Désensibilisation spécifique dans l asthme de l enfant J. JUST Centre de l Asthme et des Allergies de l Enfant 75012 PARIS
INTRODUCTION Augmentation ti de la prévalence maladie allergique ( teneur allergènes, nutrition,infections, les polluants ) modification de l histoire naturelle une attitude de prévention Contrôle environnement modification immune
PLAN Histoire naturelle de l allergie Mécanisme d action de l ITS Efficacité de l ITS injectable Indication de l ITS injectable Modification de l histoire naturelle de l allergie Méthodologie de l ITS injectable Perspective de l ITS Conclusions ITS Sublinguale Anti IgE
Histoire naturelle de l allergie Exposition o allergène e Gènes de susceptibilité À l exposition allergènique Réponse Th2 gènes des cytokines (cluster 5 q) GM-CSF Il-4 IL-3 IL-5 Facteurs tissulaire de croissance Réponse IgE spécifique Hyper IgE Augmentation des cellules inflammatoires Inflammation éosinophilique Remodelage Hyper-réactvité I II III IV V Phénotypes cliniques Ruffili Allergy 1997; 52 : 256-73.
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Mécanisme d action de l ITS ITS Allergène IL-12 DC APC Threg Th1 IL-10 IFN-γ TGFβ - IgG - - IgE IL-4 Th2 IL-5 Eosinophiles - Réponse allergique
Mécanisme d action de l ITSSL SLIT acariens à 2 ans de tt (A) diminue les symptômes de rhinite et (B) les score d asthme (C) et les score de qualité de vie O Hehir RE Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(10):936-47
Mécanisme d action daction de l ITSSL Les cellules mononuclées cultivés en présence d acariens 7 jours marqués anticorps anti-cd4 et anti-cd25 et perméabilisés et marqués avec Foxp3 et analysés en cytomètrie de flux (A) dot plots des cellules mononuclées (de sujets SLIT) cultivés en présence d acariens montre une proportion de Treg ( cellules CFSEhi CD4+CD25+Foxp3+) (B) proportion p de Treg augmente à 6 et 12 mois de tt (P < 0.05) (P < 0.001) (n = 13), uniquement a 6 mois avec le placebo (n = 12; P < 0.05). (C) proportion de Treg augmente à 12 mois de tt (P < 0.001) et diminue a 24 mois (P < 0.01 ) O Hehir RE Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(10):936-47
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Efficacité de l ITS injectable Médecine basée sur des preuves (54 ERDACP) = 1000 patients Efficacité clinique : OR 3.2 (IC 95% : 2.2-4.9) HRB : OR 6.8 (IC 95% : 3.8-12) besoins médicamenteux OR 4.2 (IC 95% : 2.2-9) Amélioration modérée du VEMS ( 7% VA) Nécessité de 33 études supplémentaires pour statuer définitivement Abramson et al.am J Respir Crit Care Med 1995;151:969-74
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Indications de l ITS seul traitement spécifique de l allergie respiratoire Rhinite Allergique IgE (TCA et IgE spécifique) et CLINIQUE Asthme persistant léger À modéré contrôlé Asthme Intermittent ou sévère Mono-Allergique Pl Poly-Allergique Enfant Pollens, acariens Adolescent Animaux Moisissures
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Éviter le passage de l allergie à l asthme Efficacité ITS Gravité symptomatique Interaction gènes environnements Modifie l histoire naturelle allergie Allergie clinique Mono Poly Sensibilisés Maladie inflammatoire asthme Amélioration symptomatique
De la mono à la poly-senbilisations 80 70 % polysensit tized patie ents 60 50 40 30 20 10 0 First visit 2 - < 4 4 - < 6 6 y - 10 Time intervals (yrs) Silvestri Ann Allergy Asthma Immunol 1999
Éviter le passage à la poly-sensibilisation 70 60 50 40 30 20 10 0 Groupe DS Groupe DS Groupe Groupe T0 T6ans Contrôle contrôle T0 T6 ans 134 enfants asthmatiques âgés de 5 à 8 ans Pajno et al. Clin Exp Allergy. 2001;31:1392-7.
Éviter le passage à la poly-sensibilisation étude rétrospective réalisée chez 8396 patients âgés de 14 ans ou plus présentant une rhinite et/ou un asthme modéré mono sensibilisé aux acariens ou à un pollen (herbacées, arbres ou graminées), ITS poursuivie pendant 4 ans (réalisée chez 7182 enfants) réduit significativement le risque de poly sensibilisation ultérieure (23,75% versus 68,03% à 4 ans et 26,95% versus 76,77% à 7 ans (p<0,0001). Purello-D'Ambrosio Clin Exp Allergy 2001; 31 :1295-302.
Éviter le passage de l allergie à l asthme 3 ans d ITS chez 151 enfants Atteints de rhinite pollinique (graminées ou bouleau) Moller PAT- studyj J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6
Diminution de l HRB par ITS Development elopment of BHR (a) season of pollen exposure (b) winter. Moller. PAT- studyj J Allergy Clin Immunol 2002.;109:251-6
Effet rémanent de l ITS injectable Durham: N Engl J Med, Volume 341(7).August 12, 1999.468-475
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The chronology of the different modalities of immunotherapy. RCTs, Randomized controlled trials. Canonica J Allergy Clin Immunol 2003;111:437-48
SLIT graminées Determination de la dose efficace Pollen season Peak pollen season - 95% CI 1 0.5 1 0.5 Diffé érence moy yenne. +/- 0-0.5-1 -1.5-2 -2.5 0 NS P < 0.001 P < 0.001-0.5-1 -1.5 100 IR 300 IR 500 IR -2-2.5 300 IR P < 0.001 Adultes Enfants Score total de symptômes : différence par rapport au placebo OALAIR (cp Pollen 5 graminées) A Didier J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45 U Vahn J Allergy Clin Immunol 2009;123:160-6
Tolérance dose dépendant Adultes 80 ients % of pati 70 60 50 40 30 20 10 Placebo 100 IR 300 IR 500 IR 100 90 80 Enfants Placebo (n=139) 300 IR (n=139) 70 0 Ocular itching Mouth edema Oral pruritus Tongue edema Throat irritation of patients % 60 50 40 30 20 10 0 Mouth edema Oral pruritus Throat irritation Effets secondaires les plus fréquents : incidence 5% Pas d effets sévères systémiques
GA 2 LEN méta - analyse ITSSL : efficacité dans l asthme allergique aux acariens E Compalati, G Passalacqua, M bonini, GW Canonica Alllergy 2009;64:1570-79
ITSSL : Effet rémanent GT-08 GRAZAX Treatment Placebo Treatment Follow Up Follow Up 2005 2006 2007 2008 2009 End of treatment t t 4 th year
ITSSL : Effet rémanent GT-08 First follow-up year: Persistent clinical effect Statistically significant results Hay fever symptoms reduced by 31% Use of symptom-relieving medication reduced by 52% GRAZAX First season Second season Third season First follow-up year GT-08 2005 2006 2007 2008 Study Median Median Median Median Symptom score reduced: Entire season Medication score reduced: Entire season 34% 44% 37% 31% 53% 73% 60% 52%
Perspectives Anti-IgE (OM) et ITS ITS + placebo Double placebo OM+ placebo OM +ITS ITS + placebo OM+ placebo OM +ITS Double placebo Casale JACI 2006;117:134-40
Conclusions ITS Modification immune vaccination 1 Nouvelles thérapeutiques ti immuno-modulation diminution des réactions syndromiques 2 Définir les indications de ces différentes méthodes 3 l ITS ou apparentés : maladie allergique débutante du jeune enfant 4 Anti IgE : maladies sévères poly-sensibilisés 4 Anti IgE : maladies sévères poly sensibilisés ou encore en association à une ITS?