Les hépatites virales

10/03/2014 BACCINO Julie L2 AIH Pr. A.Nougairede 26 pages Relecteur n 3 Les hépatites virales Plan : A. Introduction B. Hépatite B I. Caractéristiques du virus II. Épidémiologie III. Modes de transmission IV. Histoire naturelle, immunologie, immunopathologie V. Diagnostics virologiques VI.Algorithmes diagnostiques VII. Mutants VHB et réactivation VHB VIII. Traitements et vaccination C. Hépatite D D. Hépatite C I. Caractéristiques du virus II. Clinique III. Diagnostic IV. Epidémiologie V. Modes de transmission VI.Traitements E. Hépatite A I. Caractéristiques du virus II. Modes de transmission et épidémiologie III. Diagnostics IV. Traitements et vaccination F. Hépatite E I. caractéristiques du virus II. Épidémiologie III. Modes de transmission IV. Aspects cliniques V. Diagnostics VI.Évolution VII. Traitements 1/26

A. Introduction Les hépatites virales sont causées essentiellement par quatre virus, qui peuvent donner des pathologies aiguës ou chroniques, potentiellement mortelles. Il s'agit de virus très répandus. Ces virus ont un tropisme pour l'hépatocyte et appartiennent à des familles différentes : 5 virus des hépatites A, B, C, D et E : VHA, VHB, VHC, VHD, VHE - il existe des récepteurs spécifiques sur l'hépatocyte - des facteurs spécifiques du foie sont nécessaires à la réplication des virus autres virus responsables d'atteintes hépatiques : - herpès virus - adénovirus - coxsakie Virus Non A Non E : ce sont des virus mal connus. Ces virus sont des virus à ARN sauf le VHB qui est un virus à ADN. Ils peuvent être enveloppés ou nus. Les virus des hépatites A et E donnent des hépatites aiguës par transmission féco-orale (excrétion importante dans les selles). Les virus des hépatites B, C et D donnent des hépatites chroniques par transmission parentérale (sang, produits dérivés du sang et fluides corporels). Des vaccins existent contre le VHB et le VHA. Le vaccin de l'hépatite B protège contre l'hépatite D. 2/26

Le signe classique d'une hépatite virale est l'ictère (coloration jaune de la peau, surtout au niveau des conjonctives). Mais il n'est pas toujours présent, notamment lorsqu'on a une hépatite chronique. L'ictère est du à une cholestase hépatique. Un des signes majeurs qui fait que l'on va rechercher l'hépatite est la cytolyse hépatique (destruction des cellules du foie). Le signe biologique principal est l'augmentation des transaminases dans le sang du patient. cholestase : transaminases élevées + urines foncées +/- ictère. Épidémiologie : Les hépatites touchent énormément de personnes dans le monde notamment le VHB qui est endémique dans certains pays. - En France : VHB et VHC tuent plus de 4 000 personnes par an. - Dans le monde : 2 milliards de sujets infectés par le VHB dont 400 millions de porteurs chroniques du VHB. 10 à 20 millions porteurs chroniques du VHD Plus de 200 millions de porteurs chroniques du VHC 2 millions de décès par an suite aux hépatites virales L'évolution vers la cirrhose et l'hépatocarcinome est multipliée par 200.. B. Hépatite B I. Caractéristiques du virus Problème de santé publique majeur, incidence annuelle en France = 10 nouveaux cas pour 100 000 individus. Énormément de porteurs chroniques dans le monde : environ 350 millions. Principale cause de cancer primitif du foie : 1 à 2 millions de décès par an dans le monde. Lorsque l'on est infecté par le VHB ou le VHC, on va être atteint d'une hépatite chronique : on développe une fibrose hépatique qui est progressive et qui se développe en plusieurs années. Quand cette fibrose devient très importante, on l'appelle cirrhose : elle est irréversible. Parfois, on a également un cancer primitif du foie qui va être associé. Cirrhose et cancer primitif du foie sont donc les deux complications majeures des suites d'une infection par VHB et VHC. a. Classification Le VHB fait parti de la famille des Hepadnaviridae. C'est un tout petit virus à ADN et qui est enveloppé. Ses cibles sont les hépatocytes (hépatotrope) et les lymphocytes (lymphotrope). b. propriétés physico-chimiques C'est un virus extrêmement résistant dans le milieu extérieur et notamment à la dessiccation et à la chaleur. La décontamination peut se faire par le chauffage (inactivé après quelques minutes à 100 C), l'eau de javel (= hypochlorite de sodium à 5% pendant 2h) ou par l'utilisation d'agents cationiques. Ce virus n'a pas de réservoir animal ou humain mais étant très résistant dans l'environnement, la contamination peut se faire et notamment via des objets souillés comme à l'hôpital par exemple. 3/26

c. Morphologie En microscopie électronique, on observe différentes formes de virus : les particules sphériques de 42 nm appelées virions ou particules de Dane : sorte virus non infectieux qui n'est pas dans la cellule. les particules sphériques de 22 nm les particules en forme de bâtonnet d. Représentation schématique des particules de Dane L'enveloppe est une bicouche lipidique qui contient des protéines d'enveloppe dont les protéines majeures sont les antigènes AgHBs +++. Ensuite se trouve la nucléocaspide avec ses protéines : les antigènes AgHBc et AgHBe. Puis le génome. On trouvera dans un sérum infecté une grande quantité d'aghbs pour former ces batonnets ou ces petites billes : ce sont les particules de Dane : non infectieuses. En revanche, on ne retrouve jamais d'aghbc dans le sérum. e. Le génome : Le génome code pour les différentes protéines de capside et d'enveloppe. Ce génome est très petit et donc une même région va coder pour différentes protéines en utilisant différents cadres de lecture, on dit que ce sont des ORF chevauchantes (ORF = cadre de lecture en anglais). Ce génome est donc partiellement bicaténaire. f. La polymérase du VHB : Au cours du cycle de réplication du VHB, il y a une étape de reverse transcription un peu étrange. En effet, quand ce virus infecte l'hépatocyte, il se retrouve sous forme d'adnccc (covalently-closed-circular, très compacté). La polymérase va alors rétro-transcrire cet ADN en ARN qui va aller dans le cytoplasme pour fabriquer les protéines virales. C'est important à savoir puisque lorsqu'on va traiter les patients infectés chroniquement par le VHB, on va utiliser les molécules servant au traitement du VIH car ce sont des molécules qui ciblent les reverse transcriptases. Beaucoup de patient sont co-infectés par le VHB et le VIH. 4/26

II. Épidémiologie Infection ubiquitaire : - 2 milliards d'individus ont des marqueurs VHB - plus de 300 millions d'infections chroniques Il existe des zones d'endémicité variable du fait de l'importance de la transmission mère-enfant. En France, l'endémie est faible. La prévalence est de 0,2 à 0,5% soit 300 000 à 500 000 porteurs AgHBs. De plus, 5% de la population française a déjà eu un contact avec le VHB. La moitié des personnes infectées ne connaissent pas leur statut. Prévalence des marqueurs du VHB dans les populations à risque en France : Ag Hbs (%) Anticorps anti-hbc (contre le VHB) % Population générale 0,5 5 Donneurs de sang 0,3 2à3 Professions de santé 1 15 Homosexuels 6 70 Toxicomanes 6 80 Hémophiles 6 90 Hémodialysés 15 70 Institution 4 30-40 Population migrante 8 50-90 III. Personnes les plus à risque : - profession de santé x 2 - homosexuels x 12 - toxicomanes x12 - hémophiles x 12 - hémodialysés x30 - personnes vivants en institution (quelque soit l'âge) x8 - populations migrantes venant de régions de fortes endémies x16 Modes de transmission Il existe différents modes de transmission : transmission verticale : de la mère à l'enfant (pendant la grossesse, ou péri-natal (accouchement) ou pendant la petite enfance) transmission horizontale : enfant-enfant, famille, personne-personne transmission parentérale : transfusion, activité professionnelle, toxicomanie (intraveineuse, ou intranasale), tatouage, piercing transmission sexuelle +++ transmission nosocomiale : Accidents d'exposition au Sang Transmission parentérale : aujourd hui le risque par transfusion est quasi nul en France transfusion (polytransfusés avant dépistage systématique en 1971) produits dérivés du sang (avant 1987) hémodialyse toxicomanie (partage de seringues...) activité professionnelle : blessure par un matériel souillé par du sang contaminé, piqûres d'aiguilles, 5/26

projections...) risque d acquérir une infection par le VHB par piqûre ou blessure : 20 à 30%. (1000 x plus que pour le VIH) Transmission sexuelle : partenaires présentant une infection VHB aiguë ou chronique hétéro ou homosexuelle risque d'acquérir une infection VHB par voie sexuelle : 30 à 80%. (100 x plus que pour le VIH) Transmission verticale : plutôt périnatale qu'in utéro importante dans les pays en développement en France : 0,8 à 2,3% des femmes enceintes sont porteuses de l'aghbs : 12 000 nouveaux nés sont exposés par an. Risque de transmission dépendant du statut de la mère : 100% si la mère est AgHBs + et AgHBe + et ADN + 10 à 20 % si la mère est AgHBs + et AgHbe - et ADN < 10% si la mère est AgHBs le risque persiste après la naissance avec l'allaitement. Transmission horizontale : Résulte d'un contact proche avec des patients contagieux enfants-enfants (morsures, crachats) famille (partage d'objets de la vie quotidienne : rasoir, brosse à dent, coupe ongle...) au sein d'un même foyer, le risque d'infection 11 x plus important que dans la population générale si une personne est infectée! Personnes à personnes : vaccination de masse dans les pays en voie de développement, individus en institution... institutions (handicapés, milieu carcéral...) : marqueurs de l'hépatite B : 30 à 40 % séjour en zone de forte endémie : risque de contamination évalué à 1/25000 (augmente avec la longueur du séjour) Risque de contamination en France : sexuel : 41 % voyage en pays d'endémie : 15% nosocomial : 10 % familial : 10 % vie en institution : 8% usager de drogue par voie intraveineuse : 6 % tatouage, piercing : 3 % périnatal : 1 % Bien retenir qu'en France l'hépatite B est avant tout une MST et que la transmission par transfusion a disparue. 6/26

IV. Histoire naturelle, immunologie, immunopathologie Dans les régions endémiques on a surtout des infections périnatales qui peuvent devenir chroniques dans 80 à 90% des cas, et déboucher sur une cirrhose (20 à 40% des cas) et sur une carcinome hépato-cellulaire (20 à 50%). ADNccc : Au cours du cycle de réplication, on a une forme d'adn du virus qui peut s'intégrer dans le noyau de la cellule infectée : c'est l'adnccc. Cet ADN est double brin et circulaire. Il rentre dans le noyau et permet au virus de persister parfois plusieurs années après une hépatite qui semble être guérie. Il y a alors un risque d'hépatite occulte : après une hépatite guérie, on peut avoir une réactivation du virus. C'est souvent le cas chez les patients immunodéprimés ou lors d'une transplantation d'un foie qui contient cet ADN chez un patient alors traité par immunosuppresseurs. Hépatite B : pathologie : Pathogénicité : réactions immunologiques > effet cytopathogène, c'est-à-dire que le virus infecte l'hépatocyte mais ne le détruit pas, c'est la réponse immune contre l'infection qui cause les dommages. L'intensité du conflit entre le VHB et les défenses immunitaires de l'hôte détermine la gravité de l'infection et le polymorphisme de l'infection. Hépatite B aiguë : réponse immunitaire et destruction des hépatocytes infectés. Souvent asymptomatique. Hépatite B chronique : phase 1 : tolérance immunitaire : le virus va se répliquer de façon très importante dans le foie, et on va tolérer cette réplication. Il n'y a donc pas de cytolyse et on observe seulement une grande quantité du virus dans le sang du patient. phase 2 : clairance immune : le système immunitaire détruit les hépatocytes infectés, cytolyse hépatique très importante. C'est la rupture de tolérance phase 3 : rémission avec séroconversion anti-hbe : disparition des antigènes et apparition des anticorps. On a généralement intégration du génome dans les hépatocytes : ADNccc. (intégration du VHB dans le génome hépatocytaire, diminution de la réplication virale et de l'inflammation, évolution vers la résolution). Importance du statut immunitaire de l'hôte. 7/26

Histoire naturelle : Le seul traitement de l'hépatite fulminante (= lyse quasi complète du foie) et de la cirrhose est la transplantation mais cela reste de mauvais pronostic. Histoire naturelle en fonction de l'âge : Plus on est vieux, moins on a de «chance» de faire une infection chronique Plus on fait sa primo-infection tard, plus on a de «chance» que ce soit une forme symptomatique Il est très rare de faire le diagnostic de primo infection pour l'hépatite B. V. Diagnostics virologiques Diagnostic direct : recherche du génome PCR : méthode quantitative, plus sensible, qui recherche des variants recherche sérique d'antigènes viraux enveloppe : AgHBs capside : AgHBe (AgHBc non trouvé dans le sang) 8/26

Diagnostic indirect : recherche des anticorps dirigés contre les antigènes Ag HBs / AC anti-hbs AC anti-hbc Ag Hbe / AC anti-hbe Cinétique des marqueurs sériques : système «c» (capside) Infection aiguë apparition des IgM IgM anti-hbc : diagnostic de primoinfection. En cas de réactivation, on peut avoir à nouveau des IgM (très rare). IgG anti-hbc : reste toute la vie ; marqueur de contact avec un virus de l'hépatite B système «s» (surface) Il n'y a jamais les antigènes et les anticorps en même temps. Lors d'infection aiguë (primo-infection ou infection chronique), on a la présence d'ag Hbs dans le sang. Quand le système immunitaire a raison du virus, il y a disparition des antigènes puis plus tard apparition des anticorps AC antihbs : signe d'une guérison et protection contre une nouvelle infection. Les AC anti-hbs sont mesurés après vaccination afin de voir si le patient est protégé. système «e» (=réplication) Ag Hbe : signe d'une réplication virale. Quand la réplication diminue, il y a apparition des anticorps AC anti-hbe 9/26

REGLE D'OR : la séroconversion HBe est une condition nécessaire (mais pas suffisante) à la séroconversion HBs. La séroconversion HBs signe la guérison. Séroconversion HBs plus tardive que la séroconversion HBe. Évolution des marqueurs sérologiques et moléculaires : Après l'infection : phase d'hépatite aiguë avec présence dans le sang d'adn VHB, - d'ag HBs, - d'ag HBe, - ALAT élevée (qui signe la cytolyse hépatique). Guérison : disparition de tous ces marqueurs. Ensuite apparition : - d'ac anti HBe - puis séroconversion HBe, - puis séroconversion HBs qui signe la guérison - les AC anti-hbc ne disparaissent pas Après l'infection : on a la même chose que précédemment Puis : Pas d'anticorps anti HBs L'Ag HBs reste élevé L'ADN du virus sera toujours détecté L'Ag HBe peut se négativer au cours d'une infection chronique suite à une mutation. Tous ces marqueurs doivent être connus. 10/26

VI. Algorithmes diagnostiques L'Ag HBs et l'ac anti HBc sont les deux marqueurs les plus importants. S'ils sont tous les deux négatifs, la sérologie est négative : il n'y a pas eu de contact avec le virus. Si l'ag HBs est négatif mais que l'ac anti HBc est positif, il y a deux possibilités : - AC anti HBc associé à des AC anti Hbs : infection résolue et immunité assurée (séroconversion faite) - AC anti HBc sans AC anti HBs : on appelle cela un AC HBc isolé. Souvent le cas chez les personnes âgées qui ont été infectées longtemps avant et qui ont perdu leur AC anti Hbs. Dans ce cas là il y a quand même un risque très faible que ce soit une hépatite active avec séroconversion du système Hbs (temps de latence). Si Ag HBs et AC anti HBc positifs : On s'intéresse surtout au système «e». Si l'ag HBe est positif, il s'agit d'une hépatite active avec dans la majorité des cas une hépatite chronique et parfois une hépatite aiguë. S'il y a des AC anti-hbc, il s'agit d'une hépatite active de primo-infection c'està-dire une hépatite aiguë. 11/26

Si Ag HBs et AC anti HBc positifs : Si Ag HBe négatif et AC anti HBe positif : Il y a eu séroconversion du système «e». On regarde donc la quantité d'adn du VHB dans le sang du patient. S'il la quantité est peu importante : on parle de portage inactif. Si la quantité est très importante : il s'agit alors d'une infection par un virus muté. On parle de mutant pré core : au cours du cycle de réplication, il y a mutation du gène prec qui aura pour conséquence une absence de synthèse de l'ag HBe par le virus. Pour confirmer, on séquence cette région du gène puisque c'est toujours la même mutation qui empêche la synthèse des AgHBe. Pour ces algorithmes, il n'est pas nécessaire de retenir les valeurs exactes mais il faut savoir si la quantité est importante ou pas. VII. Mutants VHB et réactivation VHB Différents mutants : Pré-C : la plus fréquente Promoteur basal du core mutants AgHBs : très rare mutants transcriptase inverse : mutations qui apparaissent au cours des traitements mutations de résistance. Réactivation du VHB : Chez les patients immunodéprimés porteurs inactifs de l'aghbs anticorps anti-hbc isolé infection ancienne résolue On observe une augmentation de la charge virale VHB et une absence d'infection A, C, D ou E et d'infection systémique intercurrente. On parle d'hépatite occulte si l'aghbs est négatif : il va y avoir réactivation au niveau du foie du virus sans détection des antigènes. Très rare. 12/26

VIII. Tableaux cliniques Hépatite résolue : séroconversion du système «s» avec présence d'ac anti-hbs et d'ac anti-hbc pas de cytolyse hépatique (ASAT et ALAT normales) AC anti Hbc isolé : personne en contact avec le virus il y a longtemps dans de rare cas au cours d'une hépatite active PCR pour chercher le virus dans le sang et s'assurer que ce n'est pas une hépatite chronique Hépatite chronique : virus sauvage antigène du virus détecté dans le sang du patient : Ag Hbs et Ag Hbe présence d'adn du virus dans le sang cytolyse hépatique associée fibrose hépatique Porteur inactif : Ag Hbs positif pas d'ag Hbe quantité de virus détecté dans le sang faible absence de fibrose hépatique (bon pronostic) petite réplication de virus au niveau du foie mais pas d'évolution vers la cirrhose transaminases normales : pas de cytolyse Hépatite chronique (mutant pré C-C) : hépatite chronique avec beaucoup d'adn Ag Hbs positif séroconversion du système Hbe : antigène négatif mais anticorps positif Hépatite chronique (mutant polymérase) : 13/26

Au cours des traitements il y a des mutations de la polymérase qui vont induire la résistance au traitement. Hépatite chronique (mutant AgHBs) : Dans de très rare cas, mutations de cet antigène qui font qu'il ne sera pas détecté. Hépatite B occulte : réactivation IX.Traitements et vaccination Il s'agit d'une bi-thérapie avec utilisation d'immunomodulateurs interféron α (recombinant, pégylé : il est combiné à d'autres molécules pour n'avoir à l'injecter qu'1 fois par semaine) : peut donner un syndrome pseudo grippal (effet indésirable) thymosin α1 vaccins thérapeutiques agents antiviraux (analogues nucléos(t)ides Lamivudine Adéfovir dipivoxyl entécavir mutants entricitabine famciclovir autres... combinaisons Vaccination : Le vaccin est toujours de l'aghbs, produit par génie génétique via les levures. Il date des années 1980 et n'est pas obligatoire. Il est recommandé chez les nourrissons avec le rattrapage à effectuer à l'adolescence : aujourd'hui il est intégré dans le calendrier vaccinal des nourrissons et des adolescents. On doit faire 3 injections au nourrisson. /!\ schéma vaccinal 6 injections maximums. Le rappel à distance n'est aujourd'hui plus recommandé. Il est uniquement recommandé chez les personnes à risque et notamment les professionnels de santé. En France la couverture vaccinale chez les professionnels de santé est très élevée mais ce n'est pas le cas dans d'autres populations où elle est faible sauf pour les nourrissons et les enfants. Ce vaccin est très efficace. On dose le taux d'ac anti HBs : il doit être au-dessus de 100 mui/ml. AC anti HBs > 100 mui/ml réponse efficace 10 < AC anti HBs < 100 mui/ml réponse médiocre et limitée dans le temps AC anti Hbs < 10 mui/ml après deux schémas de vaccination non répondeurs (10% des gens). Protection efficace en cas d'exposition au virus. Chez un sujet non répondeur, infection possible habituellement sans séquelle. Mémoire immunitaire si taux > 100 UI/L. 14/26

Association du vaccin anti VHB à la sclérose en plaque : Apparitions de manifestations neurologiques et auto-immunes au décours de vaccination (SEP, lupus, diabète...) Les études prospectives n'ont pas confirmé ces inquiétudes : il n'y a aucune association entre SEP et ce vaccin. Aucun cas n'a été décrit chez les nourrissons et les enfants c'est pourquoi la vaccination est fortement conseillée. Les mécanismes éventuels seraient : auto-immunité : mimétisme moléculaire complexes immuns contexte génétique (CMG, hérédité...) C. Hépatite D Le VHD est un virus à ARN défectif. Il est enveloppé mais sans gènes d'enveloppe : pour survivre, il utilise l'ag HBs du VHB! L'hépatite D survient uniquement en surinfection de VHB. C'est un facteur de gravité : mauvais pronostic. C'est une hépatite fulminante «épidémique» chez les toxicomanes. D. Hépatite C I. Caractéristiques du virus Le virus responsable de l'hépatite C est un virus à ARN simple brin à polarité positive et enveloppé, existant sous 6 génotypes : 1a, 1b, 2, 3, 4, 5. La prévalence en France est plus élevée que pour l'hépatite B : 1,2% soit 600 000 personnes infectées. Le mode de contamination reste inconnu dans 20 à 30% des cas. Il y a plus de 200 millions de porteurs chroniques dans le monde. En France, le génotype 1 est prédominant ce qui pose un problème majeur puisqu'il s'agit du génotype qui répond le moins bien au traitement. Ce virus a été découvert récemment (1989) et c'est le premier virus qui a été découvert par clonage : première découverte moléculaire d'un pathogène. Ce virus reste largement associée à une propagation par les soins médicaux : transmission nosocomiale. La culture du virus est maintenant permise grâce aux des progrès récents mais reste difficile. Dans les années 1980, les patients qui avaient des hépatites était diagnostiqués hépatite non A ou non B car on ne connaissait alors que ces deux virus. De plus, ne connaissant pas les antigènes du VHC et leur quantité étant très faible dans le sérum des patients, c'est par génie génétique qu'on a découvert ce virus. Les généticiens ont pris de l'arn du virus qui était présent dans le sérum, et l'ont transformé en ADN puis l'ont cloné dans des bactériophages (virus de bactéries) pour infecter des E.coli. Ils ont alors observé une plage de lyse : les bactériophages détruisaient le contenu des boites de pétri. 15/26

Ce virus responsable de l'hépatite C est un virus de la famille des Flaviviridae, du genre Hepacivirus. Jusqu'en 1989, il y a eu transmission massive de l'hépatite C lors des transfusions sanguines et lors de l'administration des produits dérivés du sang. Dans le génome du virus on retrouve une polymérase et des protéases qui sont les cibles des antiviraux utilisés pour traiter les patients anti-protéases : nouvelles classes de médicaments commercialisés. II. Clinique Pour l'hépatite C, l'histoire naturelle est le contraire de celle de l'hépatite B. Lors d'infection par le VHC, dans 90% des cas c'est asymptomatique. En France, il y a une majorité de forme chronique (70%). Dans de rare cas, il s'agit d'un portage sain (<5%) : le virus est présent mais il n'y a pas d'évolution vers la fibrose hépatique. Dans la majorité des cas, il s'agit du vraie hépatite chronique (>90%). Et dans 10 à 20 % des cas elle débouche sur une cirrhose et parfois sur le carcinome hépato cellulaire (4%). La période d'incubation est de 1 à 2 mois (moyenne : 6 à 7 semaines / extrêmes : 2 à 26 semaines). L'ictère apparaît souvent, dans 30 à 40% des cas. L'hépatite chronique se produit dans 70% des cas. Il s'agit d'une infection persistante dans 85 à 100% des cas. Quand on est infecté par le virus, si on guérit, on n'a pas d'anticorps protecteur à vie et on peut donc être réinfecté à nouveau par un autre virus pas d'immunité, pas d'anticorps protecteurs identifiés. III. Diagnostic virologique Diagnostic indirect Recherche des anticorps anti hépatite C. Si c'est positif c'est : soit une hépatite guérie 16/26

soit une hépatite chronique. Pour savoir dans quel cas on se trouve, il y a des méthodes indirectes mais qui ne sont plus utilisées. Pour savoir, on fait un test ELISA (sérologie) : si c'est négatif : pas de contact avec le virus si c'est positif : on fait alors du diagnostic direct et notamment la recherche de l'arn du VHC dans le sang. Diagnostic direct : Recherche d'antigène du VHC. Recherche de l'arn du VHC dans le sang du patient (essentiellement par PCR): s'il n'y a pas d'arn : hépatite guérie si présence d'arn : hépatite chronique. Test qualitatif (sensibilité : 50 UI/L) test quantitatif : recherche de la charge virale (sensibilité 200 UI/L) la quantité d'arn du VHC dans le sang n'est pas un facteur pronostic! Lorsqu'on sait qu'il s'agit d'une hépatite chronique, on fait alors un génotypage facteur pronostic pour la réponse aux traitements. IV. Épidémiologie Il a des zones de fortes endémies pour le VHC notamment au Moyen-Orient : en Égypte, il y a eu des campagnes de traitement contre la bilharziose (parasitose). Il s'agissait de traitements injectables que l'on faisait aux enfant. Mais les seringues étaient réutilisées plusieurs fois transmission nosocomiale. On est quasiment surs que ces campagnes de traitement sont responsables de cette très forte proportion d'hépatite C au Moyen-Orient. En France, la région PACA a la prévalence la plus importante (1%). V. Modes de transmission Contamination essentiellement par le sang : transfusion sanguine toxicomanie intra-veineuse matériel mal stérilisé Contamination sexuelle : quasi nulle sauf dans le cadre de la co-infection avec le VIH Transmission mère-enfant : quasi nulle mais possible en périnatal Contagiosité : risque de contamination après piqûres accidentelles : 3 à 10%. a. Transmission parentérale : suite à des transfusions produits dérivés du sang (exemple : facteur de coagulation) risque : 5 à 18% dans les années 70-80 risque : 1,54% avec l'ajout du dépistage ALAT et anti-hbc (1986) risque de 0,57% après le test de dépistage VHC (1991) 17/26

Le risque d'hépatite post-transfusionnelle dépend du type de produits transfusés, du nombre d'unités et de la date de transfusion polytransfusés ++, hémophiles, 70% de sujets contaminés Incidence VHC chez les donneurs de sang : Incidence a diminué depuis les années 90. Le risque nul n'existe pas : on parle de risque résiduel. Les facteurs de risque les plus fréquemment retrouvés sont : toxicomanie par voie intraveineuse : 19% endoscopie : 19% intervention chirurgicale sans transfusion : 17%. Toxicomanie intraveineuse : Principal mode de contamination actuellement par l'échange de seringue et le partage d'autres ustensiles de préparation des injections. Facteurs de gravité : co-infection VIH-VHC-VHB évolution plus rapide vers la cirrhose si co-infection VIH-VHC situation souvent retrouvée dans les zones de précarité. b. Transmission sexuelle : Risque : très faible (contrairement au VHB) marginal par la contamination par le sang :5% en Europe. Facteurs de risque : lésion muqueuse génitale rapport en période menstruelle rapport traumatique co-infection VHC-VIH VHC inconstant dans le sperme! Recommandations : partenaire stable : préservatif si lésion muqueuse génitale ou rapport en période menstruelle partenaires multiples : utilisation de préservatifs. c. Transmission verticale mère-enfant : Risque materno-foetal exceptionnellement in-utero souvent lors du travail ou de l'accouchement Facteur de risque : virémie VHC (2 à 10%) co-infection VIH-VHC (30%) d. Risque nosocomial : Risque important : environ 20% des cas d'hépatite C risque lié aux dérivés du sang quasi nul aujourd'hui risque persistant (probable diminution importante) par exemple par l'hémodialyse, l'endoscopie digestive avec biopsie et l'utilisation inadéquate d auto piqueurs (mesure de la glycémie) 18/26

risque lors de la décontamination de matériel : temps de désinfection insuffisant, immersion incomplète des instruments et matériels anciens devenus poreux L'ARN viral a été retrouvé sur des pinces à biopsies utilisées lors des endoscopies digestives. e. Contamination intrafamiliale : réelle mais difficile à quantifier contamination hors du cercle familial possible distinction contamination sexuelle/non sexuelle parfois difficile risque de transmission intrafamiliale < 1%. situation à risque : partage de rasoir, brosse à dents, matériel dentaire, coupe ongle, ciseaux à ongles, tout objet souillé par le sang en cas de plaie : désinfection (Dakin ou alcool à 70 ) puis pansement ne semblent pas contaminants : échanges de couverts, postillons VI.Traitements Il s'agit d'une bi-thérapie. Utilisation d'interféron α (pégylé = couplé au PEG). Ribavirine Les résultats récents des traitements associant le PEG-IFN et la ribavirine indiquent une guérison de plus de 80% pour les patients infectés par un virus de génotypage 2 ou 3 et de près de 50% pour le génotype 1. Les éléments de mauvais pronostics, de risque d'échec thérapeutique, sont un génotype 1, au départ une charge virale élevée d'arn dans le sérum, une atteinte histologique sévère à la biopsie hépatique, un âge avancé et la consommation d'alcool (même modérée). Nouveaux traitements en cours d'évaluation : inhibiteurs de la protéase inhibiteurs de la polymérase 19/26

E. Hépatite A I. Caractéristiques du virus Le VHA est un petit virus de la famille Picornaviridae du genre Hepatovirus. C'est un virus non enveloppé qui contient un ARN monocaténaire. Il existe sous 7 génotypes. Il est extraordinairement résistant et stable. C'est un virus de grande stabilité : résiste plusieurs semaines dans le milieu extérieur, au ph acide, aux températures transmission féco-oral via l'environnement. Il est tout de même détruit par les UV, le formol, l'iode, le chlore et l'autoclavage. Le VHA est concentré dans les fluides biologiques : selles +++ : excrétion prolongée du virus dans les selles sérum ++ salive + II. Modes de transmission La transmission du VHE se fait de plusieurs façons : transmission fécal-orale indirecte : eau contaminée, légumes souillés... Donc pas en France. transmission fécal-orale directe : mains sales, contact avec les selles, Donc potentiellement en France. contact sanguin (rare) : toxicomanie par voie intraveineuse, transfusion... transmission sexuelle... L'épidémiologie est ainsi très différente entre les pays développés et les pays en développement où les systèmes d'assainissement sont médiocres. 20/26

Prévalence en Afrique, en Asie, en Amérique du Sud. En France, l'hépatite A est considérée comme une pathologie du voyageur car quand on fait du tourisme, on est davantage vulnérable à l'eau et aux aliments souillés (transmission fécale-orale indirecte) III. Diagnostics et histoire naturelle Diagnostic indirect +++ en premier lieu! On fait de la sérologie : étude des transaminases recherche des anticorps spécifiques par ELISA : IgM anti-vha (persistance 1 an chez 2 à 4% des patients) : test réalisé en pratique car facile, peu cher et les IgM sont très précoces (apparaissent avant les symptômes). Anti VHA totaux : sert à vérifier si on est protéger contre le virus, épidémiologie, hépatite ancienne... L'hépatite A donne une infection aiguë et non chronique ce qui explique la présence d'igm. Diagnostic direct : Peu ou pas réalisé en pratique : en second lieu lorsque les IgM sont positives. On fait alors une RT-PCR : recherche de virus dans les selles et dans le sang. (le prof n'a pas détaillé plus que ça). 21/26

Période d'incubation : 30 jours en moyenne (extrêmes : 15-50 j) Ictère par tranche d'âge : plus on est âgé, plus on a de risque d'en avoir : < 6ans < 10% (forme bénigne quasi asympto) 6-14 ans 40 à 50% > 14 ans 70 à 80% (forme grave! Avec la clinique quasi constante) Complications : plus on est âgé, plus le risque de complications est grand. hépatite fulminante, c'est la plus grave hépatite cholestatique hépatite à rechutes Séquelles : pas de chronicité (on guérit ou on meurt) Evolution : rapidement favorable en 10 à 15 jours bénigne dans 80% des cas jamais de forme chronique formes les plus graves : formes prolongées : plusieurs mois formes cholestatiques formes avec rechutes formes fulminantes : 1 / 10 000 lyse massive du foie aiguë mortelle Mortalité : La moralité de l'hépatite A est corrélée directement avec l'âge : plus on fait une infection tard dans sa vie, plus le risque de faire une forme grave important, et plus le risque de décès est élevé. En zone d'hyper endémie, les gens s'infectent plus tôt (enfance) et la mortalité est ainsi moins importante. est 22/26

IV. Traitements et vaccination Le traitement est essentiellement prophylactique avec des règles d'hygiène dans le cadre des infections à transmissions fécales. La vaccination se fait par injection du virus inactivé : (Havrix, Avaxim ) recommandé pour tout voyageur partant en zone d'endémie sans antécédent connu d'hépatite A. L'immunothérapie est aussi possible : il s'agit d'injecter directement des immunoglobulines dirigées contre le virus (en pré-risque ou en post-infection) F. Hépatite E I. Caractéristiques du virus Ce virus a été décrit en 1983 dans des selles de patients atteints d'hépatite «Non A-Non B» en immunomicroscopie électronique. Il s'agit d'un virus à ARN apparenté aux Hepeviridae. Il est nu et ressemble au VHA. Il existe sous 4 génotypes, qui différent selon les régions : génotype 1 en Asie et en Afrique : affecte les hommes génotype 2 au Mexique et en Afrique : affecte les hommes génotype 3 en Europe : affecte les hommes et les animaux Génotype 4 en Asie : affecte les hommes et les animaux II. Épidémiologie Grandes épidémies : régions endémiques avec des structures sanitaires insuffisantes. Formes sporadiques : zones endémiques et non endémiques. Comme pour le VHC, il y a plus de VHE dans le sud de la France que dans le Nord cas sporadiques. III. Modes de transmission Transmission féco-orale +++ indirecte (eau, légumes) : rare dans les pays développés directe (mains sales, contact avec les selles) : semble plus rare que pour le VHA. Transmission alimentaire : mis en cause : sangliers, gros gibiers, porc (figatelli crus... eh si..!) rares et de taille limitée Transmission inter-humaine : rare Transmission parentérale possible (virémie transitoire) Nosocomiale (hémodialyse) Transmission mère-enfant + Transmission de l'animal à l'homme : anticorps anti-vhe identifiés chez de nombreux animaux familiers ou sauvages : porc, poulets, moutons, chèvres, vaches, chiens, rats +++ (73,5%), singes contamination par viande de cerf, de sanglier, de porc 23/26

Portage VHE chez le porc en France : Un animal positif dans 90% des élevages. 2 à 80% des animaux sont séropositifs VHE. 3% des foies de porc entrant dans la chaîne alimentaire dans les abattoirs français présentent l'arn du VHE. L'agroalimentaire les grandes fabriques mélangent des centaines de foies de porc : les 3% à l'entrée se transforment en 20% à la sortie (notamment pour les figatelli). Ça ne veut cependant pourtant pas dire qu'on a 1/5 risque d'être contaminé. En effet, la contamination dépend de la quantité de virus présente et de la cuisson des aliments. Il y a bien un mode de transmission confirmé, suspecté et potentiel du VHE dans les pays développés. IV. Aspects cliniques Incubation : 15 à 50 jours. Formes asymptomatiques ou pauci-symptomatiques très fréquentes. Phases prodromique inconstante : asthénie, fièvre, troubles digestifs pendant 3 à 7 jours. Phase ictérique : 2 semaines Apparition très précoce d'igm : dans le sang et dans les selles. Cytolyse hépatique avec augmentation des transaminases. V. Diagnostics Diagnostic sérologique anti-vhe : recherche des anticorps anti IgM positifs 1 à 4 semaines avant les signes cliniques au maximum 1 semaine après disparaissent en 8 à 12 semaines Recherche de VHE dans le sang et dans les selles par RT-PCR : positivité avant séroconversion 24/26

VI.Évolution Les complications peuvent être : formes fulminantes : 1 à 3% des adultes (10 fois plus que pour VHA) très rares chez les enfants surtout chez les femmes enceintes : 20% formes à rechutes très rares manifestations extra-hépatiques très rares absence de passage à la chronicité dans les formes classiques sauf en cas d'immunodépression. L'hépatite virale E diffère de l'hépatite A par : les formes fulminantes plus fréquentes la fréquence relative des formes cholestatiques la gravité chez la femme enceinte (forme fulminante dans 20% des cas) la durée limitée de l'immunité naturelle avec possibilité de réinfection les formes prolongées chez les immunodéprimés VII. Traitements Il n'y a ni traitement anti-viral ni vaccin. Traitement curatif : symptomatique transplantation hépatique dans les formes fulminantes Traitement préventif : contrôle des eaux et aliments cuisson des aliments contrôle des animaux (pas encore réalisé) Vaccin en cours d'étude. NdCR : la Provence avait mis en garde les marseillais contre le risque de contracter une hépatite E en mangeant du Figatelli : «L'hépatite E se corse» 25/26

Toutes les diapositives sont sur ametice. 26/26