L UTILISATION DU FLUCONAZOLE EN NEONATOLOGIE Dr K.NGUYEN - Dr B.KASSAI - Pr O. CLARIS HCL - UCBL
PLAN Introduction Infection invasive à Candida spp (IIC) Incidence d IIC dans les services de néonatologie et/ou réanimation néonatale (NICU) Mortalité et Morbidité liée aux IIC Fluconazole en traitement prophylactique Fluconazle en traitement curatif
INTRODUCTION MA de 52 études : l incidence de prescription hors AMM chez les enfants: 16 62% en milieu hospitalier > en ambulatoire >90% dans les services de réanimation néonatale 93% NN ont reçu au moins 1 médicament hors AMM Cuzzolin Expert Opin Drug Saf. 2006 Sep;5(5):703-18 Les prescriptions hors AMM liées aux EIM rapportés dans 9 études de 23 à 60%
INTRODUCTION La priorité de la recherche sur l efficacité et la tolérance les médicaments hors AMM utilisés en néonatologie fait partie des axes prioritaires d EMEA (The European Medicines Agency) Le Fluconazole, un antifongique, était sur la liste prioritaire des médicaments EMEA en 2007 à étudier du fait de son utilisation importante en néonatologie et de l absence d AMM chez les nouveau-nés
www.tinn-project.org TINN est un projet de recherche européen (TINN- Treat Infections in NeoNates) HCL et UCBL participent au projet responsable WP2 Objectif principal Pharmacocinétique, efficacité et sécurité de fluconazole chez nouveaux-nés en traitement curatif
INFECTION INVASIVE A CANDIDA CHEZ LES PREMATURES
Infection systémique à Candida Spp (septicémie avec possiblilité d atteinte tous les organs) gold standard pour affirmer une candidose invasive: présence de Candida dans les hémocultures, dans les urines, dans LCR ou n importe quel site stérile chez les sujets ayant des signes cliniques d infection Diagnostic difficile, traitement souvent retardé Age moyen de diagnostic est de 22.9 jours Signes cliniques non spécifiques. Hémoculture svt négative dans 50% de cas méningite à Candida Benjamin DK et al. Pediatrics2006 Jan;117(1):84-92 Morbidité et mortalité importante
INCIDENCE d IIC ETUDES INCIDENCE (Nbre de sujets) POPULATION Fridkins,2006 10% < 1000g Benjamin 2006 7% (4579 ) < 1000g Feja 2005 0.004% - 1.5% Benjamin 2003- MA 34 articles Lopez Sastre 2003,Spain 2.6% to 3.1% 5.5% to 10% Tous nnés <1500g <1000g 4% to 15% <1000g 0,57% (20,565) 4.8% Tous nnés <1500g Cotten 2006, 15centers 7,7% (3702) <1500g
MORBIDITE (séquelle neurologique) et MORTALITE ETUDES MORBIDITE % MORTALITE % Fridkins,2006 40 13 Benjamin 2006 73 Stoll, 2004 57 26 Benjamin 2003- nd 23 MA 34 articles Lopez Sastre 2003,Spain nd 10,2 Zaoutis 2007 Howell 2009,Australie nd nd 34 16,5
IMPACT ECONOMIQUE Augmente le coût d hospitalisation de 39 045 $ -122 302 $ et prolonge le séjour de 16 jours. Zaoutis TE et al. Outcomes attributable to neonatal candidiasis. Clin Infect Dis2007 May 1;44(9):1187-93.
FLUCONAZOLE EN TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE
5 essais randomisés contrôlés montrent que le fluconazole en prophylaxie réduit l incidence d infection invasive à candida spp chez les préma <1500g Clerihew L, Austin N, McGuire W. Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev2007(4):CD003850.
Clerihew L et al. Cochrane Database Syst Rev2007
Clerihew L et al. Cochrane Database Syst Rev2007
POSOLOGIE EN PROPHYLAXIE 3mg/kg ou 6 mg/kg 2 fois/semaine pendant 4-6 semaines Une étude phamacocinétique a montré que le schéma 6mg/kg 2x par semaine pendant 4-6 semaines est efficace Wade et al, Pediatrics Infectious Diseases, August 2009
En conclusion chez les prématurés Fluconazole est efficace dans la prévention de colonisation à Candida Fluconazole diminue l incidence de septicémie à Candida et la mortalité liée à cette pathologie. Absence d effet indésirable surtout toxicité hépatique évidente Pas de résistance observée induite par l utilisation de Fluconazole en prophylaxie
REMARQUES L incidence d infection invasive à Candidas est haute dans les essais cliniques (dans les services de réanimation néonatale aux USA et en Italie où le taux est de 7 à 10%). Quelle est la place de fluconazole en prophylaxie dans les populations à bas risque?
Etude prospective, multicentrique de 1993-2006 sur 14 778 NN <1500 g en Australie, et Nouvelle-Zélande: incidence d infection invasive à candida: 0,8% (95%IC 0.66 to 0.94%) C. albicans (62.7%) and C. parapsilosis (33.1%). L incidence est de 1.23% (0.92-1.54%) chez NN <1000 g dans les unités avec prophylaxie et 2.67% (1.97 to 3.37%) sans prophylaxie (p<0.001). Howell et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009 Nov;94(6):F429-33
Faut-il mieux faire une prophylaxie ciblée? Quels sont les indicateurs pour déterminer la population à risque?
FACTEURS DE RISQUES D IIC Dans les études observationnelles : Age gestationnelle < 28 SA ou Poids <1000g Colonisation fongique (surtout le tube digestif) Présence du cathéter central Nutrition parentérale avec la présence du lipide Intubation > 7 jours; Aspiration gastrique fréquente Transmission verticale et/ou horizontale du Candida albicans.
Le facteur de risque le plus important est la colonisation par Candida. 10% des enfants prématurés seraient colonisés dans la première semaine de vie. Pour les enfants < 1,500 g, le taux de colonisation est de 26.7% et 7.7% développeraient une candidémie. Baley JE et al. Pediatrics1986 Aug;78(2):225-32 Présence de plusieurs facteurs de risque chez les NN < 750g ou < 27 SA Manzoni P et al. Arch Dis Child. 2009 Dec;94(12):983-7
FLUCONAZLE EN TRAITEMENT CURATIF
1 étude randomisée de 24 nouveau nés comparant l efficacité du fluconazole versus amphotericine B, RR: 0.68 (95% IC 0.20, 2.33) 5 études observationnelles prospectives et 7 rétrospectives (totale 215 nouveau nés): Taux de guérison est de 63 100% EIM principal: élévation des transaminases, réversible à l arrêt du traitement
POSOLOGIE EN TRAITEMENT 6mg/kg/jour - 10mg/kg/jour pendant 2-4 semaines 12mg/kg/j pendant 14jours PK à partir 357 concentrations plasmatiques du fuconazole chez 55 prématurés de 23-40 SA AG Wade et al, Pediatrics Infectious Diseases, August 2009
CONCLUSION En France, il semble que le taux d infection invasive à Candida est bas chez les prématurés mais à confirmer par des données épidémiologiques. Bénéfice du traitement prophylactique par fluconazole à confirmer pour la population à risque, donc importance de la prophylaxie ciblée Peu de données sur le traitement curatif (projets en cours aux US et en EU)