Antidépresseurs et antiépileptiques

Antidépresseurs et antiépileptiques M Navez Centre douleur CHU ST Etienne JM Pellat Chu Grenoble A Eschallier Clermont Ferrand

Douleur neuropathique : quelle symptomatologie? Douleur spontanée Douleur provoquée Continue Paroxystique Allodynie Hyperpathie Superficielle: Brûlure Profonde : Décharges électriques Coups de poignards Élancements Dynamique Statique (thermique) Chaud Froid Piqûre Étau Crampes Contractures (sommation) Association très fréquente: paresthésie, dysesthésie

10 items répartis en 4 grandes questions Score de 1 pour chaque item + Valeur seuil : 4 /10 (sens:83% spécif: 87% ) Sur les seuls items d interrogatoire : Si 3 :sens 78% spécif 81,2%

lésion Douleur:des mécanismes multiples périphérie décharges ectopiques Moelle épinière remaniements histologiques cerveau fibre C fibre Aβ décharges ectopiques Antiépileptiques ( canaux Na) topiques locaux anesthésiques antidépresseurs NMDA sensibilisation centrale Canaux Ca ++ α 2 delta Anti NMDA: Ketamine altération des systèmes de contrôle A partir de N Attal Plasticité défaut de contrôle Thérapie cognitivocomportementale :relaxation..anticipation.

Traitements des douleurs neuropathiques Les antidépresseurs et les anticonvulsivants Les antalgiques de l OMS Les anesthésiques locaux La kétamine La neurostimulation électrique (TENS) La neurostimulation médullaire La drézotomie Analgésie intrathécale Evaluation pluridisciplinaire

Les antidépresseurs

Les antidépresseurs Généralités Prescription fréquente pour douleur 1987 : Etude anglaise. 30% pour des douleurs 1987 : Etude Italienne. Centre anticancéreux. 43% des patients avec DC.

Les antidépresseurs et douleur neuropathique Les antidepresseurs tricycliques Amitriptyline (Laroxyl ) Clomipramine (Anafranil ) Imipramine ( Tofranil) Maprotiline ( Ludiomil) Les autres non disponibles en France Nortriptyline Desipramine Les IRSNA Venlafaxine:Effexor Duloxetine Cymbalta Minalcipran (Ixel ) Les IRS : Paroxétine (Deroxat ) + Citalopram (Seropram ) + Fluoxétine (Prozac ) -

Efficacité Les antidépresseurs en pratique Analyse de 41 études contrôlées : 85% sont positives [Eschalier A. 1990] Méta-analyse : 74% sont positives[onghena et Van Houdenove. Pain 1992] Douleurs post-zostériennes :5 études contrôlées [Imipraminiques +/ISRS ] Delai d action < a l effet thymoanaleptique[5/7jrs] # 1 semaine plus long si titration a faible posologie Pas de corrélations avec les taux plasmatiquesdélai d efficacité : 5 à 7 jours Nécessité d explication aux patients dépression /douleur

Antidepresseurs tricycliques : l'efficacité Etudes (+) dans de nombreuses étiologies de DN ( Sindrup 2005) Douleur Post zosterienne (DPZ ) Watson 1982 n=24(ami= 73mg) DPZ Max 4 essais 1988 n=34 + / 134P ( ami= 65mg) ( ami Kishore 70mg Kumar /desi 150) 1990n=19( desi =167) Raja 2002 n=56 (Nort :9 mg, Desi:63mg) DN Diabète Max 1987 n = 29 ( ami : 90mg) Vrethem 1997 n= 33( ami: 75mg/mapro:75)) Sindrup 1990 n=19 (Clomi: 90 mg) Sindrup 1992 n=18 ( imi:150mg) Max 1991 n=33( desi : 201 mg) Vrethem 1997 n= 33( ami: 75mg) DN diabète >10 essais/ 197 p ami 75 mg, clomi 90 mg imi 150mg, desi 200mg DN apres mastectomie (Kalso 1995 n=15 ( ami: 100mg) Douleur mixte Panerai 1990 n=24(clo/nor:25-100mg) Douleur centrale Panerai 1990 Lejon Boivie 1989 n=15 (ami:75mg)

Les antidépresseurs en pratique Nombreux effets indésirables anticholinergiques ( ADT) Effets anticholinergiques dose dépendant : sécheresse buccale, constipation, prise de poids, hypotension orthostatique..baisse du seuil épileptogène Contre indications: glaucome, adenome prostatique Précautions d emploi en cas de pathologie cardiaque ( ECG de contrôle) réduits par : une titration lente - le recours à des antidépresseurs plus sélectifs Pas de prévision de réponse thérapeutique

Les antidepresseurs tricycliques: les effets indésirables Nausées Troubles sexuels Prise de poids Somnolence Anxiété Troubles cardiaques Vomissements Constipation Sécheresse buccale Troubles mictionnels Tricycliques Anafranil clomipramine, Laroxyl amitriptyline, Tofranil imipramine ++ ++ ++ Effets anticholinergiques - Sédatifs, hypotension ++ Précautions :Pathologie ++ Cvasculaire. + ++ ++ + ISRS Prozac fluoxétine, Deroxat paroxétine, Zoloft sertraline, Seropram citalopram ++ ++ - - + - + - - - Inhibiteurs mixtes Effexor venlafaxine + + + - - + ++ - - +

Le 13 Octobre 2006 Mr DUPONT Jean-Christophe LAROXYL Gouttes : 5 gouttes le soir pendant 3 jours puis 10 gouttes le soir pendant 3 jours puis 15 gouttes le soir pendant 3 jours puis 20 gouttes le soir pendant 3 jours puis LAROXYL 25 MG : 1 comprimé le soir pendant 1 mois. A renouveler 3 fois.

Les antidépresseurs en pratique Posologie recommandée variable : 75 mg/jr en moyenne mais variation importante selon les pratiques ( 15 à 300 mg/jr) Initiation a faible dose ( 5 à 20 mg/jr) et augmentation de 10 mg/ semaine efficacité ou EI Durée du TTT: maintenir a bonnes doses plusieurs mois apres l amélioration de la douleur puis réduction progressive Prise vespérale pour les sedatifs

Les AD inhibiteur de la recapture S/N ( IRSN) : Venlafaxine Etude positive polyneuropathies douloureuses n=30 V 225 mg /imi Sindrup Neurology 2003, Etudes faiblement +( posologies Efficacité < au ADT ( NNT 5.2) Dose dépendante ->150-225 mg/jr faibles) DPZ: Grothe 2004 Post mamectomie Tasmuth 2002 n=13 (37,5-75 mg) Tolerance : > ADT Rowbotham Pain 2004 Neuropathie diabete EI 1 :nausées et 2 N=244 6 semaines PBO/ Venlaflaxine 75/ 150-225mg Modification ECG: Rowbotham Pain 2004 Syndrome de manque Fava Am J Psychiatry2003

Inhibiteur de la recapture de la S/N (IRSNA): Duloxetine Dose efficace: 60-120 mg délai rapide ( 1 semaine) NNT : 5.2 PBO 20mg 120mg 60 mg Etudes + neuropathie diabete Raskin Pain Med 2005 Wernicke Neurology 2006 Tolérance bonne Raskin Pain Med 2005 Nausées Dunner 2005 Goldstein Pain 2005 CI :insuffisance hepatique Polyneuropathies diabete n= 457/ 12 semprécautions HTA Duloxetine : 20mg/60mg/120mg/Placebo Efficacité Duloxetine 60 /120mg > PBO

Les limites de ces thérapeutiques EFFICACITE PARTIELLE MAUVAISE TOLERANCE DES IMIPRAMINIQUES EFFICACITE LIMITEE DES NON IMIPRAMINIQUES ABSENCE DE FACTEURS PREDICTIFS DE LA REPONSE

NUMBER NEEDED TO TREAT/ TO HARM NNH 14.7 26.1 Finnerup et al., Pain 118 (2005)

Les antidépresseurs Douleurs post-zostériennes : 5 études contrôlées Imipraminiques + ISRS Céphalées + Fibromyalgie + Lombalgie basses + ou -

Antidépresseur et céphalée Mécanisme d action mal connu Role sur la serotonine Effet anatalgique propre Efficacité Dose entre 5 et 50 mg Effet antalgique indépendant de l effet antidépresseur Efficace en 3 semaines environ Si pas d effet après 2 mois, modifier le traitement 2 études positives en double aveugle contre placebo 1 étude: Laroxyl > placebo (dose de 50 à 75 mg) 1 étude: EVA de 50 % sous Laroxyl Pour mémoire, autres traitements de fond étudiés : Maprotyline( L) + clomipramine(a) + mianserine (+/-) IRS -

ATD et autres douleurs : lombalgie, fibromyalgie Recommandations ADER : Indications et but du traitement En raison de leurs propriétés antalgique et antidépressive, les ATD peuvent améliorer la symptomatologie et la qualité de vie des patients douloureux chroniques : Arthralgies mécaniques ou inflammatoires et pathologies rachidiennes. Leur utilisation doit être associée à une prise en charge globale comprenant des approches non médicamenteuses CEDR juin 2004

ANTI EPILEPTIQUES

Antiepileptiques Les molécules ayant l AMM «douleurs neuropathiques» en France carbamazépine (Tégrétol R ) (+ Névralgie du trijumeau) gabapentine (Neurontin R ) : Douleurs neuropathiques post-zostériennes Pregabaline ( Lyrica): douleur neuropathique( 2006) phénytoine (Di-Hydan R ) : Névralgie du trijumeau

Bloqueurs des canaux sodiques Carbamazepine ( Tegretol) Indication+++ Nevralgie faciale, douleur neuropathique (Epilepsie, Psychose maniaco-dépressive) Posologie efficace : 600 à 1200 mg Forme immediate et LP( 200 et 400mg) Interactions médicamenteuses : IMAO, dextropropoxyphene, macrolides, inactive pillule Tolerance mediocre ( EI chez 50% des patients) Allergie cutanée /Vertiges /somnolence, sedation nausées Surveillance biologique : risque hepatique, hematologique, hyponatrémie

Bloqueurs des canaux sodiques Oxcarbazepine( trileptal) Analogue de la carbamazepine Efficacité similaire dans la NF (Carrazana 200 Posologie efficace: 600 à 1200 mg / jr pas d interaction médicamenteuse, pas de risque hematologique et hepatique EI : moins de d allergie ( 20% croisée avec carbamazepine) mais hyponatrémie idem et vertiges et sedation

Bloqueurs des canaux sodiques Topiramate Action bloquante des canaux sodiques + canaux calciques + recepteurs GABA+ recepteurs AMPA Indications Neuropathie périphérique: Etude + diabete Autres etudes négatives Céphalée et traitement de fond de la migraine ( 75-100mg/jr) Tolerance médiocre: etourdissement, paresthésie, anorexigene, CI : nephrolithiase, glaucome Titration lente réduit ce risque ( 25 mg/ semaine)

Gabapentine Pregabaline (Neurontin / Lyrica 1. se fixe à la sous-unité α 2 δ du canal calcique présynaptique (1,2) 2. Réduit l entrée du calcium dans la cellule sans la bloquer (3) Ca 2+ prégabaline canal calcique sous-unité α 2 δ neurotransmetteurs 3. Réduit la libération des neurotransmetteurs (Substance P, noradrénaline, glutamate) (2,3) (1) Stahl SM. Mechanism of action of α 2 δ ligands : voltage sensitive calcium channel (VSCC) modulators. J Clin Psychiatry 2004 ; 65 (8) : 1033-4. (2) Fink K et al. Inhibition of neuronal Ca2+ influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology 2002 ; 42 (2) : 229-36. (3) Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice. Epilepsia 2004 ; 45 : 13-18.

Effets de la gabapentine sur les symptômes douloureux EVA 100 80 60 40 Douleur spontanée * * Nombre de paroxysmes/jur 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 baseline Paroxysmes * * * semaine 6 20 0 baseline semaine 6 100 80 Allodynie mécanique dynamique EVA 60 40 * * Attal et al, Europ Neurol, 1998 20 0 baseline semaine 6

NNT et douleur neuropathique (Sindrup et Jensen, 1999, 2000) tricycliques 2,5 2,3 2,4 sérotoninergiques 6,7 carbamazépine 3,3 mexilétine 10 gabapentine 3,2 3,7 1000 cas dextrometorphan tramadol levodopa 1,9 3,4 3,4 25 cas lésion nerveuse traumatique douleur post-zostérienne polyneuropathie diabétique capsaïcine 3,5 5,3 5,9 oxycodone N Attal 0 2,5 2 4 NNT 6 8 10 12

AE canaux calciques Alpha2Delta gabapentine / pregabaline AE Les plus étudiés Efficacité la plus validée Gabapentine : Etudes (+ ) Gabapentine ( 1200-3600mg) Gabapentine : Etudes ( Neuropathie post zosterienne (Rowbotham Efficacité Jama : ) 98) Neuropathie NNT diabétique 5.1(4.1-6.8) si poso <900mg SDRC type 1: Van de (Backonja NNT Jama 3.8( 1998 3.1-5.1) Gorson si poso 2400-3600 Vusse mg BMC Neurol 2001) 1999) Efficacité sur les brûlures et les douleurs Neuropathie VIH (Hann J Douleur paroxystiques fantôme ( Bone Reg Neurol 2004) Douleur fantôme Smith Anest Pain 2002) Poly neuropathie mixte ( Serpell 2005 Pain 2002) EI : somnolence vertiges oedeme peripherique DN des chimiothérapie, Neuropathie tr.cognitifs spinale sujet : (Tay âgé Spinal Wong 2005 Cor Med 2002, Levendoglu Spine 2004) Guillain Barré ( Pandey Anest Analg 2002)

AE canaux calciques Alpha2Delta :Pregabaline Pregabaline ( 150-600mg) Douleur neuropathique du diabète (Richter J Pain 2005; Rosenstock Pain 2004, Lesser Neurology 2004) Douleur post-zostérienne(dworkin 2003; Rosenstock 2003, Van Seventer 2006) Douleur neuropathique centrale (Siddall Neurology 2005, Vranker Pain 2007) Une étude (-) DN diabete Dworkin 2005) Efficacité Effets indésirables NNH 11.7(8.3-19.9) Tolerance similaire GBP EI dose dépendant Prudence Insuffisant rénal Score de l échelle visuelle analogique de la douleur 10 9 8 7 NNT 4.2( 3.4-5.4) 6 Dose dépendante 5 4 Action + rapide ( < 1 semaine) 3 2 1 0 Début de l étude Placebo pregabalin S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 S11 *p 0,05 vs placebo Freynhagen ** p 0,01 vs placebo Pain 2005 Semaines DN diabete et post zosterienne, n=338, 12 semaines prgabalin ( 150-600mg) EI : Etourdissements /somnolence Interruptions de traitement PBG 13% PBO 7% S12 Fin de l étude

Gabapentine Neurontin ( 100mg, 300, 400, 600, 800mg) Posologie croissante : palier de 300 à 400 mg/ 4 ou 7jrs, Posologie efficace : 1200-1800 mg ( 3600) <900=0 Pas d intéraction médicamenteuse ni modification biologique Effets indésirables : impression vertigineuse, céphalées, somnolence, sédation, prise de poids possible au long cours Lors des augmentations de posologie

Prégabaline Lyrica( cp 25 mg, 50, 75, 150, 300) Posologie : Effets dose / Deux prises /jour Initiation, titration La posologie initiale est de 75 mg* 2 fois/jour** Plus de répondeurs a dose élevée ( 300, 600 mg) dans la neuropathie du diabète Efficacité A priori similaire avec la gabapentine Mais délai d action plus court, titration plus rapide EI Etourdissements et somnolence légère à modérée Interruptions de traitement liées aux effets indésirables : prégabaline 13% vs placebo 7%

Clonazepam : «franco-français» Action hypnotique, antiepileptiques, anxiolytiques Pas d etudes controlées Seule voie injectable EI: somnolence, sedation, troubles cognitifs Voie transmuqueuse ( glossodynie) Woda Pain 2004 Utilisation large en pratique quotidienne Névralgie faciale ( per os et voie IV ) neuropathie ( lombosciatique ) douleur mixte des cancers douleur chronique ( evaluation??)

Algorithme pour le traitement des douleurs neuropathiques péripheriques Douleur neuropathique péripherique Lidocaine patch oui Douleur neuropathique focalisée non ADT contraindicati on Gabapentine/ Pregabaline non ADT SNRI 5 Venlaflaxine,Duloxetine oui oui C Ind des ADT no n ADT SNRI Venlaflaine duloxetine Gabapentine Pregabaline Finnerup et al. Pain 118 (2005) Tramadol, Oxycodone