TABLE DES MATIERES COMITE D'EXPERTS IMMUNOESSAIS / CHIMIE / TDM... 3 TABLE DE CONVERSION IMMUNOESSAIS... 4 INTRODUCTION... 5

INSTITUT SCIENTIFIQUE DE SANTE PUBLIQUE SERVICE QUALITE DES LABORATOIRES MEDICAUX & COMMISSION DE BIOLOGIE CLINIQUE COMITE DES EXPERTS RAPPORT GLOBAL EVALUATION EXTERNE DE LA QUALITE DES ANALYSES EN BIOLOGIE CLINIQUE MONITORING THERAPEUTIQUE ENQUETE 2012/03 ISP-2012/MON.THER. 18 Service Qualité des laboratoires médicaux Rue J. Wytsman, 14 1050 Bruxelles Belgique www.wiv-isp.be

ISSN : 2294-3390 TABLE DES MATIERES COMITE D'EXPERTS IMMUNOESSAIS / CHIMIE / TDM... 3 TABLE DE CONVERSION IMMUNOESSAIS... 4 INTRODUCTION... 5 Information spécifique à l enquête... 5 Nature des échantillons... 5 Informations reprises dans le Toolkit... 5 Mise à jour des trousses... 6 Trousses périmées... 6 Comment encoder des résultats censurés dans le toolkit?... 6 Mise à disposition des rapports... 7 Interprétation du rapport individuel... 8 Représentation graphique ajoutée au rapport global... 10 REMARQUE PRELIMINAIRE... 11 AMIKACIN... 12 CARBAMAZEPINE... 13 DIGOXIN... 14 GENTAMICIN... 16 PARACETAMOL... 17 PHENOBARBITAL... 18 PHENYTOIN... 19 SALICYLATE... 20 THEOPHYLLIN... 21 VALPROIC ACID... 22 VANCOMYCIN... 23 INFORMATION CONCERNANT LES DISPOSITIFS MEDICAUX DE DIAGNOSTIC IN VITRO... 24 Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro... 24 Exigences à respecter... 25 Contrôle du marché: la surveillance des produits, des incidents et actions correctives... 25 Notification d incidents... 27 Le rôle de l'autorité compétente DIV en cas d'incident... 27 En conclusion... 28 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 2/30

COMITE D'EXPERTS IMMUNOESSAIS / CHIMIE / TDM ISP (secrétariat) TEL : 02/642.55.21 FAX : 02/642.56.45 Coordinateurs I. DELATTRE P. VAN DE WALLE 02/642.55.24 02/642.55.26 e-mail : Isabelle.Delattre@wiv-isp.be Philippe.Vandewalle@wiv-isp.be Prof. ANCKAERT E. TEL : 02/477.50.57 FAX : 02/477.50.60 e-mail : ellen.anckaert@uzbrussel.be Dr. CAVALIER E. TEL : 04/366.76.92 FAX : 04/366.88.23 e-mail : etienne.cavalier@chu.ulg.ac.be Dr. COUCK P. TEL : 02/477.50.30 FAX : 02/477.50.60 e-mail : Pedro.Couck@uzbrussel.be Prof. DECLERCQ P. TEL : 011/30.97.79 FAX : 011/30.97.50 e-mail : peter.declercq@pharm.kuleuven.be Pharm. Biol. DESMET K. TEL : 016/34.79.48 FAX : 016/34.70.10 koen.desmet@uzleuven.be Dr. FILLEE C. TEL : 02/764.67.16 FAX : 02/764.69.05 e-mail : catherine.fillee@uclouvain.be Prof. NEELS H. TEL : 03/217.78.04 FAX : 03/217.78.00 e-mail : hugo.neels@zna.be Prof. VANSTAPEL F. TEL : 016/34.70.20 FAX : 016/34.70.42 e-mail : florent.vanstapel@uz.kuleuven.be Prof. VERSTRAETE A. TEL : 09/332.34.07 FAX : 09/332.49.85 e-mail : alain.verstraete@ugent.be Prof. WALLEMACQ P. TEL : 02/764.67.20 FAX : 02/764.69.20 e-mail : pierre.wallemacq@uclouvain.be Dr. WILLEMS D. TEL : 02/477.25.04 FAX : 02/477.21.66 e-mail : dominique.willems@chu-brugmann.be Apr. Biol. WINNOCK F. TEL : 053/76.49.23 FAX : 053/76.49.25 e-mail : frederic.winnock@asz-aalst.be Réunion du comité d experts : 19/12/2012 Autorisation de diffusion de rapport : 21/12/2012 Isabelle Delattre Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 3/30

TABLE DE CONVERSION IMMUNOESSAIS AMIKACIN x 1,00 AMIKACIN x 1,00 µg/ml AMIKACIN x 1,71 µmol/l CARBAMAZEPINE x 1,00 CARBAMAZEPINE x 1,00 µg/ml CARBAMAZEPINE x 4,23 µmol/l DIGOXINE µg/l x 1,00 µg/l DIGOXINE µg/l x 1,00 ng/ml DIGOXINE µg/l x 1,28 nmol/l GENTAMICIN x 1,00 GENTAMICIN x 1,00 µg/ml GENTAMICIN x 2,09 µmol/l LITHIUM mmol/l x 1,00 mmol/l LITHIUM mmol/l x 1,00 meq/l PARACETAMOL x 1,00 PARACETAMOL x 1,00 µg/ml PARACETAMOL x 6,62 µmol/l PHENOBARBITAL x 1,00 PHENOBARBITAL x 1,00 µg/ml PHENOBARBITAL x 4,31 µmol/l PHENYTOIN x 1,00 PHENYTOIN x 1,00 µg/ml PHENYTOIN x 3,96 µmol/l SALICYLATE x 1,00 SALICYLATE x 1,00 µg/ml SALICYLATE x 0,00724 mmol/l THEOPHYLLIN x 1,00 THEOPHYLLIN x 1,00 µg/ml THEOPHYLLIN x 5,55 µmol/l VALPROIC ACID x 1,0000 VALPROIC ACID x 6,93 µg/ml VALPROIC ACID x 6,93 µmol/l VANCOMYCIN x 1,0000 VANCOMYCIN x 0,690 µg/ml VANCOMYCIN x 0,690 µmol/l Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 4/30

INTRODUCTION Information spécifique à l enquête Tous les échantillons utilisés dans les EEQ sont approuvés préalablement par les membres des différents comités d experts. Les échantillons de l enquête 2012/3 ont été envoyés le 5 novembre 2012. L encodage des résultats a été clôturé le 19 novembre 2012. Dès le 27 novembre 2012, les rapports individuels non validés étaient accessibles dans le toolkit et ce, jusqu au 4 décembre 2012. La validation a été réalisée le 21 décembre 2012. Depuis cette date, les rapports individuels définitifs sont disponibles dans le toolkit. Nature des échantillons A l occasion de l enquête 2012/2, tous les participants ont reçu un échantillon sérique : l échantillon R/11669 (liquide) est un sérum de contrôle de la firme BioRad. Informations reprises dans le Toolkit Les informations suivantes étaient reprises dans le Toolkit : R/11669 : Conservez l'échantillon entre 2 et 8 C. Veuillez ef fectuer les analyses le plus rapidement possible après réception de l'échantillon. Pas d'interprétation demandée pour cet échantillon. Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 5/30

Mise à jour des trousses Afin de garantir la validité des résultats du contrôle externe, il est important que toutes les informations relatives à la méthode et la trousse utilisées soient correctes. Nous constatons, à chaque enquête, qu un petit nombre de laboratoires oublie de contrôler la validité de ces informations. Si vous n avez pas trouvé votre méthode ou trousse dans le toolkit, n hésitez pas à nous contacter le plus rapidement possible, en nous envoyant un mail à l adresse suivante : Isabelle.Delattre@wiv-isp.be. Trousses périmées Lorsque la dernière trousse fabriquée arrive à péremption, sa référence disparaît du toolkit. Un message d alerte apparaît à l écran : «Votre kit est périmé. Pourriez-vous introduire votre nouveau numéro de catalogue?». Il est alors impératif que vous reparamétriez votre nouvelle trousse et ce, même s il ne s agit que d un changement de numéro de catalogue. Si cette mise à jour n est pas réalisée, vos données ne sont pas traitées statistiquement. Pour toutes les méthodes «kit dépendantes», le principe de la méthode est attribué automatiquement. Dorénavant, il ne sera plus possible d encoder les résultats quantitatifs si toutes les informations relatives au kit n ont pas été introduites. Comment encoder des résultats censurés dans le toolkit? Exemple d encodage : VIT B12 (05280) Kit ORTHO CLINICAL DIAGNOSTICS Vitamin-B12 (1453489) Méthode Appareil de mesure immunoassay, enzymatic marker, luminescence (oldmeth=082) ORTHO CLINICAL DIAGNOSTICS Vitros ECI Définition paramètres pour VIT B12 Résultat (Opérateur+Valeur+Unité) > 738 pmol/l Texte libre Les signes «>» et «<» se trouvent juste devant la case où le résultat quantitatif est encodé Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 6/30

Mise à disposition des rapports Comme vous avez pu le constater, nous vous demandons d envoyer vos réponses le plus rapidement, ceci afin de nous permettre de libérer le draft provisoire (non validé) du rapport individuel dans les jours qui suivent la date effective de clôture de l encodage des données. Pour les laboratoires ayant un problème ponctuel d encodage, il est possible de prolonger l accès du toolkit. Toutefois, ceci retarde la production des rapports pour l ensemble du groupe. Nous vous demandons donc d être attentifs et de respecter les délais proposés dans l intérêt de tous. Une fois les rapports individuels provisoires (non validés) accessibles, vous disposez de 7 jours afin de nous faire part de vos remarques éventuelles. Une correction peut être envisagée dans les cas suivants : (i) erreur d unité d encodage, (ii) méthode inappropriée. Toute erreur ne peut être considérée qu à condition qu elle soit correctement documentée (données brutes). Après validation de l enquête par le comité d experts, le rapport global validé est mis à disposition sur notre site Web. Il est accessible aux adresses suivantes : http://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/index_fr.htm choisir «Rapports» dans le menu proposé http://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/external_quality/rapports/_fr/rapports_annee.htm En TDM, les rapports globaux suivants sont disponibles sur le site du service : 2008/03 2008/04 2009/1 2009/2 2009/3 2009/4 2010/1 2010/2 2010/3 2010/4 2011/1 2011/2 2011/3 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 7/30

Interprétation du rapport individuel La localisation des valeurs fournies par votre laboratoire est donnée par rapport à l ensemble des laboratoires participants, et par rapport aux laboratoires utilisant la même méthode. Les informations suivantes sont reprises : votre résultat votre méthode la médiane globale M : valeur centrale des résultats fournis par l ensemble des laboratoires, toutes méthodes confondues l écart-type global SD : mesure de la dispersion des résultats fournis par l ensemble des laboratoires, toutes méthodes confondues la médiane de votre méthode M : valeur centrale des résultats fournis par les laboratoires utilisant la même méthode l écart-type de votre méthode SD : mesure de la dispersion des résultats fournis par les laboratoires utilisant la même méthode le coefficient de variation CV, exprimé en %, pour l entièreté des laboratoires et pour les laboratoires utilisant la même méthode : CV = (SD / M) * 100% le score Z : distance réduite de votre résultat à la médiane de votre groupe, exprimée en écart type : Z = (R - M) / SD le score U : écart de votre résultat par rapport à la médiane de votre groupe, exprimé en % : U = ((R - M) / M) * 100% l interprétation graphique de la localisation de votre résultat R par rapport à la médiane M, basée sur la méthode de Tukey, pour chaque paramètre et pour chaque échantillon analysé R : votre résultat M : médiane H : percentiles 25 et 75 I : limites intérieures (M ± 2.7 SD) O : limites extérieures (M ± 4.7 SD) Le graphique global et celui de votre méthode sont exprimés selon la même échelle, ce qui les rend comparables. Ces graphiques vous donnent une indication approximative de la position de votre résultat R par rapport à la médiane M. Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 8/30

Nous vous rappelons également que 3 brochures sont disponibles sur notre site Web. Elles sont accessibles aux adresses suivantes : http://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/index_fr.htm choisir «Brochures» dans le menu proposé http://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/external_quality/brochures/_fr/brochures.htm Les 3 documents suivants apparaissent : 1. Brochure d'information pour les participants (Information générale sur l évaluation externe) 2. Brochure statistique (Procédure de calcul statistique générale rédigée par le Professeur Albert) 3. Traitement des valeurs censurées (Procédure de calcul statistique appliquée aux valeurs censurées rédigées par le Professeur Albert) Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 9/30

Représentation graphique ajoutée au rapport global A côté des tableaux de résultats, une représentation graphique en «box et whisker» plot a été ajoutée. Elle reprend, pour les méthodes avec au moins 4 participants, les éléments suivants : un rectangle avec les percentiles 25 (P 25 ) et 75 (P 75 ) une ligne centrale représentant la médiane des résultats (P 50 ) une ligne inférieure représentant la plus petite valeur x > P 25-1.5 * (P 75 - P 25 ) une ligne supérieure représentant la plus grande valeur x < P 75 + 1.5 * (P 75 - P 25 ) des ronds représentant tous les points en dehors de cet intervalle Comme indiqué dans la figure ci-dessous, les limites «I» reprises dans les graphiques des rapports individuels correspondent aux lignes inférieures et supérieures des box plots (à savoir P 25-1.5 * (P 75 - P 25 ) et P 75 + 1.5 * (P 75 - P 25 )), et, dans le cas d une distribution normale à M ± 3 SD. O = P 75 + 3 * (P 75 - P 25 ) I = P 75 + 1.5 * (P 75 - P 25 ) x < P 75 + 1.5 * (P 75 - P 25 ) LIMITES DE TUKEY (distribution normale) H H P 50 P 75 P 25 I = P 25-1.5 * (P 75 - P 25 ) x > P 25-1.5 * (P 75 - P 25 ) O = P 25 3 * (P 75 - P 25 ) O I H M H I O M - 4.7 * σ M - 2.7 * σ P 25 P 75 M + 2.7 * σ M + 4.7 * σ Limites correspondantes si distribution normale Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 10/30

REMARQUE PRELIMINAIRE Lors de cette enquête, des CVs intra-méthode élevés et médianes intra-méthode élevées/faibles ont été rapportées. Les tableaux suivants résument les caractéristiques des méthodes enregistrant un CV ou une médiane déviant(e) par rapport aux autres groupes. Paramètre Méthode CV (%) N labs Amikacine Syva Emit 16.0 15 Carbamazépine Siemens Advia Centaur/CP/XP 14.2 7 Digoxine TDx/AxSym/IMx 18.2 9 Paracétamol Abbott AxSym/TDx/TDxFlex 10.8 6 Paramètre Méthode Méd. () N labs Méd. globale () Paracétamol Roche Cobas 32.4 28 34.5 Phénobarbital Vitros 45.4 8 30.7 Théophylline Johnson & Johnson 30.2 14 13.1 Acide valproïque Beckman Coulter 63.7 9 80.0 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 11/30

AMIKACIN AMIKACIN - d (%) : 15.0 R/11669 METHOD Median SD CV % N labs 001 Non-Isotopic Abbott TDx 18.90 19.00 19.00 3 003 Non-Isotopic Roche Integra 17.90 0.77 4.3 15 005 Non-Is. - Roche Hit / Mod / cobas c 18.70 0.93 5.0 44 006 Non-Isotopic Syva Emit 16.40 2.63 16.0* 15 011 Non-Isotopic Abbott - Architect/Aeroset 20.00 0.67 3.3 17 012 Non-Isotopic QMS Thermo sc. - Olympus 17.73 19.60 2 Global results (all methods and all measuring systems) 18.75 1.37 7.3 96 * Valeurs enregistrées : 15 15.2 15.2 15.5 15.7 16.2 16.3 16.4 17.49 18 18.2 20.1 20.2 21 21.6 Data out of graph Method Value 5 = 23.1 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 12/30

CARBAMAZEPINE CARBAMAZEPINE - d (%) : 16.0 R/11669 METHOD 019 Abbott - Architect - Immunoassay - Chemiluminescence 020 Abbott - Architect - Enzyme immunoassay- Spectrometry 021 Abbott - AxSym/TDx/TDxFlex - Fluorescence polarization immunoassay 031 Coulter - Synchron LX/DxC - Particle enhanced immunoturbidimetry Median SD CV % N labs 8.7 0.4 4.7 12 8.7 0.3 3.7 7 9.2 0.4 4.0 13 9.1 0.3 3.7 7 040 Siemens - Dimension / Vista - PETINIA 8.8 0.6 6.3 8 041 Dade - Syva - Emit - Enzyme immunoassay - spectrometry 072 Roche - Cobas Integra - Fluorescence polarization immunoassay 7.3 1 9.4 0.1 1.6 10 073 Roche - Hit./ Mod./ cobas c - Immunoenzymatic CEDIA 9.5 1 074 Roche - Hit./ Mod./ cobas c - Kin. Inter. micropart. sol.- immunoassay 084 Siemens - Advia Centaur/CP/XP- Immunochemiluminescence 085 Siemens - Immulite - chemiluminescent enzyme immunoassay 8.8 0.4 5.1 49 10.7 1.5 14.2* 7 8.9 8.9 2 090 Vitros - immunoenzymatic assay - reflectometry 7.3 0.3 4.6 15 Global results (all methods and all measuring systems) 8.8 0.5 5.9 132 * Valeurs enregistrées : 9.28 9.3 10 10.73 11.4 12 13.2 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 13/30

DIGOXIN DIGOXIN - d (%) : 19.0 R/11669 METHOD Median µg/l SD µg/l 021 Non-Isotopic-Roche-Integra / cobas c 1.30 0.07 5.7 40 027 Non-Isotopic-Abbott Aeroset 1.42 1.42 1.70 1.71 4 034 Abbott - Architect - Immunoassay - Chemiluminescence CV % N labs 1.70 0.10 5.7 14 037 Non-Isotopic-TDx - AxSym- IMx 1.30 0.24 18.2* 9 041 Non-Isotopic-Johnson & Johnson-reflectometry 1.70 0.08 4.8 16 047 Non-Isotopic-BioMérieux-Vidas 1.61 0.22 13.9 6 049 Non-Isotopic-Siemens-ADVIA Centaur 1.50 0.07 4.9 11 054 Non - Isotopic - Beckman (650182) 1.30 1.43 2 055 Siemens - Dimension / Vista - ACMIA 1.40 1.50 1.60 1.60 4 056 Non-Isotopic-Roche-Tinaquant 1.27 0.17 13.4 9 060 Olympus- Enzyme immunoassay - Spectrometry 1.40 1 081 Non-Isotopic-Beckman Coulter-Access 1.77 0.07 4.2 8 088 Non-Is. - Roche-Elecsys/ Modular E/ Cobas e 1.67 0.12 7.1 34 093 Non-Isotopic - Siemens - Dimension Vista - LOCI 1.42 1.49 1.50 3 Global results (all methods and all measuring systems) 1.57 0.28 17.9 161 Data out of graph Method Value 21 = 1 µg/l 41 = 2.1 µg/l Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 14/30

* N labo Instrument Kit R/11669 (µg/l) 1 AxSYM AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.24 2 AxSYM AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.27 3 AxSYM AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.28 4 AxSYM AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.3 5 AxSYM AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.3 6 AxSYM AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.44 7 AxSYM Plus AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.6 8 AxSYM Plus AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.83 9 Architect i2000 AxSYM Digoxine (5B73-20) 1.7 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 15/30

GENTAMICIN GENTAMICIN - d (%) : 17.0 R/11669 METHOD 020 Abbott - Architect - Particle enhanced immunoturbidimetry 021 Abbott - AxSym/TDx/TDxFlex - Fluorescence polarization immunoassay 022 Abbott - Architect - Chemiluminescent microparticle immunoassay 031 Coulter - Synchron LX/DxC - Particle enhanced immunoturbidimetry Median SD CV % N labs 3.2 3.6 4.0 3 4.1 0.2 4.7 7 3.8 0.3 8.9 6 4.2 4.2 2 040 Siemens - Dimension/ Vista - PETINIA 4.1 0.1 1.8 6 052 Microgenics - Immunoenzymatic assay - Spectrometry 4.0 0.3 8.7 6 072 Roche - Cobas Integra - Fluorescence polarization immunoassay 074 Roche - Hit./ Mod./ cobas c - Kin. Inter. micropart. sol.- immunoassay 084 Siemens Advia Centaur/CP - Immunochemiluminescence 4.0 0.1 3.2 7 3.6 0.1 4.1 9 3.8 1 090 Vitros - Enzyme immunoassay - spectrometry 4.1 4.2 4.3 4.6 4 Global results (all methods and all measuring systems) 4.0 0.4 9.1 51 Data out of graph Method Value 20 = 3.2 22 = 1.6 74 = 2.9 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 16/30

PARACETAMOL PARACETAMOL - d (%) : 12.0 R/11669 METHOD Median SD 020 Abbott - Architect - Enzymatic method - Spectrometry 41.5 1.8 4.3 6 021 Abbott - AxSym/TDx/TDxFlex - Fluorescence polarization immunoassay 031 Coulter - Synchron LX/DxC - Particle enhanced immunoturbidimetry 040 Siemens - Dimension - Enzymatic method - Spectrometry CV % N labs 48.5 5.3 10.8* 6 43.7 44.1 46.1 3 52.2 1.9 3.6 7 052 Microgenics - Immunoenzymatic assay -Spectrometry 33.0 1 072 Roche - Cobas Integra - cobas c - Enzymatic method - Spectrometry 074 Roche - Hit./ Modular Enzymatic method - Spectrometry 32.4 1.8 5.5 28 28.7 29.5 30.0 33.0 33.5 5 090 Vitros - Enzymatic assay - Reflectance spectrometry 52.0 0.7 1.4 7 Global results (all methods and all measuring systems) 34.5 12.2 35.5 64 * Valeurs enregistrées : 26.7 42.21 48 49 49.3 50.2 Data out of graph Method Value 21 = 26.7 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 17/30

PHENOBARBITAL PHENOBARBITAL - d (%) : 15.0 R/11669 METHOD Median SD CV % N labs 010 Gaz chromatography 30.1 1 019 Abbott - Architect - Immunoassay - Chemiluminescence 021 Abbott - AxSym/TDx/TDxFlex - Fluorescence polarization immunoassay 031 Coulter - Synchron LX/DxC - Particle enhanced immunoturbidimetry 040 Siemens - Dimension - Particle enhanced immunoturbidimetry 34.9 2.0 5.8 13 30.9 2.1 7.0 14 25.6 25.7 29.7 30.2 4 32.3 1.9 5.7 6 042 Dade - Syva - Emit - semiquantitative analysis 19.3 1 072 Roche - Cobas Integra - Fluorescence polarization immunoassay 30.0 0.4 1.2 17 074 Roche - Hit./ Mod./ cobas c - ONLINE 29.7 1.1 3.7 23 083 Siemens - Advia - EMIT 35.0 1 084 Siemens - Advia Centaur/ XP- Immunochemiluminescence 085 Siemens - Immulite - chemiluminescent enzyme immunoassay 090 Vitros - Enzyme immunoassay - Reflectance spectrometry 78.8 1 29.8 30.8 31.7 3 45.4 3.8 8.4 8 Global results (all methods and all measuring systems) 30.7 2.8 9.2 92 Data out of graph Method Value 42 = 19.3 84 = 78.8 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 18/30

PHENYTOIN PHENYTOIN - d (%) : 15.0 R/11669 METHOD 019 Abbott - Architect - Immunoassay - Chemiluminescence 020 Abbott - Architect/ Aeroset- Enzyme immunoassay - Spectrometry 021 Abbott - AxSym/TDx/Flex - Fluorescence polarization immunoassay 031 Coulter - Synchron LX/DxC - Particle enhanced immunoturbidimetry 040 Siemens - Dimension - Particle enhanced immunoturbidimetry 072 Roche - Cobas Integra - Fluorescence polarization immunoassay 074 Roche - Hit./ Mod./ cobas c - Kin. Inter. micropart. sol.- immunoassay 084 Siemens - Advia Centaur/ XP- Immunochemiluminescence 085 Siemens - Immulite - chemiluminescent enzyme immunoassay 090 Vitros - Enzyme immunoassay - Reflectance spectrometry Median SD CV % N labs 14.8 0.7 5.0 19 15.2 1 14.6 0.8 5.4 12 13.9 0.6 4.0 7 15.0 0.6 4.0 7 13.5 0.3 2.4 10 13.0 1.0 7.7 43 17.0 18.2 19.1 20.0 20.2 5 13.4 14.4 2 15.9 1.3 8.2 16 Global results (all methods and all measuring systems) 14.3 1.3 9.4 122 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 19/30

SALICYLATE SALICYLATE - d (%) : 17.0 R/11669 METHOD Median SD CV % N labs 012 High Performance Liquid Chromatography 217.00 1 020 Abbott - Architect - Enzymatic method - Spectrometry 196.80 206.20 216.00 219.00 4 021 Abbott - AxSym/TDx/TDxFlex - Fluorescence polarization immunoassay 198.30 205.84 240.00 242.00 4 025 Ben Srl - Colorimetry 21.60 1 031 Coulter - Synchron LX/ DxC - Enzymatic method - Spectrometry 149.00 1 040 Siemens- Dimension / Vista - Colorimetry 232.00 246.00 2 072 Roche - Cobas Integra - cobas c - Enzymatic method - Spectrometry 201.80 1.93 1.0 10 074 Roche - Hitachi - Modular - Colorimetry 202.00 203.60 204.80 3 090 Vitros - enzymatic method - reflectometry 167.90 189.00 207.00 219.00 4 Global results (all methods and all measuring systems) 203.10 12.60 6.2 30 Data out of graph Method Value 25 = 21.6 40 = 246 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 20/30

THEOPHYLLIN THEOPHYLLIN - d (%) : 12.0 R/11669 METHOD Median SD 001 Non-Isotopic-TDx (reagents Abbott BMD)/AxSYM 13.0 0.8 6.3 11 007 Non-Isotopic-Johnson & Johnson-Reflectometry 30.2 1.2 4.0 14 010 Non-Isotopic- Abbott - Architect 13.5 0.6 4.4 12 013 Non-Isotopic-Beckman-CX 12.3 0.6 5.1 7 021 Non-Isotopic-Siemens-ADVIA Centaur 11.0 13.1 2 031 Non-Isotopic-Roche Integra 13.2 0.5 3.9 13 032 Siemens - Dimension / Vista - PETINIA 13.0 0.4 2.9 6 045 Non-Is. - Roche Hit / Mod / cobas c 12.8 0.7 5.2 37 048 Non-Isotopic - Siemens - Immulite 15.6 1 CV % N labs Global results (all methods and all measuring systems) 13.1 0.9 7.1 103 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 21/30

VALPROIC ACID VALPROIC ACID - d (%) : 16.0 R/11669 METHOD Median SD 001 Non Isotopic - Abbott - AxSym 82.77 6.58 8.0 15 002 Abbott - Architect - Immunoassay - chemiluminescence 87.80 6.52 7.4 19 003 Non Isotopic - Siemens Advia Centaur 75.00 1.96 2.6 7 005 Non Isotopic- Beckman Coulter 63.70 4.23 6.6 9 011 Siemens - Dimension / Vista - PETINIA 82.00 4.34 5.3 8 015 Non Isotopic - Siemens Immulite 78.00 84.50 86.00 3 017 Non Isotopic - Olympus 82.00 1 018 Non Isotopic - Roche ONLINE 77.10 5.45 7.1 7 019 Non Isotopic - Roche Cedia 76.80 80.00 88.70 3 020 Non Is. - Roche Hit / Mod / cobas c 79.90 3.63 4.5 43 021 Non Isotopic - Roche Integra 78.20 1.38 1.8 11 022 Non Isotopic - Vitros 79.40 6.23 7.8 17 CV % N labs Global results (all methods and all measuring systems) 80.00 5.93 7.4 143 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 22/30

VANCOMYCIN VANCOMYCIN - d (%) : 16.0 R/11669 METHOD Median SD 001 Non Isotopic Abbott TDx/ AxSym 22.30 1.32 5.9 9 003 Non Isotopic Beckman Coulter 20.40 1.00 4.9 9 007 Siemens - Dimension / Vista - PETINIA 20.95 0.63 3.0 8 009 Advia Centaur - chemiluminescence 16.79 17.00 18.79 3 011 Non Isotopic Roche Integra 24.60 1.22 4.9 14 012 Non Isotopic Vitros 20.35 0.90 4.4 12 019 Non Isotopic Abbott Architect 25.32 0.90 3.5 10 020 Non Isotopic - Abbott Architect - PETINIA 21.30 22.00 2 021 Non Is. - Roche Hit / Mod / cobas c 23.60 1.33 5.7 29 031 Non Is. - Roche ONLINE 23.10 24.50 25.00 26.60 4 CV % N labs Global results (all methods and all measuring systems) 22.90 2.53 11.0 100 Data out of graph Method Value 21 = 29 Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 23/30

INFORMATION CONCERNANT LES DISPOSITIFS MEDICAUX DE DIAGNOSTIC IN VITRO Le service de Biologie clinique de l Institut Scientifique de Santé Publique est, depuis 2001, l Autorité Compétente pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DIV). L'un des objectifs de la cellule DIV est d informer les utilisateurs et les fabricants de DIV. Dans ce cadre une session d information concernant ces dispositifs ainsi que la vigilance du marché a été réalisé en mai 2006 pour les coordinateurs qualité des laboratoires cliniques. Par le biais de cet annexe nous tenons à vous informer de l'interaction nécessaire en cas d'incidents impliquant des diagnostics in vitro, et ce entre vous en tant qu'utilisateur, la cellule DIV comme autorité compétente belge et ces collègues autorités compétentes dans l UEE. Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro Le cadre juridique des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DIV) est donné par l'arrêté Royal du 14/11/2001 relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro au niveau belge (1). Cet Arrêté est la transposition de la directive européenne 98/79/CE (2). Un dispositif médical de diagnostic in vitro consiste en un réactif, un produit réactif, un matériau d étalonnage, un matériau de contrôle, une trousse, un instrument, un appareil, un équipement ou un système, utilisé seul ou en combinaison, destiné par le fabricant à être utilisé in vitro dans l examen d échantillons provenant du corps humain, y compris les dons de sang et de tissus, uniquement ou principalement dans le but de fournir une information: - concernant un état physiologique ou pathologique ou - concernant une anomalie congénitale ou - permettant de déterminer la sécurité et la compatibilité avec des receveurs potentiels ou - permettant de contrôler des mesures thérapeutiques. Les récipients pour échantillons, tel que les pots d urine ou les tubes de prélèvement sanguins, sont également considérés comme des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro. Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 24/30

Les produits de laboratoire à usages généraux en ne sont pas des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro. Exigences à respecter Le diagnostic in vitro doit satisfaire aux exigences essentielles figurant dans l'annexe I de la Directive 98/79/CE et l AR concerné. Ces exigences essentielles concernent la sécurité des produits de diagnostic in vitro à la fois pour l état clinique des patients et pour la sécurité des patients, utilisateurs ou tiers. Elles visent également la qualité des produits et exigent que les performances analytiques et diagnostiques indiquées par le fabricant soient démontrées, tel que la sensibilité, la spécificité, la précision, la répétabilité, la reproductibilité, les interférences et les seuils de détection. La documentation technique du fabricant doit démontrer que le DIV satisfait à toutes les exigences (essentielles) applicables. Les exigences essentielles ne sont pas suffisamment détaillées pour pouvoir imposer des exigences techniques au fabricant. Les normes harmonisées (EN) traduisent les exigences essentielles en spécifications techniques. Par ce fait, les DIV ayant été fabriqués selon les normes harmonisées applicables, sont présumés conformes aux exigences essentielles correspondantes. Le fabricant est cependant libre d'utiliser ou non les normes harmonisées, afin de respecter les exigences essentielles. Contrôle du marché: la surveillance des produits, des incidents et actions correctives Le fabricant doit mettre en œuvre une procédure systématique pour le suivi des produits mis sur le marché, pour le traitement et l évaluation de plaintes et de rapports d'incidents des utilisateurs et pour la mise en œuvre de mesures correctives et préventives. Un «incident» est défini comme (AR du 14/11/2001): a) tout dysfonctionnement, défaillance ou altération des caractéristiques et/ou des performances d'un dispositif, ainsi que toute inadéquation dans l'étiquetage ou les instructions d'utilisation susceptibles d'entraîner ou d'avoir entraîné, directement ou indirectement, la mort ou la dégradation grave de l'état de santé d'un patient, d'un utilisateur ou d'autres personnes, ou; Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 25/30

b) toute raison d'ordre technique ou médical liée aux caractéristiques ou aux performances d'un dispositif et ayant entraîné, pour les raisons visées au point a), le rappel systématique par le fabricant des dispositifs du même type. Un DIV ne causera que très rarement un dommage direct, tels qu une infection, une brûlure ou coupure, à un patient, un utilisateur ou un tiers. Les incidents sont généralement caractérisés par des dommages indirects pour le patient, suite à une information erronée fourni par le DIV défaillant. À l'appui des dispositions légales concernant les incidents, les obligations du fabricant et des Autorités Compétentes, les échanges d'informations entre les parties concernées et la mise en œuvre d actions correctives ont été incorporés dans un guide pratique (MEDDEV), développés au niveau européen (3). Fait important, repris par ce MEDDEV, est que les dommages indirects survenus en raison d'une décision médicale ou d une action prise sur base des informations obtenues avec une DIV défaillant sont également considérés comme grave détérioration de l'état de santé d'un patient si conduisant à: - un diagnostic erroné - un diagnostic retardé - un traitement inadéquat ou retardé - une charge supplémentaire d analyses pour le patient - une transfusion/transplantation de matériel inadéquat Il convient également de noter qu'un incident ne doit pas avoir effectivement entraîné la mort ou une dégradation grave de l'état de santé d'un patient, utilisateur ou tiers. Si, par hasard, le technicien ou le clinicien est en mesure de prévenir que de tels dommages ont eu lieu, il s'agit également d'un incident. En effet, dans un autre laboratoire, ou dans d'autres circonstances, le même dysfonctionnement, la même défaillance ou altération des caractéristiques et/ou des performances d'un DIV pourrait provoquer la mort ou une dégradation grave de l'état de santé d'un patient, utilisateur ou tiers. En cas d'incident avec un DIV, il est de la responsabilité du fabricant d en établir les causes ainsi que les risques encourus et d entreprendre les actions correctives nécessaires. Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 26/30

Notification d incidents Les fabricants de diagnostics in vitro ont l obligation de notifier immédiatement la cellule DIV de tout incident impliquant leurs DIV. Les fabricants utilisent à cet effet un formulaire qui a été développé au niveau européen. Ce formulaire est soutenu par XML, et peut donc être intégré dans le logiciel de réseau du fabricant. Cette information est consultable sous la rubrique 2.12 Market surveillance de la page web: http://ec.europa.eu/health/medical-devices/documents/guidelines/index_en.htm Les laboratoires de biologie clinique, les centres de transfusion et les personnes responsables pour l acceptation et/ou la délivrance des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro sont tenus de signaler chaque incident à l'autorité belge compétente pour les DIV (AR 14/11/2001, chap. V, article 7, 3). La cellule DIV a développé un formulaire spécifique, en Word, pour les notifications d incidents par les utilisateurs. https://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/competent_authority/_down/formulairenotification-incidents-utilisateurs.doc Nous demandons aux laboratoires de biologie clinique et aux personnes mentionnées cidessus d inclure ce formulaire dans leur système qualité. Ce formulaire comprend un certain nombre de champs à compléter, nécessaire pour pouvoir évaluer le problème. Il est crucial que toutes les informations pertinentes, telles que l'identification du DIV, les numéros de lot/de série, les circonstances de l'incident, si d application les actions correctives déjà entreprises par l'utilisateur, etc. soient communiquées de manière claire à la cellule DIV. Au plus l information est complète, plus efficace sera le processus ultérieur. Il est également important de nous indiquer si l'utilisateur a déjà eu contact avec le fabricant et si celui-ci a déjà proposé des mesures correctives. Avec cette information complémentaire les collaborateurs de la cellule DIV pourront contacter de façon appropriée le fabricant pour s assurer du bon suivi de son investigation. Le rôle de l'autorité compétente DIV en cas d'incident Après la signalisation d un incident par le fabricant, la cellule DIV analyse l'évaluation des risques effectuée par le fabricant, et vérifie les mesures correctives proposées par le fabricant. Si nécessaire, la cellule DIV peut demander l intervention d une commission d évaluation. Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 27/30

Après réception d une notification d'incident par un utilisateur (laboratoires de biologie clinique, centres de transfusion, ou autres personnes), une personne responsable pour l acceptation et/ou la délivrance du DIV, par le distributeur ou l'importateur, la cellule DIV en informe fabricant du DIV concerné, puis suit la même procédure que décrite ci-dessus. Si des mesures correctives doivent avoir lieu, il est important que tout utilisateur du DIV concerné soit informé. Pour les actions correctives qui ont lieu au niveau belge, la cellule DIV demande également une copie de la lettre Field Safety Notice qui est envoyée aux utilisateurs concernés. La cellule DIV demande également une liste des utilisateurs belges concernés. Cela se fait aussi bien pour les fabricants de produits DIV établis en Belgique, que pour les fabricants établis hors Belgique. Ceci démontre l'importance d'un niveau de communication efficace au niveau européen: un échange international d'informations concernant les mesures correctives est d'une importance primordiale. Plusieurs procédures de coopération internationale entre les autorités compétentes existent. La cellule DIV informe ses collègues de l UEE des incidents et/ou des mesures correctives prises à la suite d'incidents en Belgique et/ou prises par les fabricants belges. Elle est à son tour informée des actions correctives réalisées en raison de l'incident dans le reste de l UEE ou même dans le monde entier si elles concernent des DIV mis sur le marché dans l UEE. En conclusion La Directive DIV vise la sécurité des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro ainsi que des produits qualitatifs aux performances analytiques et diagnostiques de qualité supérieure. Le fabricant est incité à évaluer activement les nouveaux développements, les nouvelles connaissances (scientifiques), les changements dans l'état de l'art, et -en particulier- les incidents et de traduire cette information en une amélioration des produits, en actions préventives et/ou correctives éventuelles. La gestion des risques, et la considération des risques associés à l'utilisation du DIV vis-à-vis du bénéfice pour le patient sont essentielles. Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 28/30

Il est donc impératif que les incidents soient signalés et analysés, afin que par le biais de mesures correctives efficaces ils puissent être évités. Les laboratoires belges de biologie clinique constituent un maillon important dans ce processus. C est pour cela que la cellule DIV vous demande d inclure dans le système qualité de votre laboratoire le formulaire pour les notifications d incidents par les utilisateurs. La cellule DIV compte sur votre coopération et vous remercie d'avance. Pour de plus amples informations: ABRÉVIATIONS UE / CE UEE DIV AR Communauté européenne Communauté économique européenne dispositifs médicaux pour diagnostic in vitro Arrêté Royal 1 Arrêté Royal relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro du 14/11/2001, Moniteur belge du 12/12/2001 3 MEDDEV 2.12/1 rev.6 Medical devices vigilance system http://www.wivisp.be/clinbiol/bckb33/activities/competent_authority/_fr/competent_authority.htm 2 Directive 98/79/CE du Parlement européen et du Conseil du 27 octobre 1998 relative aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro. Texte consolidé: eurlex.europa.eu/lexuriserv/lexuriserv.do?uri=consleg:1998l0079:20090807:en:pdf http://ec.europa.eu/consumers/sectors/medical-devices/files/meddev/2_12_1-rev_6-12-2009_en.pdf Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 29/30

Van Nerom Anne, DVM, PhD Coordinateur Autorité Compétente pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro Qualité des laboratoires médicaux Institut Scientifique de Santé Publique Rue Juliette Wytsman 14-1050 Bruxelles Belgique T +32 (0) 2 642 50 40 - F +32 (0) 2 642 56 45 www.wiv-isp.be This report may not be reproduced, published nor distributed without prior consent from the WIV-ISP END Rapport global TDM 2012/3. Date de publication 21/12/2012 30/30