Séminaire DES Gastro Janvier 2007 Maladie coeliaque de l adulte Complications Yoram BOUHNIK Gastroentérologie et Assistance nutritive Université Paris VII Hôpital Beaujon, Clichy
Coeliac disease : inflammatory (autoimmune?) enteropathy induced by dietary proteins Environmental dietary factors gluten = prolamines wheat, barley, rye IEL Villous atrophy autoab anti-tg2 Intestinal inflammation 1/1000-8000 1/100-300 K,lymphomas autoimmunity digestive Spt extradigestive Spt 0 Clinical Iceberg Genetic factors HLA-DQ2 or DQ8
Lymphome et MC Effet protecteur du RSG? MC lymphome Risque relatif RSG + 102 2 20 RSG - 108 7 80 Holmes et al, Gut 1989
Lymphome et MC Lymphome: 16/1072: 1%; RR x 16 - MC symptomatique +++ Corrao et al, Lancet 2001 RR: x 3 Catassi et et al, Jama 2002 Cohorte suédoise cancer: RR x 1,3 lymphome: RR X 6 Askling et al, Gastroenterology 2002
Lymphome et maladie coeliaque Lymphome sur MC connue: 50% Lymphome révélant une MC: 50% Diagnostic difficile Pronostic: 10-20% décès
Lymphome et maladie coeliaque Lymphome T : EATL (jéjunal) Adulte: > 50 ans Phénotype majoritaire: CD3+ CD8- CD103+ Phénotype minoritaire: CD3+ CD8+ CD56+ Origine intraépithéliale : CD103+ Brousse et al, Lancet 1989
Lymphome et maladie coeliaque connue Résistance au RSG Amaigrissement Fièvre Douleurs abdominales Rash cutané hyperéosinophilie
Lymphome et maladie coeliaque connue Diagnostic difficile Endoscopie haute et basse Entéroscanner ou entéroirm VCE ± Entéroscopie double-ballon Ponction guidée Laparotomie exploratrice
Lymphome révélateur de maladie coeliaque Présentation chirurgicale syndrome occlusif hémorragie perforation Diagnostic postopératoire: lymphome T Maladie coeliaque? atrophie villositaire (zone non tumorale) anticorps sériques (TGt, AEM, AAG)
Lymphome invasif et maladie coeliaque Survie: 10-20 % à 5 ans Traitement état général stade avancé phénotype T chimiothérapie: laquelle? chirurgie: complications
lésions cutanées clonales
Sprue réfractaire Atrophie villositaire résistante à un RSG strict! Histologie : atrophie villositaire = MC Trier JS., New Engl J Med 1991 Anomalies phénotypiques! Phénotype anormal des LIE : CD3+ CD8- CD103+! Réarrangement clonal du TCR!! Pas de lymphome invasif Cellier et al, Gastroenterology 1998 Carbonnel et al, Blood 1998 Badgi et al, Blood 1999
Sprue réfractaire : étude multicentrique Liens maladie cœliaque et sprue réfractaire " Atrophie villositaire et LIE : 100 % " AGA ou AEM : 70 % " Amélioration histologique après RSG: 53 % " HLA DQ2/8: > 90 %
Sprue réfractaire : étude multicentrique Associations morbides "jéjunite ulcéreuse 35% "cavitation mésentérique 30% "hyposplénisme 30% "colite microscopique 40%
Ulcérations jéjunales et sprue réfractaire
Cavitation ganglionnaire mésentérique
Intestin grêle Sprue réfractaire Etude phénotypique et moléculaire Phénotype anormal des LIE (CD3+ CD8- > 50 %) 80 % Réarrangement clonal du TCR! 78 % Groupe contrôle (MCA) : 0/40
Sprue réfractaire Extension de la population clonale " estomac (75 %) " côlon (66 %) " sang (33 %) " peau (n = 3) " poumon (n=1)
Sprue réfractaire : lien entre MC et lymphome? + Sprue réfractaire Maladie coeliaque + + Lymphome
Treatment of coeliac sprue refractory to GFD Type I RS 20% RS related to CD 72 cases Type II RS Low grade intraepithelial lymphoma 80% # CD but resistant to GFD Risk of EITL but low TT: corticoids Abnormal clonal IEL Poor prognosis High risk EATL, cachexia TT: corticoids/ but after? Survie Cum. 1,8,6,4,2 0 SR1: survival 10 y : 80% P=0,0186 SR2: survival 5 y: 57%; 10y : 21% 0 1 2 3 5 6 7 8
Role of intraepithelial lymphocytes and IL15 in the pathogenesis of coeliac disease
Question : what mechanism(s) drive(s) the different steps of lymphomagenesis in CD ACD Clonal RCS Step 3 Other genetic events Overt T lymphoma T IEL Step 1?? Chromosomal instability Inflammation IL-15?? free radicals / Changes in methylation? CD103+ scd3+icd3i Clonal T! T 1q31-44 trisomy 40% Step 2 IL-15 allows the abnormal survival of clonal RCS IEL despite DNA breaks CD103+ CD30+ P53+ KI67+
MCA compliquée Points importants Suspicion si mauvaise réponse au RSG! éliminer écarts+++, affection associée/ipe, colite microscopique, MICI... Sprue réfractaire : Phénotype LIE = CD3+, CD8- (immunohistochimie) Réarrangement oligoclonal TCR! Traitement par corticoïdes; si échec, immunosuppresseurs.. Forme de passage au Lymphome T (rôle IL15+++) Cancer : Lymphome T/ EATCL, mais également lymphome B Tumeurs solides/adénocarcinomes grêle, carcinome œsophage et ORL