COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 29 avril 2009

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 29 avril 2009 VIDAZA 25 mg/ml, poudre pour suspension injectable B/1, flacon de 100 mg, code CIP : 391 265-8 Laboratoire CELGENE azacitidine Code ATC (2008) : L01BC07 Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Statut de médicament orphelin Date de l'amm centralisée : 17 décembre 2008 Motif de la demande : Inscription Collectivités Direction de l'évaluation médicale, économique et de santé publique 1

1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Azacitidine 1.2. Originalité L azacitidine est un nouvel analogue de la pyrimidine. 1.3. Indication «Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant : un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif, une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS).» 1.4. Posologie «Le traitement par Vidaza doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d un médecin ayant l expérience de l utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication par anti-émétiques contre les nausées et les vomissements. Posologie La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m 2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours). Il est recommandé d administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu il apporte des bénéfices au patient ou jusqu à progression de la maladie.» 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2008) L : Agents antinéoplasiques et immuno-modulateurs L01 : Agents antinéoplasiques L01B : Antimétabolites L01B C : Analogues de la Pyrimidine L01BC07 : Azacitidine 2

2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 2.2.1 Médicaments de comparaison ARACYTINE 100 mg, 500 mg, 1 g et 2 g (cytarabine) utilisée hors AMM sauf dans la LAM. 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique - anthracyclines et leurs analogues tels que la daunorubicine, l idarubicine et le mitoxantrone, utilisés hors AMM sauf dans la LAM, - DACOGEN 50 mg (décitabine) : médicament en ATU nominative depuis juillet 2007 dans le traitement du SMD ou de la LAM en cas d échec au VIDAZA. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Le dossier présenté repose sur 4 études : - deux études comparatives de phase III (AZA-001 et CALGB 9221), - deux études non comparatives de phase II (CALGB 8921 et CALGB 8421). Etude AZA-001 1 Etude randomisée ouverte, réalisée chez 358 patients atteints d un syndrome myélodysplasique de novo de risque intermédiaire 2 ou élevé et non éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. L objectif était de comparer l azacitidine à un traitement conventionnel comportant 3 options : - soit l absence de traitement actif, - soit un traitement par cytarabine, - soit une chimiothérapie standard. Dans chacun des groupes, un traitement symptomatique optimal, comportant des transfusions, une antibiothérapie et des facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF ou GM-CSF) à l exclusion de l érythropoïétine, a été administré. Critères d inclusion : Patients âgés d au moins 18 ans avec une espérance de vie 3 mois ayant : - un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, - un score IPSS intermédiaire 2 ou élevé, - un diagnostic de SMD défini comme étant l un des 3 sous-types 2 suivants : anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-t), leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). La randomisation a été stratifiée selon les 3 sous-types de la classification French American British (FAB) et selon l International Prognostic Scoring System (IPSS) (cf annexes1 et 2). 1 Etude publiée : Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Fenaux P, Mufti GJ et al. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):200-1. 2 Cf annexe 1 3

Traitements : - azacitidine à la dose de 75 mg/m 2 /jour sous-cutanée (SC) pendant 7 jours tous les 28 jours (N = 179) ; - traitement conventionnel dont le choix, laissé à l appréciation du médecin, était fait avant la randomisation (N = 179) : 3 options étaient possibles absence de traitement actif (N = 105) ; cytarabine à faible dose (N = 49) : 20 mg/m 2 /jour SC pendant 14 jours tous les 28 à 42 jours (au mieux pendant au moins 4 cycles) ; chimiothérapie standard (N = 25) comportant un cycle d induction associant de la cytarabine (100 à 200 mg/m 2 /jour I.V. pendant 7 jours) à une anthracycline préférentiellement la daunorubicine (45 à 60 mg/m 2 /jour I.V. au jour 1, 2 et 3) suivi d un ou deux cycles de consolidation associant de la cytarabine (100 à 200 mg/m 2 /jour I.V. pendant 3 à 7 jours) à l anthracycline administrée en induction (au jour 1 et 2). Tous les patients recevaient en parallèle un traitement symptomatique optimal. Critère principal de jugement : durée de survie globale définie comme le délai entre la date de la randomisation et le décès quel qu en soit la cause. Critères secondaires de jugement : - temps jusqu à la transformation en LAM ou décès quel qu en soit la cause - temps jusqu à la progression de la maladie ou la rechute après rémission complète ou partielle - pourcentage de réponse hématologique (réponse complète 3, réponse partielle 4 ) - pourcentage de réponse cytogénétique - nombre d infections ayant nécessité un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral I.V. Résultats : L âge médian des patients était de 69 ans (de 38 à 88 ans). Plus de 70% des patients avaient un âge compris entre 55 et 74 ans et 3% des patients avaient moins de 55 ans. Tous les patients étaient en bon état général (ECOG = 0 à 1). La médiane de survie globale (critère principal) a été de 24,5 mois dans le groupe azacitidine versus 15 mois dans le groupe traitement conventionnel, soit un gain absolu de 9,4 mois (p = 0,0001). Le risque relatif a été de 0,58 (IC 95% [0,43 ; 0,77]). A deux ans, le taux de survie globale a été de 50,8% dans le groupe azacitidine versus 26,2% dans le groupe traitement conventionnel (p < 0,0001). Critères secondaires : Le délai médian avant décès ou transformation en LAM a été de 13 mois dans le groupe azacitidine versus 7,6 mois dans le groupe traitement conventionnel (p=0,0025). Le délai médian de progression de la maladie, de rechute après rémission complète ou partielle ou de décès a été de 14 mois dans le groupe azacitidine et de 8,8 mois dans le groupe traitement conventionnel. La réponse globale (rémission complète et rémission partielle) déterminée par le comité de revue indépendant selon les critères de l International Working Group de 2000 5 a été de 7% 3 Réponse hématologique complète : normalisation de l hémogramme et blastes médullaires < 5% (IWG 2000) 4 Réponse hématologique partielle : même critères sauf baisse de la blastose médullaire > ou = 50% (IWG 2000) 5 D après la conférence de consensus français sur les syndromes myélodysplasiques, il est fortement conseillé d utiliser comme critère de réponse ceux de l International Working Group (IWG). 4

(12/179) dans le groupe azacitidine (dont 4% de rémission complète) versus 1% (2/179) dans le groupe traitement conventionnel (p = 0,0113). Le pourcentage de patients ayant eu une amélioration hématologique majeure de la lignée érythrocytaire a été de 39,5% dans le groupe azacitidine et de 10,6% dans le groupe traitement conventionnel (p<0,0001). L amélioration hématologique majeure de la lignée plaquettaire a été de 32,6% dans le groupe azacitidine et de 14% dans le groupe traitement conventionnel (p=0,0003). Il n a pas été observé de différence d amélioration hématologique majeure de la lignée des neutrophiles entre le groupe azacitidine (19,1%) et le groupe traitement conventionnel (18%). La réponse cytogénétique majeure définie par l absence d anomalies cytogénétiques (IWG 2000) n a pas différé entre le groupe azacitidine (4,6%) et le groupe traitement conventionnel (4,5%). La réduction du besoin de transfusions de culots érythrocytaires chez les patients dépendants avant traitement 6 a été plus fréquente dans le groupe azacitidine (50/111 soit 45%) que dans le groupe traitement conventionnel (13/114 soit 11%). La réduction du besoin de transfusion de plaquettes chez les patients dépendants avant traitement a été similaire dans le groupe azacitidine (16/38 soit 42,1%) et dans le groupe traitement conventionnel (11/27 soit 40,7%). Le nombre d infections ayant nécessité un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral intraveineux n a pas différé entre les patients du groupe azacitidine et ceux du groupe traitement conventionnel (0,16 vs 0,24 infection/patient/an). La survie globale observée dans les analyses en sous-groupes de patients (âge, caryotype, IPSS, cytogénétique ) a été cohérente à celle évaluée dans l analyse principale. En particulier, chez les patients de pronostic très défavorable ayant une délétion 7q, un gain en survie de 8,5 mois a été observé avec l azacitidine (13,1 vs 4,6 mois ; HR = 0,34, IC 95% [0,17-0,67], p=0,0017). Etude CALGB 9221 Etude randomisée ouverte ayant comparé l azacitidine en association à un traitement symptomatique optimal versus un traitement symptomatique optimal seul chez 191 patients atteints par l un des cinq sous-types de SMD de la classification FAB 7. Traitement : - azacitidine à la dose de 75 mg/m 2 SC pendant 7 jours tous les 28 jours avec un minimum de 4 cycles associée à un traitement symptomatique optimal (N = 99), - traitement symptomatique optimal seul (N = 92). Critère principal de jugement : pourcentage de réponse globale 8 définie par le pourcentage de rémission complète (RC) et de rémission partielle (RP). Résultats : Le pourcentage de réponse globale a été de 16,2% (dont 6,1% de RC) dans le groupe azacitidine + traitement symptomatique optimal versus 0% dans le groupe traitement symptomatique optimal seul. La médiane de survie n a pas été différente entre le groupe azacitidine + traitement symptomatique optimal et le groupe traitement symptomatique optimal seul (20,1 vs 15,4 mois). 6 Un patient était considéré comme dépendant des transfusions avant traitement s il avait reçu une transfusion pendant les 56 jours précédents la randomisation. 7 Cf annexe 1 8 Les définitions des réponses sont identiques à celles définies dans l étude précédente. 5

Le délai médian avant décès ou transformation en LAM n a pas différé entre le groupe azacitidine + traitement symptomatique optimal et le groupe traitement symptomatique optimal seul (17,7 vs 13,8 mois). Cependant, ces résultats sont difficiles à interpréter du fait du switch de 55% des patients (51/92) recevant un traitement symptomatique optimal vers le groupe azacitidine + traitement symptomatique optimal. Etude CALGB 8921 Etude non comparative ayant évalué l azacitidine chez 72 patients atteints par l un des 3 sous-types de SMD de la classification FAB (anémie réfractaire avec excès de blastes, anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation ou leucémie myélomonocytaire chronique). Les patients ont été traités par azacitidine à la dose de 75 mg/m 2 en SC pendant 7 jours tous les 28 jours avec un minimum de 4 cycles. Le pourcentage de réponse globale (critère principal) a été de 13,9% (dont 5,6% de réponse complète). La médiane de survie a été de 11,6 mois et le délai médian avant décès ou transformation en LAM a été de 10,1 mois. Etude CALGB 8421 Etude non comparative ayant évalué l azacitidine chez 48 patients atteints par l un des 2 sous-types de SMD de la classification FAB (anémie réfractaire avec excès de blastes ou anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation). Les patients ont été traités par azacitidine à la dose de 75 mg/m 2 I.V. pendant 7 jours tous les 28 jours avec un minimum de 4 cycles. Le pourcentage de réponse globale a été de 18,8% (dont 6,3% de réponse complète). 3.2. Tolérance Etude AZA-001 Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été d ordre hématologique incluant une thrombocytopénie, une neutropénie et une leucopénie, des réactions au site d injection, des infections et des événements gastro-intestinaux notamment des nausées et vomissements (cf tableau 1). Tableau 1 : événements indésirables les plus fréquemment rapportés (pourcentage de patients) Groupe de traitement Azacitidine Traitement symptomatique optimal seul N = 102 Traitement conventionnel Cytarabine à faible dose Chimiothérapie standard N = 175 N = 44 N = 19 Événements indésirables d ordre hématologique 89,1% 66,7% 68,2% 89,5% Troubles généraux et anomalies au site 88,6% 49% 84,1% 89,5% d injection Événements gastrointestinaux 81,1% 48% 75% 89,5% Infections 76,6% 54,9% 59,1% 94,7% Le pourcentage de patients qui ont eu au moins un événement indésirable grave autre que le décès a été de 59,4% dans le groupe azacitidine et variable selon le traitement conventionnel : 59,8% avec le traitement symptomatique optimal, 54,5% avec la cytarabine et 68,4% avec la chimiothérapie standard. 6

Les événements indésirables graves les plus fréquents dans le groupe azacitidine ont été une neutropénie fébrile et une anémie. Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement pour événement indésirable a été de 12,6% dans le groupe azacitidine et variable selon le traitement conventionnel : 3,9% avec traitement symptomatique optimal, 13,6% avec cytarabine et 10,5% avec chimiothérapie standard. Étude CALGB 9221 Les événements indésirables rapportés le plus fréquemment chez les patients traités par azacitidine ont été une anémie, des nausées et une thrombopénie. 3.3. Conclusion L efficacité et la tolérance de l azacitidine ont été principalement évaluées au cours d une étude randomisée ouverte versus un traitement conventionnel comportant les thérapeutiques disponibles (absence de traitement actif, cytarabine ou chimiothérapie standard), chez 358 patients atteints d un syndrome myélodysplasique de novo de risque intermédiaire 2 ou élevé et non éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Un gain en médiane de survie globale (critère principal) de 9,4 mois a été observé dans le groupe azacitidine (24,5 mois) par rapport au groupe traitement conventionnel (15 mois, p = 0,0001). Les événements indésirables graves les plus fréquents dans le groupe azacitidine ont été une neutropénie fébrile et une anémie. Hormis les événements indésirables d ordre hématologique, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des infections, des nausées et des vomissements. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont de très mauvais pronostic. Ils évoluent dans 30 à 40% des cas vers une leucémie aiguë myéloïde ou vers une aggravation des cytopénies 9. La médiane de survie est comprise entre 0,4 et 1,2 année pour les SMD de risque élevé et intermédiaire 2 10. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Intérêt de santé publique : Le fardeau de santé publique représenté par les syndromes myélodysplasiques (SMD), les leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC) et les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) peut être considéré comme faible (du fait de leur rareté). Le fardeau de la pathologie correspondant à la population, plus restreinte, relevant de l indication thérapeutique de VIDAZA (SMD à haut risque non éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, LMMC avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif, et LAM avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples) est faible. 9 Guide Affection de longue durée, Insuffisances médullaires et autres cytopénies, Syndromes myélodysplasiques, HAS, janvier 2008 10 EPAR VIDAZA 7

L amélioration de la prise en charge des syndromes myélodysplasiques constitue un besoin de santé publique s inscrivant dans le cadre de priorités établies (GTNDO 11, Plan Maladies Rares, Plan Cancer). Au vu des données cliniques disponibles et des stratégies thérapeutiques actuelles, un impact important en termes de morbi-mortalité et de qualité de vie est attendu pour la spécialité VIDAZA. Ainsi, la spécialité VIDAZA devrait être en mesure d apporter une réponse partielle au besoin de santé publique identifié. Enfin, il est possible que la spécialité VIDAZA, de par la réduction du nombre de besoins transfusionnels et du nombre de jours d hospitalisations associés, puisse réduire le recours au système de santé. Toutefois, la réduction du nombre de jours d hospitalisations dans la population traitée par la spécialité VIDAZA est difficilement quantifiable à ce stade. En conséquence, un intérêt en santé publique est attendu pour VIDAZA dans cette indication. Cet intérêt est faible. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement à visée palliative, le seul traitement potentiellement curatif étant actuellement l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Il s agit d un traitement de première intention lorsqu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ne peut être réalisée. Il existe des alternatives médicamenteuses. Cependant, elles ne disposent d une AMM que dans les leucémies aiguës myéloblastiques. Le service médical rendu par VIDAZA est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu VIDAZA apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR de niveau II) en termes d efficacité par rapport à la prise en charge habituelle des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et atteints d un syndrome myélodysplasique de risque intermédiaire-2 ou élevé (IPSS), d une leucémie myélomonocytaire chronique avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif ou d une leucémie aiguë myéloblastique avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples (OMS). 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique La prise en charge thérapeutique des SMD 12 dépend du risque d évolution vers une leucémie aiguë ou le décès. Il existe un consensus pour distinguer, selon l IPSS, les SMD de bas risque (groupes dits de faible risque et intermédiaire 1) et les SMD de haut risque (groupes dits intermédiaire 2 et de haut risque). L allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, qui ne peut être réalisée que chez une faible proportion de patients, est actuellement le seul traitement potentiellement curatif. En dehors du traitement symptomatique, la prise en charge actuelle des SMD de «haut risque» non éligibles à l allogreffe, fait appel à la chimiothérapie dont l efficacité est modérée et qui n a pas démontrée de gain en survie. Le champ de la chimiothérapie intensive de première ligne est restreint aux formes avec blastose médullaire élevée (>10 %), à caryotype normal ou non défavorable survenant chez les patients âgés de moins de 60 à 65 ans. Aucune association ne paraît supérieure à l association anthracyclines-cytarabine (réponse complète : 40 à 60%). 11 GTNDO : Groupe Technique National de définition des Objectifs (DGS) 2003 12 Consensus Français sur les syndromes myélodysplasiques : Diagnostic, classifications, traitement. Mise à jour Juillet 2008. 8

L aracytine à faible dose peut être utilisée en cas de contre-indication à la chimiothérapie intensive ou chez les patients âgés de plus de 65 ans (réponse complète : 20%). Toutefois, chez ces patients âgés et porteurs de co-morbidités, l abstention thérapeutique est souvent de mise. VIDAZA ayant démontré une amélioration de la survie globale par rapport à la prise en charge habituelle (24,5 mois vs 9,4 mois), constitue le traitement de choix pour les patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et ayant un SMD de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS). 4.4. Population cible La population cible de VIDAZA est représentée par les patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et ayant un syndrome myélodysplasique de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l IPSS. La population cible est estimée à partir des données et hypothèses suivantes : - une prévalence des SMD (bas risque et haut risque) 13 estimée à partir de l effectif de personnes au 31/12/2007 en affection longue durée 14 : 10 361 personnes, - un tiers des patients ayant un SMD ont un score IPSS intermédiaire 2 (26%) et élevé (7%) : 3 450 personnes (registre du Groupe français des myélodysplasies 15 ), - le nombre d allogreffes de cellules souches hématopoïétiques réalisées en 2007 dans l indication des syndromes myélodysplasiques est négligeable 16. En conséquence, la population cible prévalente de VIDAZA peut être estimée à 3 400 patients. Par ailleurs, le nombre de nouveaux cas en affection de longue durée (ALD 2) s élève à 2 429 personnes en 2007 17 (du même ordre que celle estimée à partir d une incidence de 4,1/100 000 18, 2700 personnes). En considérant qu un tiers des patients ayant un SMD ont un score IPSS intermédiaire 2 et élevé, environ 900 nouveaux patients par an pourraient bénéficier de VIDAZA. 4.5. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans les indications et posologies de l AMM. 4.5.1 Conditionnement : Le conditionnement n est pas adapté aux conditions de prescription. Le conditionnement en flacon de 100 mg nécessite l utilisation de 1,3 flacon soit une perte des deux tiers du deuxième flacon pour un adulte moyen (surface corporelle de 1,73 m 2, soit 130 mg). La durée de conservation après reconstitution est de 45 minutes à 25 C et de 8 heures entre 2 C et 8 C selon les recommandations d u RCP. Le laboratoire s est engagé auprès de l EMEA à développer un conditionnement plus adapté (fin 2009). 13 http://www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/documents/points_de_repere_n 20.pdf 14 ALD 2 : Insuffisances médullaires et autres cytopénies chroniques 15 http://www.gfmgroup.org/diapo/partie_clinique_et_biologique_du_registre_des_smd_- Francois_Dreyfus_-_GFM_Rouen_- _18_juin_2004.ppt#269,18,SCORE IPSS 16 En 2007, parmi les 1228 personnes traitées par allogreffe et pour lesquelles le diagnostic était renseigné, 96 patients avaient un SMD. Le diagnostic était manquant pour 151 autres personnes. Résultats non publiés communiqués par l Agence de la Biomédecine 17 http://www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/documents/evolution_1990_2007.pdf 18 EPAR VIDAZA 9

ANNEXE 1 : Comparaison des sous-types de SMD des classifications FAB et OMS (adapté d après Harris et coll., 1999.) Sous-type FAB Sous-type OMS Caractéristiques cliniques Anémie réfractaire (AR) AR < 1% de blastes dans le sang, < 5% de blastes dans la moelle osseuse AR sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA ou ASIA) ASIA SMD avec del(5q) isolée Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM) Idem AR plus > 15% de sidéroblastes en couronne < 5% blastes dans le sang et la moelle osseuse, pas de corps d Auer, del(5q) isolée Caractères dysplasiques affectant deux lignées cellulaires ou plus AR avec excès de blastes (AREB) Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) CRDM avec sidéroblastes en couronne (CRDM-SC) AREB-1 AREB-2 Reclassée en syndromes myélodysplasiques/syndromes myéloprolifératifs FAB < 5% blastes dans le sang, 5-20% blastes dans la moelle osseuse OMS* AREB-1: 5 9% blastes dans la moelle osseuse; AREB-2: 10 19% blastes dans la moelle osseuse, présence possible de corps d Auer Idem AREB plus monocytose périphérique AREB en transformation (AREB-t) Exclu de la classification OMS 5% blastes dans le sang, 21 30% blastes dans la moelle osseuse, présence possible de corps d Auer SMD non classables (SMD-NC) Dysplasie monolignée granulocytaire ou mégacaryocytaire < 5% blastes, absence de corps d Auer Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) Redéfinition de la LAM** FAB 30% blastes OMS 20% blastes FAB = classification Franco-Américano-Britannique; SMD = syndromes myélodysplasiques; OMS = Organisation Mondiale de la Santé. *La classification OMS définit deux types d AREB : AREB-1 et AREB-2. ** Dans la classification de l OMS, la LAM est cliniquement similaire à l AREB-t de la classification FAB, les patients présentant une dysplasie multilignée et des cytopénies prédominantes (Greenberg et coll., 2000). 10

ANNEXE 2 : Index pronostique international dans les SMD : International Prognostic Scoring System (IPSS) Paramètres Critères Score Blastes médullaires < 5% 5-10 % 11-20 % 21-30 % 0 0,5 1,5 2 Caryotype favorable : normal ou del 5q, 0 del 20q, -Y comme anomalie isolée intermédiaire : toutes les 0,5 Nombre de cytopénies - poly neutros < 1500/mm 3 - Hb < 10 g/dl - plaquettes < 100.000/mm 3 autres anomalies défavorable : -7, +8, anomalies complexes (3 anomalies au moins) 0 ou 1 2 ou 3 1 0 0,5 Selon le score total obtenu par la somme des 3 paramètres (pourcentage de blastes dans la moelle osseuse, étude cytogénétique, nombre de cytopénies), on distingue les patients : - à faible risque : score 0 - à risque intermédiaire 1 : score 0,5 à 1 - à risque intermédiaire 2 : score 1,5 à 2 - à haut risque : score > 2 11