FMC d Arras : Session hépatologie Marie-Laure DREHER-DUWAT 18/06/2015
Perturbations du bilan hépatique : Quel bilan?
1e étape : Classer les anomalies Cytolyse : portant sur les transaminases Cholestase : portant sur PAL, GGt et bilirubine Atteinte mixte
Bilan d une cytolyse aiguë Rechercher des signes de gravité : Clinique : EH, signes cardiaques droits Biologique : baisse du TP et du facteur V Bilan complémentaire : Bio : BH complet, TP, FV, CPK, sérologies VHA/B/C/E, CMV/EBV/VZV/HSV Echographie abdominale +/- ETT Cytolyse ferritinémie, fer sérique et CST
Bilan d une cytolyse aiguë : Etiologies Obstacle des VB : douleur, cholestase, écho Hépatite virale : > 10N = VHA/B/C/E < 10N = autres virus non spécifiques Hépatite iatrogène : < 10N, enquête policière++, délai de 8j à 3mois, test arrêt +/- réintroduction Hépatite alcoolique : terrain, prédominance ASAT, VGM et GGT Cause vasculaire : svt > 10N, dilatation/obstacle des VSH +/- ETT
Bilan d une cytolyse chronique Affirmer le caractère chronique Bilan complémentaire : Clinique : IMC, signes d IHC ou HTP Bio : BH complet, TP, FV, sérologies VHB/C, TSH, EPP, Ac anti muscles lisses/anti LKM1, dosage Ig Ac anti TG et anti endomysium Triglycérides, cholestérol, glycémie, ferritine, CST Echographie abdominale
Bilan d une cytolyse chronique : Etiologies Hépatites chroniques virales Exogénose chronique : ASAT/ALAT>1, GGT et VGM Stéatose non alcoolique (NASH) : sd métabolique, ALAT/ASAT>1, GGT Hépatite iatrogène Hépatite auto-immune : femme jeune, terrain dysimmunitaire Hémochromatose : stade tardif Cause néoplasique : bilan morphologique++ Dysthyroïdie Maladie cœliaque
Bilan d une cholestase Bilan initial : Clinique : sd cholestatique (ictère, selles décolorées), prurit, t, douleur, signes d IHC/HTP, insuffisance cardiaque droite Biologique : BH, carence vitamines A/D/E/K Morphologique : cause extra ou intra-hépatique? Causes intra-hépatiques : Causes extra-hépatiques : NASH Cirrhose biliaire primitive Cholangite sclérosante Hépatite iatrogène Tumeur hépatique Cholestases gravidiques Mucoviscidose... Lithiase VBP Cancer du pancréas Ampullome de Vater Cholangiocarcinome
Bilan d une cholestase
Bilan d une élévation isolée de la GGT
Hépatite B
L hépatite B en France 0.65% (280 000) porteurs chroniques de l hépatite B (dont la moitié l ignore) L hépatite B peut entraîner une cirrhose ou un cancer du foie 1 500 morts / an Contamination : - sanguine : drogues, AES, transfusion, intrafamiliale... - sexuelle : rapports vaginaux ou anaux (IST++) - materno-fœtale (importance du dépistage durant Gss)
Interpréter une sérologie VHB Ag HBs : marqueur de réplication Ac anti HBs : marqueur de vaccination/guérison Ag Hbe/Ac anti Hbe : différencier virus mutant et sauvage Ac anti HBc : marqueur de contact avec le virus
Interpréter une sérologie VHB Ag HBs Ac anti HBs Ac anti HBc Ag HBe Ac anti HBe Charge Virale Absence de contact - - - - - - Sujet vacciné - + - - - - + - + Ig M/G +/- -/+ +/- Immunotolérance + - + (IgG) + - + Hépatite chronique + - + (IgG) +>- ->+ +/- Hépatite aiguë
Histoire naturelle de l infection virale B
Facteurs influençant l histoire naturelle Sexe Âge au moment de l infection Génotype du VHB Charge virale Progression de l infection Co-infection par un autre virus hépatotrope Statut immunitaire de l hôte Consommation d alcool
Phases évolutives de l hépatite B chronique AgHBe Phase 1 : phase d immunotolérance Phase 2 : phase de rupture de tolérance (immunoélimination) Phase 3 : phase d inactivité (possible séroconversion HBs) AgHBs Transaminases Histologie Foie Forte + Normales ou Normale ou activité et fibrose très minimes + légèrement élevées Fluctuante + Élevées Lésions hépatiques nécroinflammatoires Faible ou absente +/- Normales Pas d activité inflammatoire +/- fibrose minime + Élevées Activité nécroinflammatoire modérée à sévère, avec une fibrose variable + - < 104 copies/ml +/- Phase 4 : phase de réactivation Réplication ADNVHB Modérée 104-108 copies/ml
Gestion des porteurs inactifs Définition : PCR < 2000UI/ml et transaminases normales et absence de signe de maladie hépatique Surveillance biologique trimestrielle pendant 2 à 3 ans Surveillance de la fibrose par méthode non invasive Au terme des 3 premières années : considérés comme porteurs inactifs surveillance à vie
Gestion des Immunotolérants Diagnostic : Ag Hbe + et Transa normales et PCR VHB élevée et Âge < 30ans et Absence de maladie hépatique Pas de traitement ni de biopsie hépatique nécessaire dans l immédiat Envisager un traitement ou une biopsie hépatique si âge > 30ans +/- ATCD familial de CHC / cirrhose
Le traitement en pratique Viread Baraclude 20 20
Quels sont les objectifs thérapeutiques? 21
Quels sont les objectifs thérapeutiques? Biochimique : Normaliser les ALAT PCR VHB: Négativer la charge virale ou <2000 ui/ml (inactif) Sérologique : Idéal : Perte de l AgHBs, séroconversion AcHBs, mais difficile avec les agents thérapeutiques actuels Plus réaliste, AgHBe+ : séroconversion Hbe Améliorer l histologie hépatique Réversion de la fibrose Prévenir les complications 22
Dépistage CHC : candidats au dépistage Dépistage du CHC : échographie hépatique et AFP tous les six mois Porteurs chroniques de l AgHBs Patients atteints de cirrhose (en dehors du VHB) Patients atteints de cirrhose Cirrhose virale C Patients de plus de 40 ans ayant une augmentation permanente ou intermittente de l ALAT et/ou une concentration d ADN du VHB > 2000 UI/ml dans le sérum Cirrhose alcoolique Cirrhose dysmétabolique Hémochromatose génétique Cirrhose auto-immune Cirrhose biliaire primitive Patients ayant une histoire familiale de CHC (sujets apparentés au premier degré) Patients africains de plus de 20 ans Hommes asiatiques de plus de 40 ans Femmes asiatiques de plus de 50 ans
Hépatite C
Epidémiologie Monde : 180M sujets porteurs 360 000 morts/an (1/3 CHC, 2/3 cirrhose) France : 350 000 sujets porteurs (260 000 infections chroniques- 54000 ttt) mortalité de 3000 à 4000/an
Virologie Virus encapsulé, ARN monobrin, 6génotypes Répartition des génotypes et sous types dans le monde
Diagnostic virologique Test sérologique : - Ac anti VHC : dépistage Tests moléculaires : - PCR temps réel : sensibilité++ (limite détection 10-15UI/ml), reproductible - Génotype / sous-type : impact sur durée et type de traitement - Polymorphisme IL28B : VPP insuffisante à l échelle individuelle En pratique si Ac VHC+ : génotype et charge virale
Histoire naturelle : contamination Risque élevé d exposition au sang Transfusion <1991 Hémophiles, hémodialysés, ttt par gammaglobulines Usage de drogue IV Personnel de santé + AES Enfants nés de mère HCV (+/- VIH) Risque modéré d exposition au sang Comportement sexuel à risque Infection HSV 2, syphilis Cocaïne et paille Médical : endoscopie, dentaire.. Paramédical : acupuncture Tatouage, piercing
Histoire naturelle : progression de la fibrose FR certains Stade initial de fibrose Âge lors de la contamination Durée d évolution de la maladie Génotype 3 OH>50g/j Sexe masculin Co-infection VIH/VHB Patients transplantés Syndrome métabolique Facteurs non associés Charge virale Génotype non 3 Type de contamination Influence indéterminée Consommation de café Tabac, cannabis
Histoire naturelle : formes évolutives 4 à 12 semaines Contage Hépatite aiguë 90% asymptomatique 10% symptomatique Rares hépatites fulminantes 20% 80% Guérison > 95% Infection chronique < 5% Hépatite chronique 10 à 20% Cirrhose 3 à 5 % par an CHC Portage sain
Hépatite C aiguë Incubation : 4 à 12 semaines Biologie / virologie : Ac 9 semaines après le contage CV < 0 à S12 si résolution spontanée Traitement : situation rare car sujets souvent asymptomatiques IFNα en monothérapie 6mois si CV positive à 3mois discussion en cours sur utilisation des nouveaux antiviraux EASL Clinical practice guidelines : management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 245-264 Recommandations AFEF sur la prise en charge de l hépatite C. Juin 2015
VHC chronique : atteintes extra hépatiques 50% des patients Cryoglobulinémie Maladie systémique
VHC chronique : atteintes extra hépatiques Sd de fatigue chronique : 30-40% patients +/- amélioré si RVS Auto-Ac : 25-40% patients (Facteur rhumatoïde, AAN, anti PL,+/-anti TG, anti muscle lisse) Sd sec : 10-20% Thrombopénie : 20-40% Lymphome : ex = lymphome splénique à petits lymphocytes (répond au ttt antiviral)
VHC chronique : évaluation de la fibrose Trois méthodes : - Biomarqueurs - Elastométrie - Biopsie
Biomarqueurs Contenu Fibrotest (2001) Fibromètre (2005) -α2 macroglobuline -Âge - Haptoglobine -Plaquettes,TP -Apolipoprotéine A1 -ASAT -Bilirubine -Bilirubine -GGT -GGT,Urée Performances Diagnostiques > 80% Hépascore (2005) -α2 macroglobuline -Ac hyaluronique -Bilirubine -GGT -Ac hyaluronique -α2 macroglobuline Scores de 0 à 1, seuils de fibrose variables selon les tests Attention à certains biais : anticoagulation, hémolyse sur valve prothétique
Elastométrie Principe physique : étude de la propagation d une onde mécanique à travers le foie Limites : - Reproductibilité : surpoids, F0-1, stéatose - Applicabilité : * mesure non valide (3%) : IMC, expérience de l opérateur, tour de taille * C/R non fiable (16%) - Facteurs confondants : inflammation, cholestase, congestion - Seuils : variables selon l étiologie Variable continue : interprétation prudente
Ponction Biopsie hépatique Place de la PBH : - Discordance entre les tests non invasifs - Recherche de lésions associées (NASH, iatrogénie, fer ) Gold standard imparfait : - Variabilité d échantillonnage Variabilité inter et intra-observateur Mortalité (3/10000) et morbidité (3/1000) Coût et acceptabilité Anatomo-pathologiste expérimenté Aiguille de 16G Fragment de 20mm contenant au moins 10 espaces portes
Evaluation de la fibrose En pratique : Test non invasif en 1e intention En cas de doute, 2e test non invasif Si discordance, PBH!
Traitement VHC chronique L accès aux nouveaux antiviraux est pour le moment limité aux patients présentant les maladies les plus sévères ( F3, forme extra-hépatique) Indication devant à présent être validée dans des RCP régionales au sein des centres experts
Traitement VHC chronique AFEF 2015
Traitement VHC chronique AFEF 2015
Traitement VHC chronique AFEF 2015
Traitement VHC chronique AFEF 2015
Traitement VHC chronique TTT actuel VHC : combinaison d antiviraux le + souvent sans IFN durant 3 à 6mois avec taux de succès jusque 95% AFEF 2015
Traitement VHC chronique Sofosbuvir : céphalées +/- asthénie ( 40000 /3mois) CI en association à l amiodarone (bradyc), rifampicine, carbamazepine Siméprévir : photosensibilité ( 21000 /3mois) CI en association avec antifongiques, rifampicine, anticonvulsivants Ajustement de dose avec certains anxiolytiques et antiarythmiques, la warfarine Daclatasvir : myalgies ( 25000 /3mois) Mêmes CI que les 2 molécules précédentes Ledipasvir : céphalées, asthénie Même CI que sofosbuvir AFEF 2015