 3.91 (1.86-8.2) 2.62 (2.13-3.21) <0.0001 0.007 0.0003 <0.0001 1.49 (1.14-2.00) 1.92 (1.00-3.70) 1.32 (1.10-1.59) 0.004 0.05 0.003 P HR ( 95% CI) P Nombre de MEC Contôle de la tumeur primitive Basal like HR (95% CI) 2.48 (1.36-4.53) p 0.002
Rades, D., et al., Brain metastasis. Prognostic value of the number of involved extracranial organs. Strahlenther Onkol, 2013. 189(12) 1998-2012 6 institutions Facteurs pronostiques évalués: âge, sexe, KPS, nb de MC, nb de MEC, type de tumeur primitive, intervalle diagnostic cancer et IET, dose IET
Analyse univariée
n=1146 Impact du nb de MEC sur la survie n=728 (présence de MEC) Impact du nb de MEC sur la survie Pas d impact du type de MEC
Cancer du sein Claude et al (n=120): lymphopénie Le Scodan et al (n=130): lymphopénie Park et al (n=125): traitement systémique Antoni et al (n=93): nombre de MEC et de MC, contrôle de la tumeur primitive
La survie médiane est-elle un bon critère de décision?
Rades, D., et al., A new survival score for patients with brain metastases who received whole-brain radiotherapy (WBRT) alone. Radiother Oncol, 2013. 108(1) 882 patients, 7 institutions, IET 30Gy en 10 fr de 3 Gy Test group: 441 Validation group: 441 Test group: analyse multivariée
Score pronostique établi sur la base de la survie à 6 mois: WBRT 30 score Test group: Taux de survie à 6 mois (en %) en fonction des scores et groupes pronostiques (rouge: groupe A, 6-9 points; vert: groupe B, 10-14 points; bleu: groupe C, 15-17 points; orange: groupe D, 18-19 points).
Survie 6m Test group (%) Validation group (%) p Gp A 4 3 0,91 Gp B 29 28 0,89 Gp C 62 54 0,53 Gp D 93 96 0,96 Et différence significative groupe à groupe Validation group: VPP < 6 mois > 6 mois WBRT-30 97% 96% RPA 92% 75% GPA 85% 63% Rades 96% 73% RPA: différence significative gp à gp (p<0,001) GPA:GPA 0-1 vs 1,5-2,5: p<0,001 GPA 1,5 2,5 vs 3,0: p=0,59 GPA 3,0 vs 3,5-4,0: p=0,96 Rades: 9-10 vs 11-13: p=0,17 11-13 vs 14-16: p<0,001 14-16 vs 17-18: p=0,011
Meilleure VPP pour le WBRT-30 WBRT-30 > Rades num 1 et GPA? WBRT-30 > RPA?: différents fractionnements et grande variation des médianes de survie Aide à la décision du fractionnement le plus adapté pour les patients éligibles à une IET?
Limites des scores pronostiques
Etablis à partir de séries rétrospectives Mise en évidence d autres facteurs pronostiques sur des séries plus petites: lactate déshydrogénase pour le mélanome, lymphopénie pour le sein.. Influence des traitements systémiques variés sur la survie après le traitement des MC Quel critère pour la décision: la survie? Laquelle? Scores différents en fonction du type de traitement: IET, RCS, chirurgie? Vers une utilisation combinée des scores? Le GPA reste un index spécifique et facile à utiliser
Sperduto et al.: JCO 2012 GPA 0 1,0: < 3 mois GPA 3,5 4,0: > 9 mois GPA 1,5 3,0: 3 à 9 mois
Objectifs de traitement GPA 0 1,0: < 3 mois GPA 1,5 3,0: 3 à 9 mois Contrôle local Contrôle régional Survie spécifique Traitement symptomatique Qualité de vie à court terme Limiter les effets secondaires aigus GPA 3,5 4,0: > 9 mois RCS IET Contrôle local Contrôle régional Survie spécifique Survie globale Limiter la toxicité neurocognitive à long terme Durée de l indépendance fonctionnelle RCS
Place de l IET? Quelle dose?
Doses IET 20 Gy en 5 fractions de 4 Gy Référence Allemande (Rades et al.)qualité de vie Équivalent à 30 Gy en 10 fr Efficacité 30 Gy en 10 fractions de 3 Gy Référence Schéma le plus employé en France Neurocognition
GPA 0 1,0: < 3 mois MC > 3 - Traitement symptomatique - Qualité de vie à court terme - Limiter les effets secondaires aigus SSP SSP + RCS à discuter non oui SSP SSP + IET 20Gy en 5fr SSP + IET 20Gy en 5fr
GPA 1,5 3,0: 3 à 9 mois MC > 3 - Contrôle local - Contrôle régional - Survie spécifique non oui >3-4cm Tumeur primitive contrôlée non oui Tumeur primitive contrôlée non RCS seule IET 30Gy en 10fr +/- RCS oui IET 37,5Gy en 15fr +/- RCS non IET 30Gy en 10fr oui IET 37,5Gy en 15fr
GPA 3,5 4,0: > 9 mois MC > 3 non - Contrôle local - Contrôle régional - Survie spécifique - Survie globale - Limiter la toxicité neurocognitive à long terme - Durée de l indépendance fonctionnelle oui >3-4cm non RCS seule oui IET 37,5Gy en IET 37,5Gy 15fr +/- RCS en 15fr
Conclusions: - Le traitement des métastases cérébrales est complexe - Multitude de scores pronostiques - DS-GPA: spécificité > aux autres scores - Traitement en fonction de la survie estimée - Outil d aide à la décision thérapeutique - Discussion au cas par cas