Conflit d intérêt des modérateurs : Patrick DELASSALE : Aucun conflit Isabelle ROSA : Janssen, MSD, Gilead, BMS

Conflit d intérêt des modérateurs : Patrick DELASSALE : Aucun conflit Isabelle ROSA : Janssen, MSD, Gilead, BMS

Association + GEMOX ou seul dans le traitement de première ligne du carcinome hépatocellulaire avancé. Essai de Phase II Randomisé Go Next PRODIGE 10 E Assenat (1-3), V Boige (2), S Thezenas (3), M Ychou (3), JM Peron (4), Y Becouarn (5), L Dahan(6), P Merle (7), JF Blanc (8), O Bouche (9), M Ramdani(10), C Fiess (3), GP Pageaux (1) (1) CHU Montpellier St Eloi; (2) IGR Villejuif ; (3) ICM Montpellier; (4) Toulouse; (5) Bordeaux Bergonié; (6) Marseille; (7) Lyon ; (8) CHU Bordeaux St Andre ; (9) Reims; (10) Beziers.

Phase II Randomisée en 2 étapes Carcinome hépatocellulaire BCLCC B ou C PS 0-1 CHILD A Pl > 90 000/mm³ Bilirubine Totale 1.5N Dec 2008 à Oct 2011, 10 centres français N = 94 patients screenés Screen Failure: (Refus (2); 2 nd Cancer (1); Bilirubine Total <1.5N(2); Thrombopénie < 90 000(2); Child B (2); Insf rénale avant TTT(1), Décés avant TTT (1)) R 400mg BID n= 44 400mg BID + GEMOX (D1-D14) n= 39 Gemcitabine 1000mg/m² L-OHP 100mg/m² Stratification CLIP score 0-1 vs 2-3 Cirrhose vs non cirrhose

Phase II Randomisée en 2 étapes HCC BCLCC B or C PS 0-1 CHILD A Pl > 90 000/mm³ Bilirubine Total 1.5N R 400mg BID n= 44 400mg BID + GEMOX (D1-D14) n= 39 Gemcitabine 1000mg/m² L-OHP 100mg/m² Objectif Principal: Progression Free survival (PFS) à 4 mois N= 78 patients évaluables (39 par bras); 24 patients/ 39 non progressifs à 4 mois dans le bras expérimental H0<50%; H1 70%; α=10%; 1-β=90% Tumor assesment / 8 weeks. RECIST 1.0 Objectifs secondaires: Response Rate and Disease Control Rate (RECIST 1.0);Toxicité; PFS; OS Pharmacocinetique (); Blood/Tumor VEGF signalling pathway analysis

Caractéristiques Patients (Baseline) + GEMOX p (n = 44) (%) (n = 39) (%) Age Median Range 62.5 (39-78) 65 (47-79) ns Gender Male Female Performance Status (PS) 0 1 38(86%) 6(14%) 31(71%) 13(29%) 36(92%) 3(8%) 28(72%) 11(28%) Cirrhosis (presence) 26(62%) 23(62%) ns Pre treatment (surgery, RFA,TACE) 24(55%) 22(56%) ns Portal Vein Thrombosis (presence) 11(25%) 11(28%) ns ns ns CLIP Score 0-1 2-3 20(46%) 24(54%) 20(51%) 29(49%) ns Tumor Site Liver only Liver + Distant metastasis 17(39%) 27(61%) 9(23%) 30(77%) ns

Compliance au Traitement Cycle Number Median Range Duration (month) Median Range (n=44) 350 4 (1-29) 3.9 (0.9-26.6) + GEMOX (n=39) 330 4 (1-27) 4.1 (0.9-27.4) Dose intensity (mg/day) 606 668 Relative Dose Intensity (%) <80% 80% 75.8 54.5 45.5 81.5 41 59 Gemox Cycle Number Median Range Relative Dose Intensity (%) Gemcitabine Oxaliplatine + GEMOX (n=39) 275 7 (1-12) 78 68

Tolérance/patient (n=44) + GEMOX (n=39) p Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Neutropenie (%) 0 0 18 5 0.001 Thrombocytopenie (%) 0 0 28 5 <0.001 Asthenie (%) 7 0 20 0 0.06 Diarrhée (%) 9 0 18 0 0.234 Syndrome mains- pieds (%) 18 0 5 0 0.03 Grade 2 Grade 3 Grade 2 Grade 3 Neuropathie sensitive (Grade 2/3) (%) 0 0 8 2 0.029 Toutes Toxicités (Grade 3) (%) 71 76 0.505 Taux de toxicité sévères comparables (Globale, Asthenie, Diarrhée ) Plus de TOX Hématologiques et Neuropathie sensitive dans le bras + GEMOX Plus de SMS dans le bras seul Un décès toxique dans le bras seul (Pneumocystose)

Réponse au Traitement (RECIST 1.0) (n=44) + GEMOX (n=39) Response Rate, n (%) RP SD PD NE 4 (9%) 27 (61%) 9 (21%) 4 (9%) 6 (16%) 24 (61%) 8 (21%) 1 (2%) Disease Control Rate, n (%) 31 (70%) 30 (77%) (n=44) + GEMOX (n=39) PFS at 4 months, n (%) 24 (54%) 25 (64%) Objectif Principal: Progression Free survival (PFS) à 4 mois N= 78 patients évaluables (39 par bras); 24 patients/ 39 non progressifs à 4 mois dans le bras expérimental

Survie (n = 44) + GEMOX (n = 39) PFS, Median [90% IC] 4.6 [3.9-6.2] 6.2 [3.8-6.8] OS, Median [90% IC] 13.0 [10.4-22.2] 13.5 [7.5-19.1] 2 nd Ligne de Traitement Bras seul: 24 Patients (55%) : Gemox (n= 10); Brivanib (BRISK PS study) (n= 6); Everolimus (EVOLVE study) (n=4); TACE(n=2), RFA (n=1), Radiotherapy (n=1) Bras + GEMOX: 15 patients (38%) Adriamycin (n= 5); 5FU (n=2); Etoposide CDDP(n=1); Irinotecan (n=1); (n=4); Everolimus (EVOLVE study) (n= 2)

Survie sans Progression Survival Rate (%) 0 25 50 75 100 : 4.6 mois [IC90% : 4-6] + Gemox : 6.2 mois [IC90% : 4-7] p( log rank)=0,684 6 12 18 24 30 Months Number at risk Gemox+ 18 5 3 1 0 19 5 2 1 0

SURVIE Globale survival Rate (%) 0 25 50 75 100 : 13,0 mois [IC90% : 10-22] + GEMOX : 13.5 mois [IC90% : 7-19] p( log rank)=0,114 6 12 18 24 30 Months Number at risk Gemox+ 29 14 7 3 1 36 18 9 5 0

Conclusions Faisabilité sorafenib plus GEMOX patients traités pour un carcinome hépatocellulaire stade BCLCC B ou C Critère principal / PFS à 4 mois 50% (Phase IIR). Taux de Réponse objective (RECIST 1.0) < 20% (Intérêt intensification en situation néo adjuvante?) Actualisation Survie Etudes Ancillaires (Pharmacocinétique, VEGF)