Leucémies aiguës lymphoblastiques I. Définitions Hémopathies malignes aiguës correspondant à une prolifération monoclonale, à point de départ médullaire, de lymphoblastes, s accompagnant constamment d une insuffisance médullaire. La maladie maligne la plus rencontrée en pédiatrie. Particulièrement fréquente chez l enfant de 2 à 10 ans. Le deuxième pic de fréquence se situe chez l adulte âgé, autour de 70 ans. Représentent 30% des LA et 75 % des LA de l enfant (LAL B). Physiopathologie : Transformation néoplasique d une cellule lymphoïde primitive. Trouble de l acquisition des propriétés de différenciation normale de la cellule, avec accumulation de cellules bloquées à un certain stade de maturation : au niveau d un progéniteur très primitif commun aux lignées T et B (LAL nulles très rares), ou à un niveau plus avancé dans la différenciation lymphoïde T ou B. II. Circonstances de découverte En général, devant l apparition récente de signes d insuffisance médullaire : - Syndrome anémique : pâleur, asthénie, lipothymie, dyspnée d effort, tachycardie, hypotension. - Syndrome hémorragique : purpura, épistaxis, gingivorragies. - Syndrome infectieux : fièvre et signes oropharyngés. Parfois, signes en rapport avec la prolifération tumorale : - douleurs osseuses spontanées - syndrome cave supérieur - paralysie d un nerf crânien ou syndrome méningé III. Examen clinique - négatif ou seulement des signes d insuffisance médullaire : pâleur des téguments, angine ulcéro-nécrotique, ecchymoses. - Syndrome tumoral traduisant une infiltration blastique : o Polyadénopathies superficielles généralisées (cervicale+++) o Splénomégalie modérée o Hépatomégalie modérée o Hypertrophie amygdalienne o Douleurs à la pression des os L..A.L.. 1
o Atteinte neuro-méningée initiale o Localisation gonadique rare IV. Diagnostic hématologique 1. Hémogramme Forme typique : - Anémie, normocytaire, normochrome, arégénérative, d intensité variable (le plus souvent < 8O g/l) - Thrombopénie, inférieure à 50*10 9 /L dans 50% des cas. - Leucocytose variable : fréquemment hyperleucocytose de 20 à 200*10 9 /L - La formule leucocytaire : o Neutropénie et profonde o Blastes circulants nombreux (si hyperleucocytose) 2. Myélogramme coloré au MGG Indispensable au diagnostic Ë MONOTONIE de la moelle Doit être fait avant tout traitement Ë LAL décapitées par corticothérapie - Moelle souvent hypercellulaire - Composition toujours anormale : o Infiltration blastique massive (80-100%) o Diminution ou disparition des lignées normales granuleuse, érythroblastique et mégacaryocytaire. - Cellules immatures dépourvues de granulations cytoplasmiques = lymphoblastes. - Identification complétée par l étude de l activité myéloperoxydasique des blastes qui est par définition négative. Ë Classification FAB revue par l OMS - suppression de la distinction L1/L2(population hétérogène) - le terme de lymphome lymphoblastique B ou T est utilisé lors d une atteinte médullaire minime ou modérée (blastose médullaire < 25%) - LAL de type L1 : population homogène de blastes, de petite taille, au noyau régulier, peu ou pas nucléolé, au cytoplasme réduit à une couronne périnucléaire. - LAL de type 3 (LAL à cellules de Burkitt) = phase leucémique du lymphome de Burkitt en présence d une forte masse tumorale : nappes de grandes cellules très vacuolisées, très bleues, à gros noyau, agranulaires. L..A.L.. 2
3. BOM Utile lorsque le myélogramme est pauvre en cellules - moelle pauvre avec des îlots de cellules blastiques - moelle riche avec infiltration blastique massive enserrée par une réticulofibrose. Fréquent chez l adulte (30%) 4. Marqueurs immunologiques Ë Appartenance des blastes à la lignée lymphoïde Ë Valeur pronostique - LAL de type T 15-20% des LAL. o TI = aucun marqueur o 80% des cas TII Ag précoces CD7, CD5 et CD2 CD3 positif Ë origine T o 20% des cas : TIII CD2, CD5 et CD7 Acquisition du CD1 Co-expression du CD4 et du CD8 o exceptionnellement TIV Disparition du CD1 CD4 ou CD8 Expression de la forme ab du TCR Pronostic péjoratif chez l enfant, meilleur chez l adulte - LAL de type B +++ 80% des cas (anciennement non T- non B) Expression d au moins deux marqueurs forts de la lignée B : CD19 et CD79a et/ou CD22. Elles portent l Ag HLA classe II. o LAL BI (rares), Pas de CD10 = CALLA CD19 en surface CD79a ou CD22 en intracytoplasmique Pronostic péjoratif o LAL BII (plus fréquentes) CD 10 en plus L..A.L.. 3
Possible présence du CD20 CD 10 = corrélation avec un meilleur pronostic chez l enfant o LAL BIII (rares) Présence de la chaine µ intracytoplasmique Mauvais pronostic o LAL BIV (rares) Ig de surface, en général Ig M Correspondance aux L3 Anomalie cytogénétique caractéristique Mauvais pronostic 5. Marqueurs cytogénétiques Ils permettent la classification des LAL sur la présence d anomalies génétiques récurrentes. Ils utilisent la technique de FISH sur noyau interphasique (intéressant dans les LAL BIII) et les techniques de biologie moléculaire telles que la RT-PCR. - Leucémies aiguës lymphoïdes hyperdiploïdes à plus de 50 chromosomes (entre 51 et 64) 20-25% des LAL de l enfant 5-10% des LAL de l adulte LAL BII non hyperleucocytaires Bon pronostic chez l enfant - Leucémies aiguës lymphoïdes hypodiploïdes à moins de 45 chromosomes 5% des LAL LAL BII ou LAL T (20%) Mauvais pronostic - Leucémies aiguës lymphoïdes B avec t(12 ;21)(p13;q22) Pas par technique conventionnelle de cytogénétique Ë FISH et RT-PCR pour TEL/AML1 Fréquente chez l enfant (25% des LAL B) Pronostic favorable LAL BII avec un marqueur myéloïde CD13 ou CD33 - Leucémies aiguës lymphoïdes B avec t(1 ;19)(q23 ;p13.3) 25% des LAL BIII 6% chez l enfant 3% chez l adulte - Leucémies aiguës lymphoïdes B avec t(9 ;22)(q34 ;q11.2) Fréquente chez l adulte (30% des LAL) LAL BII, parfois BIII, rarement BI L..A.L.. 4
1 ou plusieurs marqueurs myéloïdes Pronostic sombre et taux de rechutes élevé Utilisation du marqueur BCR/ABL - Leucémies aiguës lymphoïdes B avec anomalies du gène MLL (11q23) 60% des LAL B de l enfant de moins de 1 an Hyperleucocytaires Type BI avec un marqueur myéloïde CD15 et/ou CD65 - Leucémies aiguës lymphoïdes à cellules de Burkitt Formes pures rares L3 t(8 ;14)(q24 ;q32) - Leucémies aiguës lymphoïdes T avec t(5 ;14)(q35 ;q32) 25% des LAL T de l enfant Mauvais pronostic 6. Marqueurs enzymatiques La Tdt = ADN polymérase Marqueur d immaturité Retrouvé dans les LAL T, les formes BI, BII et BIII. V. Autres examens 1. Groupage érythrocytaire Groupage, immunophénotypage, test de Coombs, HLA 2. Bilan bactériologique et virologique (HTLV-1 +++) 3. Recherche de troubles de l hémostase 15% des cas : CIVD évidente ou latente Ë anomalies du TP, TCA, Fibrinogène, plaquettes Ë PDF, D-dimères 4. Recherche de troubles métaboliques - Hyperuricémie - Hypocalcémie (hyperphosphorémie de la lyse cellulaire) L..A.L.. 5
- Hyperkaliémie - Elevation de la LDH - Fausse hypoglycémie (consommation in vitro du glucose par les blastes) - Insuffisance cardiaque (attention aux anthracyclines) - Insuffisance hépatique (attention à la L-asparaginase) 5. Examen du LCR Méningite spécifique caractérisée par - hyperalbuminorachie - hypercytose constituée par des cellules blastiques VI. Diagnostic différentiel - Tableau clinique évocateur (anémie, fièvre, poly ADP, SMG) : mononucléose infectieuse - Leishmaniose viscérale de l enfant : fatigue, pancytopénie - Aspect du sang : o Syndrome mononucléosique : basophilie des cellules lymphoïdes o LLC : problème avec les L1 surtout dans la forme prolymphocytaire o Phase leucémique des lymphomes malins (lymphomes du manteau) - Au niveau médullaire : o Aplasie : myélogramme pauvre o Métastases médullaires des neuroblastomes de l enfant : rosettes neuroblastiques ; néphroblastomes, sarcomes myéloïdes. o Métastases des cancers bronchiques anaplasiques à petites cellules de l adulte o Envahissements médullaires des lymphomes malins o LAM1 : myéloperoxydase et MO o LLC : dans sa forme prolymphocytaire o Chez le petit enfant, possibilité d un taux élevé de lymphoblastes VII. Pronostic - Marqueurs cytogénétiques o Bon pronostic : absence d anomalies, hyperdiploïdies à plus de 50 chromosomes o Mauvais pronostic : anomalies de nombre, translocation t(9 ;22) - Age o LAL enfant BII = meilleur pronostic o Meilleur entre 2 et 10 ans o Très défavorable avant 1 an L..A.L.. 6
- Masse tumorale o Mauvais pronostic : syndrome tumoral clinique, masse médiastinale, envahissement méningé initial, élévation de la LDH - Type cytologique o L3 défavorable, à cause du syndrome de lyse o LAL T hyperleucocytaires - Marqueurs immunologiques o Mauvais pronostic : marqueurs B, marqueurs T o Meilleur pronostic : LAL BII - Réponse au traitement Rapidité d obtention de la rémission complète Test de corticosensibilité : bon pronostic si le test est positif. VIII. Traitement 1. Traitement symptomatique - transfusions de culots globulaires phénotypés si Hb<80g/L - transfusions de culots plaquettaires s il existe un syndrome hémorragique - correction d une CIVD - prophylaxie anti-infectieuse - antibiothérapie à large spectre - prévention et traitement des troubles métaboliques Ë prévention du syndrome de lyse. 2. Phase d induction thérapeutique Toujours vincristine et prednisone per os associées à - chez l enfant : L-asparaginase IV - chez l adulte : anthracyclines 3. Prévention de l atteinte cérébroméningée Injections intrathécales de méthotrexate 4. Traitement de consolidation Réduire le nombre de cellules leucémiques résiduelles non détectables L..A.L.. 7
5. Traitement d intensification Après le traitement de consolidation par une polychimiothérapie lourde ou une greffe de cellules souches 6. Traitement d entretien et de réinduction Diminuer le taux de rechutes Pendant 2 ou 3 ans en absence de rechutes 7. Greffe allo- ou autologue IX. Evolution Evolution spontanée constamment mortelle - Complications initiales dues à l infiltration leucémique o Compressions par masses ganglionnaires médiastinales o Leucostase pulmonaire ou cérébrale o Méningite leucémique - Complications liées à la lyse blastique o Hyperuricémie Ë insuffisance rénale aiguë par lithiase rénale o Hyperphosphorémie avec hypocalcémie o Hyperkaliémie avec acidose métabolique - Complications liées à l aplasie thérapeutique o Infectieuses : bactériennes ou à CMV o Hémorragiques - Complications tumorales tardives PL systématiques peuvent détecter une rechute neuro-méningée Localisations testiculaires tardives souvent suivies de rechutes médullaires 98% de rémissions complètes (= disparition des anomalies à 5 ans) 75% de survie à 5 ans guérison L..A.L.. 8