Traitement des méningites bactériennes purulentes

Traitement des méningites bactériennes purulentes Olivier Epaulard Maladies Infectieuses CHU de Grenoble DU de thérapeutique anti-infectieuse 04 février 2015

Objectifs Établir la place centrale des C3G (hors Listeria) et les doses utilisées Établir l urgence Établir la place des corticoïdes Connaître les antibiothérapies d infections plus rares que les méningococcies et pneumococcies

Plan Un peu d épidémiologie Antibiotique idéal en théorie Antibiothérapie des principales situations Corticothérapie

Épidémiologie : prévalence des pathogènes sensibilité aux ATB

Épidémiologie générale Taux d incidence global en 2006 : 2,23/100000 <1 an : 44/100 000 1-4 ans : 6,9/100 000 16-64 ans : 0,64/100 000 > 64 ans : 1,32/100 000 1400 cas par an environ Peu de variations de l incidence globale depuis 10 ans Pneumo 59 %, méningo 25 % Mortalité globale précoce 21% adultes, 10% enfants 30% pneumocoque vs 7% méningocoque (Y>C>B) 25% en cas de purpura fulminans Séquelles 40% pneumocoque vs 11% méningocoque Van de Beeke NEJM 2005 Auburtin CCM 2006 Létalité et taux de séquelles plus élevés au-delà de 65 ans

1,2 1 0,8 0,6 0,4 H. influenzae N. meningitidis S. pneumoniae S. agalactiae L. monocytogenes 0,2 0 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 données EpiBac 1991-2010

Épidémiologie selon les tranches d âge EpiBac - 2007

Épidémiologie selon les tranches d âge enfants Données GPIP 2001-2006 Bactéries 1 à 2 mois 2 à 3 mois 3 à 12 mois 12 à 24 mois 2 à 5 ans 5 à 18 ans TOTAL N (%) n =164 (8) n = 88 (4) n = 668 (31) n = 294 (14) n = 418 (19) n=528 (24) n=2160 N. meningitidis 25 (15) 36 (41) 273 (41) 167 (57) 287 (69) 373 (71) 1161 (54) S. pneumoniae 20 (12) 21 (24) 321 (48) 103 (35) 111 (27) 126 (24) 702 (33) Streptocoque B 81 (49) 22 (25) 22 (3) 125 (6) H.influenzae 31 (4) 19 (7) 10 (2) 10 (2) 70 (3) E. coli 23 (14) 8 (9) 7 (1) 38 (2) Streptocoque A 2 3 6 11 (0,5) Listeria 2 1 3 2 3 11 (0,5)

Méningocoque

2013 en France 585 infections invasives à méningocoque 326 B, 146 C, 27 W, 56 Y, méningites avec ou sans bactériémie (80%) bactériémie sans autre site positif (25%) arthrites sans hémoc + (<1%) purpura fulminans (20%) Avec des recouvrements (chiffres CNR et DO)

Evolution des taux d'incidence 1995-2013 des infections invasives à méningocoques CNR / BEH

CNR Evolution des taux d'incidence 1995-2008 des infections invasives à méningocoques Rhône-Alpes

Variation saisonnière du nombre d IIM InVS

CNR IIM / sérotype B C Y W135

CNR / BEH IIM / âge

Méningites purulentes vs purpura fulminans Méningite purulente : Colonisation pharyngée bactériémie sepsis cérébral maladie Purpura fulminans Colonisation pharyngée bactériémie maladie

Le purpura fulminans Déterminants multiples Pathogénicité directe du méningocoque (adhésion endothéliale) Réaction inflammatoire / coagulopathie délétère Prédisposition génétique évidente Tableau de choc avec CIVD La méningite (quand il y en a une!!) est au second plan La plus urgente des urgences thérapeutiques infectieuses Antibiothérapie identique à celle de la méningite à NM 120 patients en 2013

Rares souches résistantes à la ciprofloxacine (CMI > 0,06 mg/l) (2 en 2008, 2 en 2009, 1 en 2012) Chiffres du CNRM Méningocoque et résistance Diminution après 2007 de la proportion de souches de sensibilité diminuée à la pénicilline (CMI entre 0,12 et 1 mg/l) 25% en 2006 32% en 2007 22% en 2008 24% en 2009 25% en 2010 20% en 2012 ; aucune souche R à la péni G en 2012 Aucune souche de sensibilité diminuée aux C3G injectables (CMI < 0,12 mg/l) Aucune souche productrice de pénicillinase Rares souches résistantes à la rifampicine (CMI > 32 mg/l) (1 seule en 2008, aucune en 2009 et 2010, 3 en 2012)

Pneumocoque

Méningite à pneumocoque 400 à 500 cas d adulte par an Incidence 2 fois plus élevée après 65 ans Diminution des cas chez les enfants < 2 ans Due à la vaccination heptavalente puis 13-valente conjuguée

Méningites à pneumocoque 2001-2008

Effet de la vaccination heptavalente : incidence 0-23 mois Chiffres INVS F. Dorléans

Pneumocoques, sérotypes vaccinaux et âges CNR, rapport 2009

EpiBac 2001-2009 toutes infections invasives

Sérotypes 2002-2013 CNR RA2013

Pneumocoque et résistance Depuis 2003 : diminution des souches de S diminuée aux -lactamines Une seule souche résistante aux C3G depuis 2004 dans un LCR 5% de souches intermédiaires (1-2mg/l) 1,4% en 2013 Préoccupation autour du sérotype 19A (qui n est pas présent dans le vaccin 7v mais dans le 13v) Pas de résistance aux glycopeptides

PSDP tous prélèvements 2012 : 19% Rapport 2010 du CNR Pneumocoque

CNRP, rapport 2010 Infections invasives à pneumocoque : évolution de la résistance aux β-lactamines

CMI en 2012 (méningites de l adulte) Rapport 2013 du CNR Pneumocoque

Autres pathogènes de méningite bactérienne

Listeria monocytogenes 50 à 80 cas d infections neuro-méningées par an, stable Contexte cependant d augmentation des listérioses non N-M 3 ème étiologie chez l adulte Facteurs de risques classiques Âge > 50 ans (2006 : sup à 60 ans pour 36/55 cas) Immunodépression Cirrhose Éthylisme Grossesse : surtout des bactériémies, rarement ME Mortalité 22% 9% vs 34% selon terrain à risque ou non

Nombre de cas de listérioses déclarés par an et taux d incidence annuel de 1999 à 2009

BEH 2008 (toutes listérioses sauf de la femme enceinte)

Molécules actives sur Listeria Amoxicilline : Pas de résistance pour les souches humaines non bactéricide Aminosides : Pas de résistance à la gentamycine (souches humaines) bactéricide L association amox-genta est rapidement bactéricide L association cotrimoxazole est moins bactéricide, mais diffuse très bien en neuroméningé Attention aux rares souches triméthoprime-r Fluoroquinolones : bactéricides ; résistance 1% Glycopeptides : bactériostatiques (C3G : résistance naturelle)

Haemophilus influenzae 71 méningites en 2012 (chiffres CNR) Incidence divisée par 7 à 11 depuis la vaccination (521 cas en 1992 ) 1/3 de souches amoxicilline R (CMI > 1 mg/l) Sécrétion d une pénicillinase Modification de PLP Toutes les souches sont sensibles aux C3G en France

CNR Haemophilus Rapport d activité 2011

Et encore Streptocoque B : 5 % des cas d adultes 40 cas en 2006 Escherichia coli Autres entérobactéries Pseudomonas aeruginosa

Mais il n y a pas que les cas avérés La conférence de consensus n est pas faite que pour les cas avérés Mais aussi pour la gestion de toutes les suspicions CHU Grenoble : PL : 1856 en 2008, 1916 en 2009 LCR de dérivation : 1766 en 2008, 1422 en 2009 La conférence de consensus doit gouverner même au stade de la suspicion!

Choix et maniement de la (des) molécule(s)

Virulence Résistances Bactérie Épidémiologie Morbi-mortalité Site infecté Contre-indications Diffusion des antibiotiques Immunité locale Patient Fragilité Immunité Molécule Paramètres PK/PD Dose, rythme, durée

L espace méningé et son Immune privilege Un site dit d immunoprivilège Probablement «pour» éviter une inflammation délétère Mécanisme multiples Barrière physique Absence de draînage lymphatique classique Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la génération de Treg Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL) Corrélat : une bactéricidie très limitée PNN : < 1/mm3 (sang : 4-8000/mm3 ) Immunoglobulines : < 0,1g/l (plasma : 6-12g ) Complément : absent

LCR et antibiothérapie Le casse-tête Après 50mg/kg d amox serum LCR Craft AAC 1979

Ricard CID 2006

Paramètres idéaux pour une diffusion méningée Faible ionisation et haute lipophilie Cas des FQ, phénicolés, 5-NI, linezolide, rifampicine Mais pas des -lactamines et aminosides Amélioré par l inflammation Poids moléculaire < 800 Obstacle à l utilisation des glycopeptides Amélioré par l inflammation Faible liaison aux protéines La pire : ceftriaxone : 90%! Pas d efflux actif Dont les FQ et certaines -lactamines sont la cible

Dose et diffusion méningée Classe antibiotique posologie Conc. dans le LCR (mg/l) % pénétration points critiques (mg/l) (S. p. comme exemple) -lactames pénicilline G 2.4 g 6 x / jr 0.8-10 8 0.06 ampicilline 2 g 6 x / jr 0.3-38 4-65 0.06 céfotaxime 2 g 3 à 6 x / jr 1-83 4-55 0.5-2 ceftazidime 2 g 3 x / jr 2-30 14-45 ceftriaxone 2 g 2 à 3 x / jr 2-7 1.5-7 0.5-2 méropenème 2 g 3 x / jr 1-32 11 2 fluoroquinolones moxifloxacine 400 mg 1 x / jr 3-4 80 0.5 glycopeptides vancomycine 60 mg/kg / jr 0.1-5 0-22 4 oxazolidinones linézolide 600 mg 2 x / jr 6 80 2-4 phénicolés chloramphenicol 1 g 4 x / jr 2-23 20-66 8 rifamycines rifampicine 600 mg 1 x / jr 0.3-5 4-21 0.06-0.5 D après F VanBambeke

paramètre prédictif classe pharmacologique exemple valeur minimale pénicilline 40 % (pénicillines) f T > CMI -lactamines* ceftriaxone 50 % (céphalosporines)** méropenème 30 % (carbapenèmes) Glycopeptides* vancomycine 100 400 AUC 24h /MIC Oxazolidinones linézolide 80 100 Tétracyclines doxycycline non- défini AUC 24h /MIC et C max /MIC Fluoroquinolones Aminoglycosides moxifloxacine amikacine AUC 24h /MIC > 30 (Gram +) >125 (Gram -) C max /MIC > 8 *Intérêt cependant d un rapport Concentration/CMI > 5 **95% si pneumocoque de sensibilité diminuée

Au total, une molécule Rapidement bactéricide Toxicité faible même à haute dose Diffusion cérébrale au moins médiocre Rencontrant peu ou pas de résistance Suffisamment testée en études cliniques

Alors, quel antibiotique? Amoxicilline? C3G? C3G Vancomycine? Fluoroquinolones anti-pneumococciques? Rifampicine? Carbapénèmes?

Antibiothérapie des méningites à pneumocoque Amoxicilline : non car PSD/RP (35%) C3G (cefotaxime, ceftriaxone) : Analyse des échecs dans des séries récentes : Implication de souches à très hautes CMI, actuellement non rencontrées Ou sous-dosage (en terme de dose administrée) Donc utilisation en monothérapie Céfotaxime 300mg/kg/J En au moins 4 fois Voire en continu après dose de charge de 50mg/kg Ou Ceftriaxone 100mg/kg/j en 1 ou 2 fois

Autres arguments contre la vancomycine Pas de synergie C3G-vancomycine Auburtin CCM 2006 : pas d amélioration de la mortalité des méningites à PSDP sous vanco Faible efficacité de la vancomycine seule «Néphrotoxicité à hautes doses»!!!!

Évolution Si pneumocoque sensible à l amoxicilline : passer à l amox 200mg/kg/j (ou garder C3G) Faire PL de contrôle si CMI C3G sup à 0,5 Si mauvaise évolution : Faire imagerie cérébrale (empyème? thrombose?) Refaire PL si pas de CI Discuter adjonction de Rifampicine 10 (adulte) ou 20 (enfants) mg/kg/12h Ou vancomycine 60mg/kg/j Ou fosfomycine 200mg/kg/j Durée de traitement 10 jours si évolution rapidement OK et souche sensible 14 jours sinon

Antibiothérapie des méningites à méningocoques Pénicilline A : non recommandée du fait des souches à SD (20%) Ceftriaxone 75mg/kg/j En 1 ou 2 fois Ou céfotaxime 200mg/kg/j En au moins 4 perfusions Voire en continu après DDC de 50mg/kg

Évolution Traitement pendant 4 jours si évolution rapidement favorable 7 jours sinon Isolement inutile après 24h de C3G Suppression du portage pharyngé

Antibiothérapie des méningites à Haemophilus Pénicilline A : non car 20-30% de souches R Céfotaxime 200mg/kg/j Ou ceftriaxone 75mg/kg/j Pendant 7 jours

Antibiothérapie des méningoencéphalites à Listeria Bithérapie puis monothérapie Amoxicilline 200mg/kg/j En au moins 4 fois par jour Voire en perfusion continue Pendant 21 jours Gentamycine 5mg/kg/j en 1 fois Pendant les 7 premiers jours Pour assurer la bactéricidie

En cas d examen direct négatif Pas d argument pour Listeria : C3G doses pneumococciques Enfant<3mois : ajouter aminoside (car possibilité E. coli) Si arguments pour Listeria (terrain, symptomes, cinétique) : C3G dose pnmcq + amoxicilline 200mg/kg/j + gentamycine 3mg/kg/j

En cas d allergie Ne considérer que les hypersensibilité immédiate à manifestations sévères : Anaphylaxie (bronchospasme, hypotension, œdème de Quincke) Pneumocoque : Vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine Méningocoque : Levofloxacine ou rifampicine Listeria : Cotrimoxazole Haemophilus, Escherichia coli : levofloxacine

Quel degré d urgence? Une réflexion basée sur Les modèles animaux Les études sur d autres infections Les études centrées sur les méningites

Lapin, méningite à pneumocoque : délai de la perte d audition (Bhatt, JID, 1992)

Crit Care Med 2006

Timing de l antibiothérapie et pronostic Aronin Ann Intern Med 1998 : 227 méningites bactériennes Miner J Emerg Med 2001 : 171 m ites bactériennes Mortalité 12% : Rétrospectif!! Antibiothérapie aux urgences (en moyenne 1h) : 7,9% Antibiothérapie après (en moyenne 6h) : 29% p=0,003, alors que les 2 populations étaient comparables

Facteurs associés au décès Proulx QMJ 2005 : 123 méningites bactériennes, 16 décès

Proux QMJ 2005

Timing thérapeutique et décès Auburtin CCM 2006 : 153 méningites à pneumocoque en réanimation

Timing thérapeutique et décès Koster-Rasmussen JID 2008 : 187 méningites bactériennes, 33% (adultes) ou 3% (enfants) de décès morbidité-+mortalité mortalité Délai entre l arrivée à l hôpital et l antibiothérapie (h)

Lepur Infection 2007 : 286 méningites bactériennes, morbidité 43%

Lepur Infection 2007 : 286 méningites bactérienne, morbidité 43%

Administration : quand? Dans l idéal : moins de 1 h après l entrée aux urgences Scanner avant PL : cf risque d engagement : uniquement Si troubles focaux Si comitialité Si troubles de conscience (GS 11) Si traitement anticoagulant (hors conférence de consensus ) Pas de PL aux purpura fulminans Le prélèvement est inutile : le patient souffre de la bactériémie, pas de la méningite Tableau quasi pathognomonique Traitement à doses méningées de toutes façons CIVD = CI Antibiothérapie avant tout prélèvement!!!!!!!!!! ATB avant PL : Si CI à la PL Si troubles hémodynamiques Si prise en charge hospitalière impossible ATB avant résultats de PL (à obtenir en moins de 30 mn) : Si LCR trouble macroscopiquement (= GB>500/mm 3 )

Antibiothérapie des méningites à entérobactéries Escherichia coli : C3G idem Haemophilus 21 jours Autres germes : cadre souvent nosocomial Dans l attente de l antibiogramme : Céfépime voire méropénème + aminoside

Méningites staphylococciques 2 grands cadres : Endocardite Infection d un site opératoire neurochir ou ORL SAMS : (cl)oxacilline 200mg/kg/j +/- rifampicine +/- phosphomycine SAMR Vancomycine... 45mg/kg/j? + rifampicine Linezolide?

Sipahi 2012 17 cas de méningites à SA ou SCN méti-r 15 succès microbiologiques à J5 Pas de décès directement imputable à la méningite dans les 15 succès

Antibiothérapie des méningites à Pseudomonas Antibiotiques anti-pseudomonas : Aminosides -lactamines (C3G, carbapénèmes, Cpéni, Upéni) Ciprofloxacine (polymyxine/colimycine ; fosfomycine) Meilleur choix au vu du compartiment méningé : ceftazidime 6g/j ou méropénème 6g/j +/- fosfomycine 12g/j ou Ciprofloxacine 800mg/j

Corticothérapie

Corticothérapie : le rationnel Relation inflammation méningée et séquelles (HTIC ++) La lyse bactérienne aggrave cette inflammation But : limiter le plus tôt possible cette inflammation en confiant par ailleurs la bactéricidie aux antibiotiques (et pas à l immunité)

Corticothérapie : l étude de 2002 (sujets européens) De Gans & Van de Beeke NEJM 2002 DXM 10mgx4/j 4j

Stratification selon score de Glasgow à l admission

Adverse events

Étude européenne : les pathogènes

Conclusion des auteurs :

Étude vietnamienne (Mai, NEJM 2007) Adultes et adolescents DXM 0,4mg/kg/12h 4 jours 63% des patients avaient déjà reçu au moins une dose d ATB avant la DXM

Étude vietnamienne : les pathogènes

Effet positif également sur l incidence de la surdité Pas d influence du timing de DXM

Explication proposée : il s agirait de méningites tuberculeuses : la DXM seule est délétère

Étude au Malawi : Scarborough, NEJM 2007 DXM 16mgx2/j 4j

Malawi : les pathogènes

Ricard CID 2006 Mais quand même? L effet anti-inflammatoire de la DXM n altère-t-il pas la diffusion de la vancomycine?

Études Chez l humain Chez l animal Avec DXM Sans DXM La DXM ne semble pas altérer la diffusion de la vancomycine dans l espace méningé Compilation par Ricard, CID 2006

Corticothérapie : les recommandations

Corticothérapie : les recommandations Adulte : si SP ou NM Enfant et nourrissons : si SP ou HI Adultes et nourrissons : si dgstc de méningite purulente sans microbio Molécule : dexaméthasone 1 administration/6h pendant 4 jours - Adulte 10mg - Enfant 0,15mg/kg - en même temps que la 1 ère dose d ATB

MAIS Van de Beeke 2010 Métaanalyse 2029 patients 5 études

Van de Beeke 2010 Métaanalyse 2029 patients 5 études

Prise en charge en réanimation? Des critères sont proposés par la CC Mais toutes les méningites purulentes méritent probablement de passer les 1ères 24 heures en réa (sinon, attention aux mutations la nuit )

Méningite nosocomiales

Méningocoque : la prophylaxie de l entourage InstructionN DGS/RI1/DUS/2014/301 du 24 octobre 2014 Détermination des sujets à traiter : 1) pas de panique (1 à 2% de cas secondaires / an) 2) bon courage dans votre rôle de décideur 3) lisez la circulaire Le traitement n a pas de rationnel plus de 10 jours après le contact Rifampicine 10mg/kg/12h (600mgx2/J adultes) pendant 48h Pas de CI pour la femme enceinte ou Ciprofloxacine DU 500 mg idem ou Ceftriaxone DU 250mg adulte, 125mg nourrisson