Santé osseuse dans le cancer du sein

Santé osseuse dans le cancer du sein Louis Georges Ste-Marie md Endocrinologue Professeur titulaire de clinique, département de médecine UdeM Directeur Laboratoire histomorphométrie osseuse CHUM Septembre 2016

Déclaration de conflits d intérêts potentiels J ai reçu des compensations monétaires à titre de conférencier / membre de comité consultatif / subventions de recherche clinique et/ou fondamentale sans intérêt financier direct dans ces compagnies: Amgen Eli Lilly sanofi- Genzyme Merck Novartis LGSM 2016

Objectifs À la fin de cette présentation, le participant sera en mesure : 1) D évaluer le risque de fracture de fragilisation 2) D offrir à la patiente avec cancer du sein opérable, l option thérapeutique la plus adaptée pour prévenir les complications du traitement 3) De discuter la possibilité de bénéfices extra-osseux de l utilisation d agents anti-résorptifs chez les patientes ménopausées avec cancer du sein.

Ostéoporose - Définition Maladie généralisée du squelette caractérisée par une solidité osseuse diminuée prédisposant l individu à un risque accru de fracture. La solidité osseuse reflète principalement l intégration de: - la densité osseuse et - la qualité osseuse (microarchitecture/ remodelage/ accumulation de dommage de fatigue/ minéralisation). Os ostéoporotique NIH Consensus Conference, JAMA 2001 Os normal Images tirées de Dempster DW, et al. J Bone Miner Res. 1986:1:15-21 et produites avec la permission de l American Society for Bone aand Mineral Research

Principaux déterminants de la solidité de l os Masse osseuse Remodelage osseux Solidité osseuse Qualité de l os Propriétés de la matrice osseuse Type et organisation du collagène Degré de minéralisation osseuse Microarchitecture Ramification et épaisseur des trabécules Macroarchitecture Épaisseur et porosité de l os cortical

Remodelage osseux - adulte humain normal: Résorption osseuse > Formation osseuse

Remodelage osseux Rôle des estrogènes TGF- + E 2 IL-6 TGF- + E 2 Apop tose Ob RANKL RANK Apop tose Oc E 2 + OPG T-Cell E 2 IL-1 TNF- En Edéficience, les Ocs sont + nombreux, + actifs et vivent + longtemps alors que, les Obs et Ocytes vivent - longtemps. LGSM

Remodelage osseux à la ménopause Niveau tissulaire Dr Susan Ott, 2002

Détérioration de la microarchitecture trabéculaire dans l ostéoporose Normale Ostéoporotique 2000, David W. Dempster, PhD

Classifications de la DMO selon Ostéoporose Canada Groupe de Patients Catégorie DMO Score Femmes Ménopausées Normale T - 1 Masse osseuse basse T = -1,1 à -2,4 Ostéoporose T -2,5 Femmes Pré-Ménopausées Normale Z > -2,0 Masse osseuse sous la N Z -2,0 Hommes < 50 ans Normale Z > -2,0 Lentle B, et coll. Can Assoc Radiol J 2011;62:243-250. Masse osseuse sous la N Z -2,0

Nouvelle approche d Ostéoporose Canada: Risque absolu de fracture OP à 10 ans Déterminé par: la DMO l âge le sexe les antécédents de fractures la prise de glucocorticoïdes Décrit comme: FAIBLE < 10 % MOYEN 10 à 20 % ÉLEVÉ > 20 % Lignes directrices de la SOC, 2005. Sous presse

Prédiction du risque de fracture à 10 ans Femmes 2010 CAROC Risque de Base Hommes Corticosteroïdes Fracture de fragilisation

Risque Modéré (Risque à 10 ans 10%-20%) Radiographie de la colonne thoraco-lombaire (D4-L4) ou vertebral fracture assessment (VFA) pour identifier fractures vertébrales Répéter la DMO dans 1 à 3 ans Fracture vertébrales démontrées à la radiographie Fracture du poignet chez les individus âgés > 65 ans ou chez ceux qui ont un score T- -2.5 T-score colonne lombaire << T-score col fémoral Perte osseuse rapide Hommes qui reçoivent une thérapie hormonale pour le cancer de la prostate Femmes qui reçoivent un inhibiteur de l aromatase pour un cancer du sein Utilisation de cortiocsteroïdes à long terme ou utilisations répétées Chutes récurrentes ( 2 dans les 12 mois précédents) Autres maladies associées à une perte osseuse rapide Données probantes quant aux bénéfices associés avec la pharmacot hérapie

Causes de perte osseuse induite par Tt anticancéreux Ovx bilatérale Orchidectomie bilatérale Insuff ovarienne induite par Chimiothérapie Glucocorticoïdes Hypogonadisme Inhibiteurs Aromatase (IAs) Agonistes GnRH Remodelage osseux Perte osseuse ± FRACTURE Qualité Osseuse Pfeilschifter J et al. J Clin Oncol. 2000;18:1570-1593.

Incidence cumulative (%) Incidence de Fx chez femmes après ovx 50 Vertèbres Fémur proximal Radius Distal P<0.001 50 P<0.001 50 P=0.012 40 Observée 40 40 30 30 30 20 20 Observée 20 Obserrvée 10 10 10 Attendue Attendue Attendue 0 0 10 20 30 0 0 10 20 30 0 0 10 20 30 N=340 Suivi (ans) Melton LJ III et al. J Bone Miner Res. 2003;18:900-905.

Tamoxifène: Effets sur DMO 104 102 102 100 100 98 98 96 96 94 94 92 P<.001 P<.001 P<.05 92 P<.05 N.S. P<.002 106 104 Préménopausées DMO Lombaire (% prétraitement) DMO Hanche (% prétraitement) Tamoxifène Placebo 104 106 104 Ménopausées 102 102 100 100 96 96 96 96 94 N.S. P<.001 P<.05 0 1 2 3 94 N.S. P<.001 P<.05 0 1 2 3 Powles, et al. J Clin Onc 1996;14:78-84.

Synthèse des estrogènes

Effets des inhibiteurs d aromatase sur la DMO Hadji P BoneKEy Reports 2015;4:692

Effets des inhibiteurs d aromatase sur les fractures Hadji P BoneKEy Reports 2015;4:692

O HO O P N OH N O HO P OH CH C OH 3 HO P OH O ZOLEDRONATE N HO P CH C 2 HO P OH OH OH O RISEDRONATE O HO P OH CH HO C CH CH N 3 2 2 (CH HO P OH 2 ) 4 CH 3 O IBANDRONATE Cl S HO C P H OH O TILUDRONATE ALENDRONAT E O HO P OH HO C CH CH CH NH 2 2 2 2 HO P OH CLODRONATE O HO Cl HO P C P O OH Cl OH ETIDRONATE O HO P OH CH C OH 3 HO P OH O O PAMIDRONATE O HO P OH HO C CH CH NH 2 2 2 HO P OH O BISPHOSPHONATES

Changement moyen de la DMO, % Le clodronate et la chimiothérapie adjuvante: Protection contre la de DMO 148 patientes préménopausées : le protocole CMF ± le clodronate per os 1 600 mg, 74 % d aménorrhée / d oligoménorrhée +2 Clodronate +2 Clodronate 0 0-2 -2-4 -4 Placebo -6 Placebo -6-8 Départ 1 an 2 ans -8 Départ 1 an 2 ans Saarto et coll. J Clin Oncol 1997;15:1341-7.

Effets de Bisphosphonates sur la perte de DMO sous inhibiteurs aromatase - Étude N03CC Wagner-Johnson ND et al Cancer 2015 N= 551 Sous letrozole Zolé 4mg IV q 6mois Soit dès le début ou lorsque T <-2,0

Traitement adjuvant avec bisphosphonates - Méta-analyse Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Group (EBCTCG) Toute récidive Récidive à distance Pas d effet sur la prévention de récidive locale ou cancer contralatéral Récidive squelettique Mortalité liée au Ca du sein EBCTCG Lancet 2015;386:1353

Traitement adjuvant avec bisphosphonates - Méta-analyse Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Group (EBCTCG) Récidive squelettique Préménopausées Postménopausées EBCTCG Lancet 2015;386:1353

Traitement adjuvant avec bisphosphonates - Méta-analyse Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Group (EBCTCG) Récidive à distance extra-squelettique Préménopausées Postménopausées EBCTCG Lancet 2015;386:1353

Traitement adjuvant avec bisphophonates - Méta-analyse Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Group (EBCTCG) Mortalité liée au cancer du sein Préménopausées Postménopausées EBCTCG Lancet 2015;386:1353

Traitement adjuvant avec bisphophonates - Méta-analyse Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Group (EBCTCG) Réduction hautement significative dans la récidive squelettique Peu d effet quant aux autres «outcomes» cliniques Pas d effet sur la récidive loco-régionale ou incidence cancer sein contralatéral Analyses de sous groupes: Chez femmes ménopausées réduction significative de: Récidive squelettique Récidive à distance (squelettique ou autre) Mortalité liée au cancer du sein EBCTCG Lancet 2015;386:1353

Effets anti-néoplasiques potentiels des bisphosphonates Pharmacology & Therapeutics 2016: 158; 24 Van Acker HH

Denosumab se lie au RANKL & inhibe formation, activation, et survie des Ocs CFU-M Ostéoclaste Pré-fusion RANKL RANK Hormones Facteurs de croissance Cytokines OPG Denosumab Inhibition de la formation, fonction et survie des Ocs Ostéoblastes Formation osseuse Résorption osseuse Inhibée In the presence of M-CSF Investigative compound t not yet approved by Health Canada. Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342

Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du sein ABCSG-18 Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé Femmes ménopausées avec Ca sein ER+ Sous inhibiteur d aromatase Randomisées Dmab 60mg sc q 6 mois (N = 1711) vs Pbo sc q 6mois (N = 1709) Gnant M et al, Lancet 2015;386:433

ABCSG-18: Caractéristiques de base Characteristiques Toutes les Ptes (N = 3425) Âge médian, ans (spectre) 64 (38-91) Taille de la tumeur < 2 cm, % 72 Maladie sans adénopathie, % 71 Grade: G3, % 19 Histologie invasion canalaire % 74 Soustype, % ER+ et PgR+ HER2+ Chimiothérapie néoadjuvante % 25 83 6 Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02. Slide credit: clinicaloptions.com

Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du sein ABCSG-18 Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé Effets sur fractures cliniques Dmab double le temps de survenue 1 ère Fx Gnant M et al, Lancet 2015;386:433

Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du sein ABCSG-18 Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé Gnant M et al, Lancet 2015;386:433

Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du sein ABCSG-18 Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé Gnant M et al, Lancet 2015;386:433

Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du sein ABCSG-18 Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé Pas de différence incidence d évènements indésirables ni d évènements indésirables sérieux entre Dmab et Pbo Surtout arthralgies et autres sx en relation avec inhibiteurs d aromatase Évènements indésirables jugés reliés au Tt : 80 avec Dmab 49 avec Pbo Pas de fx atypiques Pas d ostéonécrose de la mâchoire 3% de décès; 1 mort attribuée (investigateur) au Tt (Dmab) Gnant M et al, Lancet 2015;386:433

Disease-Free Survival (%) ABCSG-18: Survie sans maladie 100 90 80 70 Impact of Denosumab vs Placebo on DFS (ITT) 93.8% 92.6% Number of Events/Patients 88.9% 86.8% HR (95% CI) vs Placebo P value 83.5% 80.4% 60 Placebo Denosumab 203/1709 167/1711 0.816 (0.66-1.00).0510 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mos Since Randomization 66 72 78 84 90 ITT analysis consistent with sensitivity analysis in which pts switching to another boneactive treatment were censored Hazard ratio, denosumab vs placebo: 0.807 (95% CI: 0.66-0.99; P =.0424) Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

Disease-Free Survival (%) ABCSG-18: DFS by Tumor Size > 2 cm and Other Subgroups With Significant HR Parameter 100 90 80 70 92.6% 88.9% Number of Events/Patients 87.0% 80.0% HR (95% CI) vs Placebo P value Significant HR No AI prior to randomization 0.61 T-stage T2/T3/T4 0.66 Ductal invasive histology 0.79 ER+/PgR+ status 0.75 80.3% 60 Placebo 83/467 0.663 (0.47-0.93).0163 69.8% 0 Denosumab 58/479 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 Mos Since Randomization Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

ABCSG-18: Conclusions Denosumab en traitement adjuvant augmente la survie sans maladie chez les patientes sous inhibiteurs d aromatase avec Ca du sein ER+ [1] Hazard ratio (ITT): 0.82 (95% CI: 0.66-1.00; P =.0515) Hazard ratio (sensitivity analysis): 0.81 (95% CI: 0.66-0.99; P =.0424) Based on increased DFS, [1] safety profile, [2] and reduction in fractures, [2] authors conclude that denosumab should be made available to postmenopausal pts with HR+ breast cancer on Ais 1. Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02. 2. Gnant M, et al. Lancet. 2015;386:433-443. Slide credit: clinicaloptions.com

Rôles du RANKL et RANK dans Ca du sein Maturitas 2016; 80: 10 Kiesel L et al

Agents anti-résorptifs dans le cancer du sein Chez les patientes sous inhibiteurs d aromatase: Diminution de perte osseuse Réduction du risque de fracture Bénéfices oncologiques? Diminution de récidives Diminution de mortalité

Prévention des complications osseuses du traitement du cancer du sein Penser au risque de fracture et OP chez les patientes avec traitement adjuvant du cancer du sein. Suppléments Ca & vitamine D Considérer l utilisation en prévention acide zolédronique vs dénosumab Bilan phospho-calcique [avec PTH et 25(OH) vitamined] Effets extra-squelettiques des traitements antirésorptifs?

Questions

La voie du RANK, du ligand RANK et de l OPG régule le remodelage osseux Précurseurs des ostéoclastes RANK Ostéoclaste mature Ligand RANK RANK OPG Les oestrogènes limitent la libération du ligand RANK Oestrogènes OPG Ligand RANK La résorption de la formation des os sont équilibrées RANK L OPG se lie au ligand RANK en excès Ostéoblastes Ostéoclaste activé Ostéoblastes Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495.

ABCSG-18: sous-groupes de MSS Entire population Al prior to randomization Baseline BMD Age T-stage Nodal status Grade Histology HR status HER2 Prior chemotherapy no yes T-score < -1 T-score -1 < 60 60 to 69 70 T0/Tis/T1 T2/T3/T4 negative positive G1 G2/GX G3 ductal invasive ductal lobular other ER- or PR- ER+ or PR+ negative positive none adjuvant neo-adjuvant 0.2 0.5 1 2 3 Favors denosumab Favors placebo Hazard Ratio 0.82 0.61 0.87 0.77 0.85 0.73 0.83 0.96 0.92 0.66 0.84 0.82 0.63 0.87 0.84 0.79 0.94 1.00 1.08 0.75 0.82 0.76 0.82 0.82 0.77 Hazard ratio denosumab vs placebo: 0.816 (95% CI: 0.66-1.00; P =.0510) Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com