Contraception hormonale et risque thromboembolique veineux? Docteur Marie-Christine BOITEUX Praticien Hospitalier Laboratoire hématologie Haut-Levêque PESSAC 15 ème Journée des biologistes d Aquitaine BIARRITZ 6 et 7 Juin 2013
Classification contraception hormonale Contraceptifs combinés : éthinylestradiol (EE) et progestatifs Oraux EE et différents progestatifs 1G: norethisterone 2G : levonorgestrel 3G : desogestrel, norgestimate, gestodène Autres : drospirenone et acétate de ciprotérone Non oraux Transdermique Anneaux vaginaux Contraceptifs combinés avec œstrogènes naturels 17β estradiol et acetate de nomegestrol Estradiol valérate et diénogest Progestatifs purs Oraux Implants DIU à la progestérone
Risque de MTEV et CO Risque x 3 à 6 chez premières utilisatrices / non utilisatrices Risque attribué à la dose éthinyl-oestradiol(ee) Doses > ou = 50γassociées à un risque plus élevé que les doses inférieures. A dose équivalente EE, risque serait plus important avec progestatifs de 3ème génération/ 2nd génération (méta analyse Kemmeren BJM 2001) Risque plus important la première année utilisationpuis décroît années suivantes en restant supérieur significativement aux non utilisatrices (RR 3-4) Aucune augmentation significative avec utilisation contraception microprogestative(peu d études)
Effet OP sur coagulation CO combinée oestroprogestative : effet des œstrogènes Modification équilibre coagulation Augmentation activité procoagulante Diminution AT et surtout protéine (PS) Augmentation FVII, VIII, X et fibrinogène Augmentation activité fibrinolytique Résistance acquise à la protéine C activée (en l absence de mutation FV Leiden) Mesure basée sur tests de génération de thrombine Rôles clé des taux de 2 inhibiteurs de la coagulation : PS et TFPI (inhibiteur du facteur tissulaire) Diminution importante sous OP Diminution > sous OP 3G/2G CO avec progestatifs seuls micro ou macro dosés, voie orale ou DIU : pas de modification
Mecanisms of Estrogen-Induced Venous Thrombosis S N Tchaikovski J Rosing Thrombosis Research 2010; 126 5-11 Résistance à la PC activée chez femmes utilisant différents types d OP Résultats de 12 études
Notion d œstrogénicité Odlind 2002 Acta Obstet Gynecol Scand SHBG : Sex Hormone Binding Globulin Protéine porteuse, synthétisée dans le foie Production très sensible aux œstrogènes Ingestion EE seul augmentation dose-dépendante de SHBG Ingestion progestérone diminution variable de SHBG dépendant dose et type progestatifs variabilité correspond à une différence d expression du potentiel antioestrogénique des progestatifs Effet de la combinaison EE/progestatif sur SHBG définit oestrogénicité totale qui correspond à la somme de Effet oestrogénique EE Effet anti-oestrogéniqueprogestatif
Mecanisms of Estrogen-Induced Venous Thrombosis S N Tchaikovski J Rosing Thrombosis Research 2010; 126 5-11 Corrélation entre changements taux de SHBG et Résistance PCa (exprimée en ratio sensibilisé) EE + Drospirenone EE + Acetate de ciprotérone Patch transdermique OP 3 ème G Anneau vaginal OP 2 nd G Progestatifs purs
En 2009 parution de 2 études qui concluent à un risque plus important des 3G et 4G par rapport au 2G Comparaison RR de MTEV par rapport à OP avec levonorgestrel (référence) pour même dose EE (30-40µg) et même durée utilisation noréthistérone 0.98 (0.71-1.37) norgestimate 1.19 (0.96-1.47) The venous thromboticriskof oral contraceptives, effectsof oestrogendose and progestogentype : results of the MEGA case-control study A van Hylckama VliegBMJ 2009 339:b 2921 desogestrel 1.82*(1.49-2.22) gestodène 1.86* (1.59-2.18) drospirénone 1.64* (1.27-2.10) Acétate de ciprotérone 1.88* (1.47-2.42) Hormonal contraception and riskof venous thromboembolism : national follow-up study O Lidegaard BMJ 2009; 339:b2890
Polémique Shapiro S, DingerJ : critique études danoise et hollandaise (BMJ 2009) J Fam Plann Reprod Health Care 2010 Biais méthodologiques (pas ajustement sur BMI, durée utilisation pilule LNG imprécise ) Conclusion : augmentation risque MTEV chez femmes utilisant OP est un effet de classe, dépendant dose œstrogène et durée utilisation indépendant progestatif utilisé en combinaison avec EE
Parution de 2 revues récentes qui refont le point sur toutes les études publiées sur le risque de MTEV et la contraception hormonale Hormonal contraception and venous thrombosis Ojvind Lidegaard and al AGOS 2012; 91: 769-778 Hormonal contraceptives and venous thrombosis: an epidemiological update Geneviève Plu-Bureau and al Best Practice & Research Clinical Endocriology& Metabolism 2013; 27: 25-34
Hormonal contraception and venous thromboembolism AOGS 2012 Risque relatif de MTEV des différents contraceptifs comparé aux contraceptifs 2G
Hormonal contraception and venous thromboembolism AOGS 2012
Thrombophilies biologiques et CO Contraception hormonale et risque thromboembolique veineux G Plu-Bureau MH Horellou, A Gompel, J Connard Gynecologie Obstétrique & Fertilité 2008 448-454454
Obésité, tabac, MTEV et CO Severinsen 2010 BJH Tabac et obésité = facteurs de risque indépendants de MTEV Mécanismes biologiques pas complètement compris Probable hypercoagulabilité Augmentation fibrinogène pour tabac Augmentation FVIII pour obésité RR 1.5 à 4 Multiplication du risque avec OP x 8 pour tabac (Pomp ER Am J Hematol 2008) x 24 pour BMI > 30 (Pomp ER BJH 2007)
Risque MTEV et route administration Plu-Bureau 2013 Risque relatif pooléde MTEV chez les utilisatrices de contraception par voie transdermique comparé avec 3G : 1,5 Risque relatif pooléde MTEV chez les utilisatrices de contraception par anneau vaginal comparé avec 2G : 1,7
Conclusion 1 Œstrogènes augmentent de façon dose-dépendante le risque de MTEV Pas d augmentation significative du risque MTEV avec progestatifs seuls micro ou macrodosés Augmentation importante du risque de MTEV avec tous les OP pendant la 1 ère année d utilisation Augmentation du risque de MTEV de façon indépendante avec tabac et obésité (BMI>30) et effet multiplicatif avec OP
Conclusion 2 Le risque de MTEV parait varier selon le type de progestatif La majorité des études trouvent un risque de MTEV X par 2 avec 3G et 4G par rapport au 2G Explication possible différence d oestrogénicité Plus oestrogénicité est élevée plus le risque MTEV est élevé Risque MTEV des pilules non orales semblent plus élevé que celui pilule orale CO avec œstrogène naturel pas d études épidémiologiques étude sur l effet du 17β estradiol et nomegestrolsur les paramètres hémostase comparé à 2G : moins de modification sur paramètres hémostase et fibrinolyse (P Gaussem Thromb Haemostasis 2011)
En pratique
Recommandations HAS après analyse des résultats études 2009 parues dans BMJ : Prescription en première intention de OP avec dose la plus faible EE et lévonorgestrel Prescription en seconde intention des autres OP Rapport récent Académie de Médecine (Février 2013) Sur-risque modére3g et 4G en absence autre FR Recherche thrombophilie si atcd familiaux MTEV avant 50 ans OP 2G en première intention CI de tous les OP si atcdmtev personnels ou familiaux premier degré Utilisation progestatifs purs si CI OP
Identification femme à risque de MTEV très difficile 1. Interrogatoire rigoureux pour dépister atcdfamiliaux et/ou personnel de MTEV 2. Informations claires sur les risques 3. Bilan de thrombophilie si nécessaire : pas de recherche systématique 4. Prescrire une prophylaxie antithrombotique efficace dans les situations à risque
Indications de la recherche d une thrombophilie Jeune femme ayant un antécédent personnel de MTEV documenté avec ou sans FR favorisant Jeune femme présentant des TVS récidivantes sur veine saine Jeune femme présentant des atcdfamiliaux de MTEV documentée avant 50 ans (surtout 1er degré) Jeune femme avec thrombophilie génétique connue déjà détectée dans famille demandant une contraception
Exploration thrombophilie : quels examens prescrire? Bilan à prescrire si patiente asymptomatique NF plaquettes Bilan de coagulation / TP-TCA- Fibrinogène Dosages AT, PC et PS (si possible avec méthodes mesurant activité) Resistance PCa et/ou recherche mutation FV Leiden Recherche mutation 20210 G/A gène prothrombine Bilan à prescrire si patiente symptomatique NF plaquettes Bilan de coagulation / TP-TCA- Fibrinogène Dosages AT, PC et PS (si possible avec méthodes mesurant activité) Résistance PCa et/ou recherche mutation FV Leiden Recherche mutation 20210 G/A gène prothrombine Recherche Lupus Anticoagulant Recherche anticorps anti phospholipides et anti-béta GP1