Hépatite B
VHB: Structure du virus Hepadnaviridae Virus enveloppé, capside icosaédrique, ADN partiellement double brin Particule de Danes (42nm) Particules infectieuses cohabitant avec autres structures (sphérules, tubules) Virus strictement humain Equivalent animaux Canard (DHB) et marmotte (WHB)
VHB: Structure du virus
VHB: Génome viral Petit génome à ADN (3200 bp) 4 ORFs Gène C Code pour «Core» capside soit Ag-HBc et Ag-HBe (HBe excrété dans sérum = HBc hépatocytaire 36AA de séquence signal en C-ter) Gène S Code pour protéines de l enveloppe soit Ag-HBs Gène P Code ADN polymérase Gène X Inconnu transactivateur, régulateur???
VHB: Génome viral
VHB: Cycle de réplication Attachement hépatocytes PréS1 et récepteur non identifié Entrée par endocytose Migration nucléocapside vers noyau Signal localisation nucléaire porté par HBc Formation du cccdna (Covalently closed circular DNA) Activité DNA pol ADN viral double brin super enroulé associé à des histones («pseudo-mini-chromosome»)
VHB: Cycle de réplication Synthèse ARN pré-génomique Par ARN pol-ii cellulaires Migration cytoplasmique de l ARN prégénomique ARN pré-génomique Traduction comme ARNm Encapsidation avec HBc Réplication en DNA génome par activité RT et ARNase H de la DNA polymérase Bourgeonnement à la surface hépatocyte
VHB: Epidémiologie monde Rouge >8% Gris <2% 88% population mondiale vit en zone de prévalence >2%
VHB: Epidémiologie France 15 hépatites fulminantes /an 1000 formes chroniques /an 20/30 Cirrhoses /an Ac antihbc 7,3% (3.1 Millions) AgHBs 0,7% : 280 000
VHB: Transmission Sexuelle = IST Parentérale Transfusions, greffes, AES, actes invasifs, tatouages. IVDU Mère enfant Accouchement et allaitement Zone de forte endémie +++
VHB: Physiopathologie
VHB: Physiopathologie Virus peu cytopathogène induction réponse cytotoxique de l hôte (Lc TCD8) cytolyse hépatique Réaction faible de l hôte Réaction forte de l hôte Adaptée Inadaptée Adaptée Inadaptée Guérison Forme Chronique Forme fulminante
VHB: Présentation clinique Hépatite B aigüe Incubation 2-3 mois Asymptomatique (anictèrique) 90% Phase ictèrique AEG, syndrome pseudogrippal Signes digestifs Ictère, prurit Guérison 2-3 semaines Formes fulminantes 1-2%, très forte mortalité 90% Insuffisance hépatique sévère, TP effondré, signes neurologiques
VHB: Présentation clinique Hépatite B chronique Facteurs liés à l hôte Age +++ (90% avant 1 an, 30-50% avant 5 ans, adultes 3-5%) Ag-HBs persistant > 6mois Asymptomatique (légère asthénie) Découverte fortuite Evolution vers la Cirrhose (10%) Risque CHC +++ (0.5%)
VHB: Histoire naturelle
VHB: Diagnostic biologique Diagnostic : Sérologie Prise en charge et suivi: sérologie et biologie moléculaire Les marqueurs sérologiques utilisés Ag: HBs et HBe Ac: Anti-HBs, anti-hbc (IgM/IgG) et anti-hbe Les marqueurs moléculaires ADN viral Génotypage de résistance Détection mutants (pré-s, pré-c)
VHB: Evolution favorable
VHB: Evolution favorable Aigüe Guérison Vaccin Ag HBs + - - Anti HBs - + + Ag HBe + - - Anti Hbe - + - IgM HBc + - - IgG HBc - + -
VHB: Evolution vers chronicité
VHB: Evolution vers chronicité Chronicité Chronique active Ag HBs + + Anti HBs - - Ag HBe +/- + Anti Hbe +/- - IgM HBc - - IgG HBc + + DNA +/- +++
VHB: Résumé diagnostic biologique Tableau
VHB: Prévention et Traitement Prévention Rapports protégés Dépistage Population Sécurisation des dons (ex; DGV des EFS ) Vaccin Ag HBs recombinant Indications Personnels de santé, personnes à risque (hémodialysés, toxicomanes, greffés, partenaires multiples Sérovaccination (IgG antihbs) Nxnés de mère HBs +
VHB: Prévention et Traitement Traitement Hépatite aigüe Proscrire alcool et diminuer apport graisse Arrêt médicaments non indispensables Chélateur sels biliaires si prurit (Questran) Surveillance (évolution AgHBs et marqueurs hépatiques ALAT/ASAT et TP ) Enquête familiale, vaccination entourage Hépatite fulminante Réanimation Transplantation
VHB: Prévention et Traitement Traitement Hépatite chronique Qui traiter? PBH, fibroscan, score Metavir (AF), elastométrie Interféron PEG-INT Antiviraux Ténofovir (Viréad ) : Analogue nucléosidique de l'adénosine, inhibe la fonction TI, Entécavir (Baraclude ) : analogue de la guanosine, inhibe la fonction TI de la polymérase virale et la polymérase virale Adefovil Dipivoxil (Hepsera ) : Analogue nucléosidique de adénosine, inhibe polymérase virale Lamivudine (Zeffix ) : Inhibe la fonction TI de la polymérase virale et la polymérase virale Telbuvidine: enantiomére L de thymidine, Inhibe la fonction TI de la polymérase virale et la polymérase virale, non utilisé en France
VHB: Traitement forme chronique Qui traiter?
VHB: Traitement forme chronique Qui traiter?
VHB: Traitement forme chronique Comment traiter?
VHB: Traitement forme chronique PEG-INF Durée limitée Réponse prolongée Objectif CV indétectable 60% 1an Séroconversion (HBe 30%, HBs 3%) Facteurs prédictifs de bonne réponse Jeune âge ALAT élevé ADN VHB peu élevé < 7Log UI/ml Certain génotype A>B> autres
VHB: Traitement forme chronique Antiviraux Durée longue Réponse soutenue 1 Er intention Ténofovir Entécavir CV indétectable à S12 Bithérapie si échec (CV détectable à S12) ou d emblée si cirrhose Tolérance assez bonne Résistance à surveiller
VHB: Traitement forme chronique Résistance
VHB: Traitement forme chronique Suivi ADN VHB Ag HBe et anti HBe Génotype de résistance Génotype Pré-C si AgHBe - Génotype pré-s Quantification HBs etc..
VHB: Traitement Cas particuliers NxNé de mère HBs+ Coinfection VHD Potentialisation, INT augmenté Coinfection VHC D abord VHC puis VHB Coinfection VIH ARV Transplantation hépatique ARV + sérothérapie
VHB: Pour en savoir plus. Rhevir Réseau d'etude Biologique des Hépatites Virales en Languedoc Roussillon Camargue http://rhevir.free.fr/ Société française hépato-gastroentérologie http://www.snfge.asso.fr/ INVS http://www.invs.sante.fr/dossiers-thematiques/maladiesinfectieuses/hepatites-virales CDC http://www.cdc.gov/hepatitis/ OMS http://www.who.int/topics/hepatitis/fr/