Manifestations ostéoarticulaires de l hémochromatose génétique et des autres surcharges en fer

Manifestations ostéoarticulaires de l hémochromatose génétique et des autres surcharges en fer! Y. Pawlotsky* 22 P o i n t s f o r t s " Les rhumatismes à cristaux de pyrophosphate de calcium dihydraté (PPCD) et/ou l ostéoporose apparaissent souvent comme les premières manifestations d une surcharge en fer. " Les surcharges en fer, hémochromatose génétique et hépatosidérose dysmétabolique, ne sont pas des maladies rares. " Les surcharges en fer non traitées précocement par les saignées itératives exposent les patients atteints à de graves complications viscérales, menaçant le pronostic vital. " Les deux paramètres sériques du fer utiles au diagnostic d une surcharge sont le coefficient de saturation de la transferrine et la ferritinémie. " Le diagnostic d hémochromatose génétique repose actuellement sur la mise en évidence à l état homozygote de la mutation C282Y. " La découverte d une liaison entre les manifestations articulaires des surcharges en fer et la parathormone 44-68 ouvre une nouvelle voie de recherche physiopathologique. Mots-clés : Surcharge en fer - Chondrocalcinose - Arthropathie - Ostéoporose. * Service de rhumatologie, hôpital Sud, Rennes. L HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE L hémochromatose génétique est une maladie polyviscérale, menaçant le pronostic vital. Elle est caractérisée par une surcharge générale de l organisme en fer, résultant d une hyperabsorption digestive dont le mécanisme est inconnu. Chez un patient surchargé en fer, la mise en évidence, dans sa configuration homozygote, de la mutation C282Y permet, à partir d un simple prélèvement sanguin, de poser le diagnostic d hémochromatose génétique liée au système HLA (1, 2). Cette mutation est portée par le gène HFE situé sur le chromosome 6. Cette hémochromatose génétique est la plus fréquente des maladies héréditaires du métabolisme dans les populations de type caucasien (3). Sur la base de critères phénotypiques, la prévalence de la maladie en Europe et aux États- Unis a été évaluée entre 0,1 et 0,3 %. Toute découverte d une hémochromatose génétique impose une enquête familiale de dépistage. La mutation C282Y ne rendant pas compte de tous les faits observés dans les différentes populations, la question d une hétérogénéité génétique de l affection se trouve posée (3). I. Circonstances rhumatologiques révélatrices d une hémochromatose génétique Le rhumatisme à cristaux de pyrophosphate de calcium dihydraté (PPCD) Ce rhumatisme peut être cliniquement asymptomatique et découvert fortuitement à l occasion d un examen radiologique. Il peut s exprimer par des manifestations très diverses : mono-, oligo- ou polyarticulaires, périphériques ou axiales, de type mécanique, dégénératif ou inflammatoire, d évolution aiguë, subaiguë ou chronique, de gravité très variable, depuis de simples arthralgies jusqu à des troubles articulaires sévères et invalidants. Chez 178 patients âgés de 18 à 74 ans (âge moyen voisin de 50 ans) non encore traités par des saignées, ces manifestations articulaires ont été observées dans 64 % des cas (4). Elles seraient inaugurales dans 20 à 37 % des cas, mais elles seraient négligées au

moins une fois sur deux. Il en résulterait un retard de 4 à 10 ans dans l établissement du diagnostic (5, 6). Les arguments du diagnostic rhumatologique sont : Cliniques. La survenue simultanée ou successive, en cours d évolution, de différents types de manifestations articulaires, sur une même articulation ou sur des articulations différentes, constitue un élément d orientation diagnostique. Mais le tableau clinique peut se limiter à un seul type de manifestation, alors souvent trompeur : # Les crises de pseudo-goutte des articulations périphériques sont souvent confondues avec des crises de goutte uratique. Celles qui touchent les articulation du rachis se présentent comme des rachialgies aiguës fébriles : cervicales, dorsales ou lombaires. # Les arthrites subaiguës ou chroniques sont oligo- ou polyarticulaires, fréquemment symétriques, touchant de façon privilégiée les poignets et les métacarpophalangiennes et interphalangiennes des doigts, qu elles déforment progressivement. Cette symptomatologie prête à confusion avec la polyarthrite rhumatoïde. # Les arthropathies chroniques de type mécanique et dégénératif ne peuvent être cliniquement différenciées de l arthrose quand l atteinte est mono- ou oligoarticulaire et localisée aux hanches, aux genoux, aux interphalangiennes distales et proximales ou au rachis. Le diagnostic de rhumatisme à cristaux de PPCD peut, par contre, être évoqué cliniquement lorsque l atteinte est polyarticulaire et touche des articulations classiquement respectées dans l arthrose : les métacarpophalangiennes, les poignets, les coudes, les épaules... # Les arthropathies destructrices des membres ou du rachis sont observées le plus souvent chez des sujets âgés, créant un tableau proche de celui des arthropathies nerveuses. Toutefois, l intensité des douleurs et l absence de signes neurologiques plaident contre cette hypothèse diagnostique. Radiologiques. Deux grands types d anomalies radiologiques peuvent être observés dans la maladie à cristaux de PPCD. 1. La chondrocalcinose articulaire Elle est définie par la présence sur les radiographies d opacités intra- ou périarticulaires ne permettant pas de présumer de la nature des composés calciques en cause. Ces opacités doivent être recherchées : # Dans les interlignes articulaires.! Les dépôts calciques siégeant dans les cartilages hyalins du revêtement articulaire ont le plus souvent l aspect d un fin liseré opaque doublant, sur une longueur variable, le contour épiphysaire, à une faible distance de celui-ci. Ils opacifient parfois la quasi-totalité du cartilage.! Les dépôts calciques siégeant dans les fibrocartilages peuvent revêtir également l aspect d un fin liseré dessinant leurs contours ou opacifier la totalité du fibrocartilage. Ces images sont observées sur les ménisques des genoux, les ligaments triangulaires des carpes, la symphyse pubienne, les bourrelets acétabulaires ou glénoïdiens, les anneaux fibreux discaux. # À la périphérie des articulations : les dépôts calciques revêtent un aspect en mottes nuageuses lorsqu ils sont intrasynoviaux (figure 1) ou, au contraire, un aspect très fin lorsqu ils sont intracapsulaires. # Au-delà de l articulation : les opacités calciques peuvent parfois être mises en évidence dans les ligaments, les tendons et les bourses séreuses. Figure 1. Deuxième articulation métacarpophalangienne : arthropathie chondrale et sous-chondrale, liseré calcique du cartilage de revêtement de la tête métacarpienne et aspect en mottes nuageuses de dépôts calciques intrasynoviaux. 2. Les arthropathies chondrales et sous-chondrales Ces arthropathies sont caractérisées par des anomalies structurales très voisines de celles de l arthrose. Les lésions élémentaires suivantes peuvent en effet être observées : un pincement de l interligne articulaire ou du disque intervertébral, des condensations osseuses sous-chondrales, des géodes au sein de ces condensations, des ostéophytes et une ostéochondromatose synoviale de type secondaire. Cependant, si ces lésions peuvent être associées, elles le sont de manière variable et chacune d entre elles peut exister isolément à un moment donné de l évolution. 23

D autres caractères peuvent permettre d établir une distinction avec l arthrose : # Ces arthropathies se développent sur n importe quelle articulation périphérique ou axiale, mais très fréquemment sur des articulations habituellement peu touchées par le processus arthrosique : les poignets et le carpe, particulièrement la radiocarpienne, la radiocubitale inférieure (figure 2) et la scaphotrapézienne, les métacarpophalangiennes, les épaules et les coudes. Figure 2. Arthropathie chondrale et sous-chondrale de la radiocubitale inférieure. # Les géodes sont cernées par une condensation osseuse. Elles sont parfois nombreuses, disposées en grappe ou en chapelet dans la zone osseuse sous-chondrale. # Les ostéophytes peuvent être absents ou très peu développés, contrastant avec l importance des autres lésions, mais ils peuvent également être très marqués, avec une extrémité arrondie ou acuminée en hameçon. # Des destructions articulaires rapides et sévères peuvent se développer, principalement chez des sujets âgés, tant sur des articulations des membres que sur des articulations axiales, en particulier discovertébrales et interapophysaires postérieures. La chondrocalcinose articulaire et les arthropathies chondrales et sous-chondrales peuvent être observées dans le rhumatisme à cristaux de PPCD, isolément ou en association sur une même articulation, ou plus souvent sur des articulations différentes. Les radiographies systématiques des poignets et des mains, du bassin et des genoux permettent de reconnaître la quasi-totalité des rhumatismes à cristaux de PPCD, en raison de la fréquence des localisations dans ces zones articulaires des lésions de chondrocalcinose et/ou d arthropathie. Dans l hémochromatose génétique, les arthropathies chondrales et sous-chondrales se révèlent plus fréquentes que la chondrocalcinose : 56 % des cas contre 30 % à l âge moyen de 50 ans, chez 178 patients non encore traités par des saignées, et 94 % des cas contre 59 % à l âge moyen de 60 ans, chez 32 patients traités (4). 24 Biologiques. La présence de cristaux de PPCD dans le liquide synovial signe le diagnostic, mais elle est inconstante. L ostéoporose Elle est rarement symptomatique, et principalement découverte, actuellement, grâce à la densitométrie osseuse par absorptiométrie aux rayons X. Elle paraît fréquente, avec une prévalence évaluée de 28 à 45 % (7, 8). II. Diagnostic d hémochromatose génétique Le diagnostic d hémochromatose génétique est immédiatement évoqué lorsque sont associés au rhumatisme à cristaux de PPCD et/ou à l ostéoporose des antécédents familiaux d hémochromatose, et/ou un ou plusieurs des signes de la maladie : asthénie, mélanodermie, ichtyose, koïlonychie, hépatomégalie, diabète, insuffisance gonadotrope, cardiomégalie. Mais ces arguments manquent souvent chez les patients vus précocement. Le diagnostic d hémochromatose repose dans tous les cas sur des examens biologiques, qui doivent se dérouler en deux temps. Le dosage des paramètres sériques du fer Le fer sérique est le paramètre le moins fidèle, en raison de sa faible sensibilité et de sa grande variabilité, dépendant de nombreux facteurs (techniques de dosage, variations circadiennes, alimentaires, inflammatoires...). Le coefficient de saturation de la transferrine est l examenclé, car il est le reflet de l hyperabsorption digestive. C est le test le plus sensible. Sa spécificité est bonne, à condition qu une cytolyse et/ou une insuffisance hépatocellulaire responsable d une diminution de la synthèse de la transferrine aient pu être éliminées. La saturation normale de la transferrine sérique est de l ordre de 30 à 40 %. Dans l hémochromatose génétique, la saturation de la transferrine est habituellement supérieure à 60 % chez l homme et à 50 % chez la femme. La ferritinémie est surtout utile pour évaluer l importance de la surcharge en fer. Elle peut être normale en cas d excès de fer modéré, sans que cela permette d écarter le diagnostic d hémochromatose génétique (9). Elle peut être élevée dans de nombreuses circonstances en dehors d une surcharge en fer : inflammation, cytolyse hépatocytaire, alcoolisme... Le test génotypique La recherche de la mutation C282Y s impose devant toute suspicion d une surcharge en fer attestée par une augmentation du coefficient de saturation de la transferrine, en s assurant qu une cytolyse ou une insuffisance hépatocellulaire n est pas responsable de cette augmentation. Cette recherche est actuellement réalisée en France dans de très nombreux laboratoires, mais dans des conditions financières variables et non remboursables, en l absence jusqu à présent de son inscription à la Nomenclature. La présence de la mutation C282Y à l état homozygote permet d affirmer le diagnostic d hémochromatose génétique..../...

.../... Sa présence à l état hétérozygote implique l existence d une cause associée de surcharge en fer (10). Son absence doit faire rechercher une toute autre cause à la surcharge. LES AUTRES SURCHARGES EN FER Leur nosologie est pour le moment incertaine, mais il paraît licite d opposer, pour la pratique clinique rhumatologique : Le syndrome d hépatosidérose dysmétabolique, cause fréquente, qui peut être révélé par un rhumatisme à cristaux de PPCD et/ou une ostéoporose. Ce syndrome est d individualisation récente et de pathogénie inconnue. Il est caractérisé par une hyperferritinémie ne s accompagnant pas d une augmentation du coefficient de saturation de la transferrine. Il existe un certain degré de surcharge pondérale et une ou plusieurs perturbations métaboliques des hydrates de carbone, des lipides, de la γ-glutamyl transférase. La mutation C282Y est souvent observée à l état hétérozygote (11). Avec ou sans présence de la mutation C282Y, le rhumatisme à cristaux de PPCD se révèle aussi fréquent que dans l hémochromatose génétique (4). Les transfusions sanguines répétées, les dysmyélopoïèses, etc., causes rares, dans lesquelles les manifestations rhumatologiques, d apparition toujours secondaire, ne surviennent que de façon exceptionnelle. PHYSIOPATHOLOGIE La physiopathologie des manifestations ostéoarticulaires des surcharges en fer est inconnue, mais elle est l objet d hypothèses reposant sur des observations expérimentales et cliniques. Les manifestations articulaires Deux types de phénomènes articulaires sont observés : d une part la présence des dépôts de cristaux de PPCD au sein des articulations, d autre part le développement des altérations cartilagineuses et osseuses sous-chondrales, très voisines de celles de l arthrose. Ces deux manifestations pourraient être la conséquence d une action locale intra-articulaire directe du fer. On observe en effet dans l hémochromatose génétique, comme dans d autres rhumatismes à cristaux de PPCD, une augmentation de la concentration intra-articulaire en pyrophosphates inorganiques. Le fer étant reconnu comme ayant une action inhibitrice sur l activité des pyrophosphatases, l augmentation de la concentration intra-articulaire en pyrophosphates inorganiques pourrait être expliquée par une diminution de leur dégradation. Par ailleurs, la surcharge en fer pourrait être responsable d une dégénérescence des chondrocytes intervenant dans les altérations cartilagineuses. Ces deux phénomènes pourraient également être expliqués par une action indirecte du fer, dont l excès paraît susceptible de provoquer des troubles dans le métabolisme de la parathormone. L identité des manifestations articulaires dans l hémochromatose génétique et dans l hyperparathyroïdie et les résultats de nos travaux plaident en faveur de cette hypothèse. Nous avons pu montrer en effet que la concentration sérique du fragment 44-68 de la parathormone était élevée dans un tiers des cas chez 178 patients hémochromatosiques, sans perturbation de l équilibre phosphocalcique ni élévation de la parathormonémie intacte 1-84, et qu il existait une corrélation significative entre, d une part, la parathormonémie 44-68 et, d autre part, le nombre des articulations lésées et la sévérité des lésions. L hyperparathormonémie 44-68 est apparue liée à la surcharge en fer mesurée par la ferritinémie (4). On ne peut, pour le moment, que formuler des hypothèses concernant les relations entre la présence intra-articulaire des dépôts cristallins de PPCD et le développement des altérations cartilagineuses et osseuses sous-chondrales : 1. les altérations cartilagineuses et osseuses sous-chondrales sont une conséquence des dépôts cristallins calciques ; 2. les dépôts calciques sont secondaires aux altérations structurales cartilagineuses et osseuses sous-chondrales ; 3. les deux phénomènes se développent parallèlement, mais indépendamment l un de l autre, en relation avec un même trouble métabolique ou avec des troubles métaboliques associés. Les manifestations osseuses La pathogénie de l ostéoporose est aussi l objet de controverses et d hypothèses. L intervention de différents facteurs se conjuguant progressivement au cours de l évolution paraît probable. Aux stades tardifs, les rôles respectifs de l hypogonadisme et de la cirrhose sont naturellement invoqués, mais l ostéoporose peut être observée avant l apparition de ces complications majeures de la surcharge en fer prolongée. D autres mécanismes doivent donc être recherchés. Il est possible que le fer ait une action directe inhibitrice sur l activité des ostéoblastes (12). CONDUITE THÉRAPEUTIQUE Qu il s agisse d hémochromatose génétique ou du syndrome d hépatosidérose dysmétabolique, le traitement de la surcharge en fer repose sur la pratique itérative des saignées. Leur efficacité sur les manifestations ostéoarticulaires reste mal connue. Il semblerait qu un traitement par saignées institué très précocement soit susceptible d avoir un effet favorable sur le développement du rhumatisme à cristaux de PPCD. Plus tardivement, l évolution de ce rhumatisme paraît irréversible, comme celle du diabète, de la cirrhose ou de l insuffisance gonadotrope. On ne dispose d aucune donnée sur l évolution de l ostéoporose sous saignées. 25

Les traitements rhumatologiques demeurent, dans ces conditions, les traitements généraux du rhumatisme à cristaux de PPCD (anti-inflammatoires non stéroïdiens, synoviorthèses, prothèses chirurgicales) et de l ostéoporose (hormonothérapie, bisphosphonates). " R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Feder J.N., Gnirke A.,Thomas W. et coll. A novel MHC class-i like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996 ; 13 : 399-408. 2. Jouanolle A.M., Gandon G., Jezequel P. et coll. Haemochromatosis and HLA-H. Nat Genet 1996 ; 14 : 251-2. 3. Jouanolle A.M., Gandon G., Le Gall J.Y., David V. Les hémochromatoses génétiques. Ann Biol Clin 1998 ; 56 : 31-5. 4. Pawlotsky Y., Le Dantec P., Moirand R. et coll. Elevated parathyroid hormone 44-68 and osteoarticular changes in patients with genetic hemochromatosis. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 799-806. 5. Edwards C.Q., Cartwrigth G.E., Skolnick M.H., Amos D.B. Homozygosity for hemochromatosis : clinical manifestations. Ann Intern Med 1980 ; 93 : 519-25. 6. Adams P.C., Kertesz A.E., Valderg L.S. Clinical presentation of hemochromatosis : a changing scene. Am J Med 1991 ; 90 : 445-9. 7. Sinigaglia L., Fargion S., Fracanzani A.L. et coll. Bone and joint involvement in genetic hemochromatosis : role of cirrhosis and iron overload. J Rheumatol 1997 ; 24 : 1809-13. 8. Diamond T., Stiel D., Posen S., Osteoporosis in hemochromatosis : iron excess, gonadal deficiency, or other factors. Ann Intern Med 1989 ; 110 : 430-6. 9. Brissot P., Pigeon C., Moirand R. et coll. Le métabolisme du fer et son exploration en biologie clinique. Ann Biol Clin 1998 ; 56 : 5-10. 10. Deugnier Y., Moirand R., Guyader D., Brissot P. Diagnostic d une hyperferritinémie. Ann Biol Clin 1998 ; 56 : 41-3. 11. Moirand R., Mortagi A.M., Loréal O. et coll. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation. Lancet 1997 ; 349 : 95-7. 12. Diamond T., Pojer R., Stiel D. et coll. Does iron affect osteoblast function? Studies in vitro and in patients with chronic liver disease. Calcif Tissue Int 1991 ; 48 : 373-9. AUTOQUESTIONNAIRE FMC 1. Quels sont les clichés qui permettent de reconnaître radiologiquement l existence d une maladie à cristaux de PPCD dans la majorité des cas? 2. Quels sont les syndromes radiologiques observables dans un rhumatisme à cristaux de PPCD? 3. Quels sont les paramètres sériques du fer utiles dans le diagnostic d une surcharge en fer? 4. Sur quelles conduites débouche obligatoirement la découverte d une hémochromatose génétique? RÉPONSES RÉPONSESFMC 1.épaules de face, poignets et mains de face, bassin de face, genoux de face et de profil. 2. a. la chondrocalcinose articulaire ; b. les arthropathies chondrales et sous-chondrales. 3. le coefficient de saturation de la transferrine et la ferritinémie. 4. a. la pratique des saignées ; b. la réalisation d une enquête familiale. 26