Syndrome de Reconstitution Immunitaire Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
Syndrome de Reconstitution Immunitaire Définition Ensemble de manifestations cliniques, de nature inflammatoire, survenant quelques semaines après la mise en route d un traitement anti-rétroviral, habituellement chez un patient infecté par le VIH très immunodéprimé Le SRI survient à la faveur de la restauration des lymphocytes CD4, après réduction de la charge virale plasmatique VIH, le plus souvent chez des patients en cours de traitement d une infection opportuniste (IO)
Syndrome de Reconstitution Immunitaire Critères de diagnostic HIV positive Receiving HAART Decrease in HIV-1 RNA level from baseline Increase in CD4+ cells from baseline Clinical symptoms consistent with inflammatory process Clinical course not consistent with: Expected course of previously diagnosed OI Expected course of newly diagnosed OI Drug toxicity IRIS = diagnostic d exclusion Shelburne SA et al. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 213-27
Syndrome de Reconstitution Immunitaire Présentation clinique Plusieurs présentations cliniques Aggravation paradoxale d une IO préalablement traitée (en cours de traitement) Infection latente «démasquée» par ARV Maladies inflammatoires ou auto-immunes 3 formes de SRI selon la présentation clinique et la date de survenue Forme infectieuse de survenue précoce (1-3 mois) Forme sarcoïdosique Forme auto-immune de survenue tardive (plusieurs mois)
Syndrome de reconstitution immunitaire les microorganismes responsables Formes précoces (<3 mois) "Démasquage" de microorganismes vivants Mycobactéries BK Mycobactéries non BK Leishmania Cryptocoque (méningite) CMV (rétinite) VZV, HSV Virus JC LEMP inflammatoire HHV8 (Kaposi) HBV/HCV ("flares") Formes tardives (3-24 mois) Microorganismes non viables CMV (uvéite de reconstitution immunitaire) Cryptocoque Méningite aseptique Lymphadénite Lésions SNC Mycobacterium avium Lympadénite Histoplasma lymphadénite French M., CROI 2007, Abs. 111
Syndrome de reconstitution immunitaire Facteurs de risque - Physiopathologie Facteurs de risque démontrés IO disséminée (charge microbienne élevée) Instauration du traitement ARV rapidement après celui de l'io (moins d'un mois) Lymphocytes CD4 < 50/mm 3 Facteurs de risque additionnels possibles Remontée rapide des lymphocytes CD4? Baisse rapide de la CV VIH? La dysrégulation immunitaire à l'origine de l'iris résulterait d'un déséquilibre entre les réponses cellulaires T effectrices (Th1, Th17) régulatrices (production d' IL-10) French M., CROI 2007, Abs. 111
Syndrome de Reconstitution Immunitaire IRIS-Tuberculose Aggravation paradoxale d une tuberculose traitée à l initiation de HAART: Facteurs de risque de survenue IRIS? Quand débuter le traitement ARV/traitement antituberculeux? Infection latente démasquée par les ARVs Comment optimiser le diagnostic de tuberculose? Comment gérer la situation clinique / co prescriptions médicamenteuses?
le meilleur de l EACS 2005 SRI au cours de la tuberculose en Thaïlande Méthodes : étude observationnelle critères d'inclusion Adultes infectés par le VIH Traités pour une tuberculose maladie Ayant débuté un trt ARV après le trt anti-bk Résultats 167 patients : 21 (12,6%) développent un SRI CD4 identiques dans les 2 groupes (44 vs. 34/mm 3 ) Date de survenue 50% des SRI surviennent dans le 1er mois de trt ARV 2/3 des SRI surviennent avant M3 Manifestations cliniques les plus fréquentes fièvre 17/21 adénite 12/21 En analyse multivariée, le seul facteur de risque de survenue d'un SRI est le caractère extrapulmonaire de la tuberculose (RR 8,2; IC95 1,8 37,5; p=0,007). Manosuthi W, EACS 2005, PS2/4
Syndrome de Reconstitution Immunitaire IRIS-BK : Quand débuter les ARV? CAMELIA ANRS 1295 (ANRS) Résultats 2009/10 Treatment, randomized, open label, active control CD4 < 200 Early vs Late introduction of HAART in naive HIV-infected patients with TB in Cambodia 2 weeks versus 8 weeks TB HAART Study (WHO) Résultats 2011 Uganda/Zambia/South Africa/Tanzania CD4 < 500 TB treatment + HAART vs deferred HAART 6 months AACTG A5221 STUDY (NIAID) Résultats 2009/10 8 pays CD4 < 200 Early (2 weeks) vs deferred 8-12 weeks TB Meningitis study (Wellcome Trust) NCT00433719 Résultats 2008 Early vs 2 months Pas de restriction / CD4
Syndrome de Reconstitution Immunitaire IRIS-BK : propositions pragmatiques Prévention Débuter le traitement ARV en fonction des CD4 CD4 < 100 mm 3 : ARV dès que possible 100 < CD4 < 200 mm 3 : Attendre 2 mois CD4 > 200 mm 3 : Attendre la fin du traitement anti-bk Traitement Ne pas interrompre le traitement ARV Poursuivre ou initier le traitement anti-infectieux OI Selon la gravité: Patienter AINS Corticothérapie: Prednisolone 1 mg/kg/jour pendant 2 semaines puis décroissance progressive
Quand commencer les ARV en cas d'infection opportuniste majeure?
le meilleur de CROI 2008 IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais Résultats de l essai ACTG A 5164 (1) Étude randomisée : traitement immédiat vs différé au cours d une infection opportuniste aiguë. Traitement ARV recommandé = 2 INTI + (INNTI ou IP/r) IO concernées : PCP, cryptococcose, histoplasmose, MAC, toxoplasmose, CMV, infection bactérienne avec CD4 < 200/mm 3 (pneumonie, sepsis sévère) Début traitement IO Inclusion Bras Début ARV «immédiat» (n = 141) Bras Début ARV «Différé» (n = 141) Période recommandée pour initier le traitement différé -14 0 2 28 42 84 224 48 sem 48 sem J Critère de jugement principal à S48 : évolution clinico-virologique définie comme pire : événement SIDA ou décès intermédiaire : absence de progression et CV > 50 c/ml optimale : absence de progression et CV < 50 c/ml Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142
le meilleur de CROI 2008 IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais Résultats de l essai ACTG A 5164 (2) Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé Mise sous ARV 100 % 92 % p OR (IC 99 %) Délai médian début ARV (IQR) 12 j (9-13) 45 j (41-55) Nature du traitement ARV IP/r INNTI Critère principal à S48 89 % 11 % 85 % 16 % Décès ou événement SIDA 14, 2 % 24,1 % Absence de progression et CV > 50 c/ml 38,3 % 31,2 % Absence de progression et CV < 50 c/ml 47,5 % 44,7 % Critère secondaire = décès ou progression 14,2 % 24,1 % p global = 0,215 p = 0,035 OR = 0,51 (0,23-1,15) Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142
IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais Résultats de l essai ACTG A 5164 (2) 92% de patients naïfs Moyenne CD4 29/mm 3 ; Moyenne CV 5.07 log 10 c/ml Principales IO Pneumocystose (63%) infections bactériennes (12%) Cryptococcose/histoplasmose (16%) Toxoplasmose (5%) MAC (2%), CMV (2%) Délai moyen entre début du traitement de l'io et début des ARV Groupe immédiat : 12 jours Groupe différé : 45 jours Patients Evoluant vers stade SIDA ou Décès semaine 48 (%) 100 80 60 40 20 0 14.2 Immédiat P =.035 24.1 Différé Taux de succès virologique à S48 identiques dans les 2 groupes Taux d'incidence d'iris identiques dans les 2 groupes Zolopa A, et al. CROI 2008. Abstract 142.
le meilleur de CROI 2008 IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais Résultats de l essai ACTG A 5164 (3) 1 Probabilité d absence de survenue de décès ou de nouvel événement SIDA 0,8 0,6 0,4 0,2 HR = 0,53 (IC 99 % : 0,25-1,09) p = 0,023 Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines Délai médian obtention CD4 > 100/mm 3 = 4,3 semaines (traitement immédiat) versus 12,1 semaines (traitement différé) (p < 0,001) Pas de différence entre les 2 bras pour le % de CV < 50 c/ml à S48, l observance, la fréquence de modifications de traitement ARV, la fréquence d IRIS et d EI de grade 2 à 4 Conclusion : recommandation de débuter rapidement le traitement ARV devant une IO aiguë Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142
le meilleur de l EACS 2005 Syndrome de reconstitution immunitaire (SRI ou IRIS) et infections à mycobactéries Mécanismes du SRI au cours des infections à mycobactéries Réapparition d'une hypersensibilité retardée BK, MAC Réponse lymphoproloférative spécifique MAC Production limitée d'interféron-α MAC Réponse IL-6 excessive BK Manifestations cliniques dans les infections à MAC et les tuberculoses extrapulmonaires +++ Signes généraux (fièvre, fatigue, syndrome inflammatoire) Adénites suppurées superficielles ou profondes Autres atteintes viscérales Prise en charge thérapeutique Poursuivre le traitement ARV Traitement symptomatique Antipyrétiques Aspiration à l'aiguille des adénites suppurées Corticothérapie si signes généraux ou viscéraux graves Prednisone 20 à 40 mg/j pendant 15 j puis réduction sur 15 j. D'après Lipman M, EACS 2005, PS2
Syndrome de Reconstitution Immunitaire IRIS-Cryptococcose Étude française, rétrospective 1996-2000 120 patients HIV+ cryptococcose + 10 patients IRIS Facteurs de risque de survenue IRIS: HIV antérieurement non connu CD4 bas Introduction de HAART durant les 2 premiers mois Hémoculture positive Incidence and risk factors of immune reconstitution inflammatory syndrome complicating HIV-associated cryptococcosis in France Lortholary O AIDS 2005, 19:1043 1049
Syndrome de Reconstitution Immunitaire SRI IRIS-autres infections opportunistes Kaposi Leidner RS, AIDS Patient Care STDS. 2005 Bower M, J Clin Oncol. 2005 Connick E, CID 2004 Pneumocystose Borie, Rev Mal Respir. 2006 Toxoplasmose Manzardo, J Neurovirol. 2005 Histoplasmose Breton, AIDS 2006 CMV Schrier RD, Retina. 2006 Wohl DA, HIV Clin Trials. 2005 HSV; VZV Couppie P, AIDS Patient Care STDS. 2006 Domingo P, Am J Med. 2001 MAC Phillips P, CID 2005
Syndrome de Reconstitution Immunitaire SRI IRIS- KAPOSI Dramatic Kaposi s Sarcoma exacerbation in HIV patient receiving both HAART and chemotherapy in poor rural context in Malawi, Southern Africa. IAS 2005 TuPe7.7C11 L HUSTACHE-MATHIEU, C SECHADRI
Syndrome de Reconstitution Immunitaire SRI Prise en charge et recommandations Quand débuter un traitement antirétroviral chez un patient HIV+ ayant une IO en cours de traitement? Bénéfice risque du traitement ARV/ SRI Le bénéfice est largement supérieur au risque: microsporidiose, cryptosporidiose, LEMP, maladie de Kaposi (?) Il est légitime de commencer le traitement ARV dès que possible Le risque de SRI est élevé (BK, MAC, Cryptococcose) Retarder le traitement ARV de? Semaines.
Syndrome de Reconstitution Immunitaire SRI Conclusion Les critères diagnostiques du SRI Infection par le VIH Trithérapie anti- VIH efficace Diminution CVP 1 log Augmentation des lymphocytes CD4 Symptomatologie clinique évoquant un processus inflammatoire Pas d évidence d une nouvelle infection opportuniste Absence de signes évoquant une toxicité médicamenteuse Les facteurs de risque CD4 < 50/mm3 CVP pré thérapeutique très élevée Infection opportuniste sous-jacente Infection sévère et/ou disséminée Introduction des ARV < 2 mois Réponse virologique rapide sous ARV Réponse immunologique sous ARV
Syndrome de Reconstitution Immunitaire SRI Les interrogations- Conclusion Quel design d essai thérapeutique pour évaluer la corticothérapie dans IRIS? Aucun traitement validé Prescription d une corticothérapie dans la plupart des cas rapportés AINS vs Corticoïdes: non car AINS non validés Corticoïdes vs placebo: non envisageable dans les formes sévères Quel critère principal de jugement: mortalité à 6 mois? IRIS: Problème émergent dans les pays du sud Patient souvent très immunodéprimé Prévalence de la tuberculose Prévalence de la cryptococcose Prévalence de la maladie de Kaposi