UNIVERSITE de CAEN ------- FACULTE de MEDECINE Année 2010 N THESE POUR L'OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR EN MEDECINE Présentée et soutenue publiquement le : Par Mlle Anne TRAVERT Née le 20 juillet 1981 à Cherbourg-Octeville (50) TITRE DE LA THESE : Évaluation des connaissances sur leur traitement des patients traités par anti-vitamine K et intérêt de l auto-mesure de l International Normalized Ratio (INR). Président : Monsieur le Professeur Michel LEPORRIER Membres : Monsieur le Professeur Antoine COQUEREL Madame le Docteur Agnès LE QUERREC, Co-Directrice de Thèse Monsieur le Professeur Jacques LUET Thèse Monsieur le Docteur Carlos-César SENTIAS CAÑELLAS, Directeur de
UNIVERSITE DE CAEN FACULTE DE MEDECINE Année Universitaire 2010-2011 Doyen Professeur J.L. GERARD Assesseurs Professeur D. AGOSTINI Professeur P. DELAMILLIEURE Professeur G. DEFER Secrétaire Générale Madame C. CARRE PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS M. AGOSTINI Denis Biophysique M. ALVES Arnaud Chirurgie digestive M. BABIN Emmanuel Oto-Rhino-Laryngologie M. BALEYTE Jean-Marc Pédopsychiatrie M. BENATEAU Hervé Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie M. BENSADOUN Henri Urologie M. BOUVARD Gérard Biophysique Mme BRAZO Perrine Psychiatrie d adultes M. BROUARD Jacques Pédiatrie M. BUSTANY Pierre Pharmacologie Mlle CHAPON Françoise Histologie, Embryologie M. CHARBONNEAU Pierre Réanimation médicale Mme CHICHE Laurence Chirurgie digestive Mme EMERY Evelyne Neurochirurgie M. COMPERE Jean-François Chirurgie maxillo-faciale et Stomatologie M. COQUEREL Antoine Pharmacologie M. COURTHEOUX Patrick Radiologie et imagerie médicale M. DAO Manh Thông Hépatologie-Gastro-Entérologie M. DEFER Gilles Neurologie M. DELAMILLIEURE Pascal Psychiatrie d adultes M. DENISE Pierre Physiologie M. DERLON Jean-Michel Neurochirurgie Mme DOLLFUS Sonia Psychiatrie d'adultes M. DREYFUS Michel Gynécologie-Obstétrique M. DU CHEYRON Damien Réanimation médicale M. DUHAMEL Jean-François (en surnombre) Pédiatrie M. FELLAHI Jean-Luc Anesthésiologie et Réanimation médicale M. FREYMUTH François(en surnombre) Bactériologie, Virologie Mme GALATEAU Françoise Anatomie Pathologique M. GERARD Jean-Louis Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale M. GROLLIER Gilles Cardiologie M. GUILLOIS Bernard Pédiatrie M. HAMON Martial Cardiologie Mme HAMON Michèle Radiologie et Imagerie médicale M. HANOUZ Jean-Luc Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale M. HERLICOVIEZ Michel Gynécologie et Obstétrique M. HERON Jean-François Cancérologie M. HULET Christophe Chirurgie orthopédique et traumatologique M. HURAULT de LIGNY Bruno Néphrologie M. ICARD Philippe Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire Mme JOLY-LOBBEDEZ Florence Cancérologie Mme KOTTLER Marie-Laure Département Génétique et reproduction M. LAUNOY Guy Epidémiologie, Economie de la santé et prévention M. LE COUTOUR Xavier Epidémiologie, Economie de la santé et prévention Mme LE MAUFF Brigitte Immunologie M. LECLERCQ Roland Microbiologie M. LEPORRIER Michel Hématologie et transfusion M. LEROY Dominique Dermatologie-Vénéréologie M. LEROY François Rééducation fonctionnelle
M. LETELLIER Philippe (en surnombre) Médecine interne M. LETOURNEUX Marc Médecine du Travail M. MAIZA Dominique Chirurgie vasculaire M. MALLET Jean-François Chirurgie infantile M. MANRIQUE Alain Biophysique et Médecine nucléaire M. MARCELLI Christian Rhumatologie M. MASSETTI Massimo Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire M. MAUREL Jean Chirurgie Générale M. MAZOYER Bernard Radiologie et Imagerie Médicale M. MILLIEZ Paul Cardiologie M. MOREAU Sylvain Anatomie/Oto-Rhino-Laryngologie M. MOURIAUX Frédéric Ophtalmologie M. NORMAND Hervé Physiologie Mme PIQUET Marie-Astrid Nutrition M. RAVASSE Philippe Chirurgie Infantile M. REIMUND Jean-Marie Hépato-Gastroentérologie M. REZNIK Yves Endocrinologie M. ROUPIE Eric Thérapeutique M. ROUSSELOT Pierre (en surnombre) Anatomie Pathologique M. RYCKELYNCK Jean-Philippe Néphrologie M. TROUSSARD Xavier Hématologie Mme VABRET Astrid Bactériologie - Virologie M. VALDAZO André (en surnombre) Oto-Rhino-Laryngologie M. VERDON Renaud Maladies infectieuses M. VIADER Fausto Neurologie M. VIELPEAU Claude (en surnombre) Chirurgie Orthopédique et Traumatologie M. VON THEOBALD Peter Gynécologie et Obstétrique M. ZALCMAN Gérard Pneumologie PROFESSEUR ASSOCIE de Médecine générale Mme SAMUELSON Marianne Médecine Générale (Cherbourg) M. ROBERT Jean-Charles Médecine générale (Villers sur mer) PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE M.LUET Jacques PRAG Mme LELEU Solveig
UNIVERSITE DE CAEN FACULTE DE MEDECINE Année Universitaire 2010-2011 MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS M. ALLOUCHE Stéphane Biochimie et Biologie Moléculaire Mlle BENHAIM Annie Biologie Cellulaire M. BESNARD Stéphane Physiologie M. BIENVENU Boris Médecine interne M. CATTOIR Vincent Bactériologie-Virologie Mme CLIN-GODARD Bénédicte Médecine et santé au travail M. CONSTANS Jean-Marc Radiologie et Imagerie Médicale - option biologique M. COULBAULT Laurent Biochimie et Biologie moléculaire M. CREVEUIL Christian Informatique Médicale Mme DEBOUT Claire Histologie, embryologie, cytogénétique Mme DEBRUYNE Danièle Pharmacologie fondamentale Mme DENIS Isabelle Biologie du Développement et de la reproduction Mme DERLON Annie Hématologie Mme DUHAMEL Chantal Parasitologie M. ETARD Olivier Physiologie M. GUILLAMO Jean-Sébastien Neurologie Mme GUITTET-BAUD Lydia Epidémiologie, économie de la santé et prévention M. LANDEMORE Gérard Histologie, embryologie, cytogénétique Mme LAROCHE Dominique Biophysique et traitement de l'image Mme LECHAPT ép. ZALCMAN Emmanuèle Cytologie et Histologie Mme LELONG-BOULOUARD Véronique Pharmacologie fondamentale Mme LEPORRIER Nathalie Génétique Mme LEVALLET Guénaëlle Cytologie et Histologie M. MITTRE Hervé Biologie cellulaire M. PARIENTI Jean-Jacques Biostatistiques, Infor. Médicale et Tech. de Communication M. SESBOUE Bruno Physiologie Mme SZERMAN-POISSON Ethel Biologie du Développement et de la Reproduction M. VERGNAUD Michel Bactériologie, Virologie Mme VERNEUIL Laurence Dermatologie Maître de Conférence Associé de Médecine générale Mme AULANIER Sylvie Médecine générale (LE HAVRE)
REMERCIEMENTS
Je tiens tout d abord à adresser mes remerciements aux membres du jury qui ont accepté d évaluer mon travail. Je remercie le Professeur Michel Leporrier de m avoir fait le grand honneur d accepter d être mon président de jury. Bien qu il sache déjà, je pense, toute l admiration et la gratitude que je lui porte, je le remercie pour son aide précieuse tous domaines confondus, son soutien sans faille et sa patience. Merci d avoir répondu présent à chaque moment, merci de m avoir supportée. Merci de m avoir appris tant de choses. Je lui dois d être là aujourd hui. Il ne m a jamais lâchée et pourtant il avait toutes les raisons de le faire. Il restera à jamais pour moi l exemple et le chemin à suivre. Puisse-t-il m inspirer dans ma pratique quotidienne. Une de ses citations ne me quitte pas : «La médecine est trop proche de l homme pour n être pas incertaine». Merci au Docteur Carlos Sentias de m avoir fait l honneur d être mon directeur de thèse. Je remercie tout particulièrement Madame Agnès Le Querrec pour son aide précieuse, son soutien, son écoute, sa gentillesse et sa disponibilité. Je remercie également le Professeur Antoine Coquerel pour sa disponibilité, son écoute, son enthousiasme et son humanité. Je remercie le Docteur Jacques Luet d avoir accepté de participer au jury. Merci au Professeur Éric Roupie pour son écoute, pour la transmission de ses savoirs. Merci au Docteur Gallet de m avoir aiguillée dans mon travail, merci pour sa pédagogie, son humanité et pour ses anecdotes irrésistibles sur l histoire de la médecine. Merci à l équipe de l UHCD et des urgences pour leur présence, leur aide, leur soutien, leur efficacité et leur joie de vivre. Merci au Docteur Bruno Sesboüé de m avoir aidée et soutenue dans mon travail. Merci pour sa pédagogie, son humanisme, sa gentillesse, son écoute, sa culture inégalable, ses intelligences multiples, son humour et ses leçons de vie. Bref, un grand merci pour tous ses apprentissages et il y a encore pas mal de travail!!! Merci au Docteur Olivier Cabon pour sa pédagogie et sa gentillesse. Merci à Éliane, Marie-Hélène, Martine et Nadine. Merci à tous d être ma seconde famille. Merci à Madame Audrey Dugué, assistante de recherche clinique, pour son aide dans l analyse statistique des résultats.
Merci à mes amis d avoir été là dans les moments difficiles et joyeux. Hervé, ma tour-tan, merci pour ta présence, ton écoute, ta gentillesse, ta patience et ton aide. Renaud, merci pour ton soutien et ton aide dans la rédaction de cette thèse. Merci à Abdel pour ton soutien sans faille, Adrien, Alex, Amandine, Aurélie, Clémy, Christelle, Mamie Edwige, mon Paulo (pour ton humour, tes intelligences, ton amitié), Oumar, Pierrot, Yann et tous les autres, merci d exister, merci pour votre présence, votre soutien et pour les fous rires. Merci à Monsieur Salabert, je pense que lui aussi, sait toute ma gratitude et mon affection. Merci de m avoir aidée à ouvrir les portes de mon ergastule, de m avoir accompagnée pas à pas vers le seuil et de veiller à ce que je n y retourne pas. Sans vous aucun chemin n était possible. Je souhaite que nos caps ne s éloignent jamais de trop et que notre lien perdure. Merci au Docteur Michel Le Bourg, au Docteur Henry Ryst d avoir croisé mon cap et d avoir été des phares dans la tempête. Merci pour votre amitié. Merci à ma famille, à mes oncles et tantes, cousins et cousine et en particulier à «Tonton Daniel» et «Tata Lyse», à Ben, mon «couzinou» adoré : pas besoin de mot, vous savez ce que je vous dois et combien je vous aime Merci à Enzo et aux petits cousins, cousines à venir. Je voudrais enfin dédier ce travail à mes parents, à ma petite maman et à tous ceux partis beaucoup trop tôt, mais présents à chaque instant dans mon cœur. Puissiez-vous trouver la paix et la sérénité. Soyez assurés de mon amour éternel.
Quelques citations qui m ont aidée : «La sagesse, c est d avoir des rêves suffisamment grands pour ne pas les perdre de vue lorsqu on les poursuit» [Oscar Wilde]. «Avance sur ta route car elle n existe que par ta marche» [Saint Augustin]. La victoire arrive à ceux qui y croient le plus loin et le plus longtemps. «Ne prenez pas la vie trop au sérieux de toute façon, vous n en sortirez pas vivant» [Elbert Green Hubbard].
SOMMAIRE INTRODUCTION 2 - PREMIÈRE PARTIE - I/ TRAITEMENTS PAR ANTIVITAMINES K 4 1. ÉPIDÉMIOLOGIE 4 2. PHYSIOLOGIE DE L HÉMOSTASE 5 2.a. L hémostase primaire 5 2.b. La coagulation sanguine 6 2.c. La fibrinolyse 8 3. UN PEU D HISTOIRE SUR LES ANTIVITAMINES K 8 3.a. Découverte de la vitamine K 8 3.b. Découverte des antivitamines K 8 4. ANTIVITAMINE K ET UTILISATION PRATIQUE 9 4.a. Pharmacologie 9 4.b. Pharmacocinétique et pharmacodynamie des antivitamines K 10 4.c. Surveillance biologique 12 4.d. Effets indésirables des antivitamines K 13 4.d.1. quelques chiffres 13 4.d.2. les effets indésirables 13 4.e. Facteurs pouvant influer sur l efficacité des antivitamines K 14 4.e.1. l alimentation 14
4.e.2. l âge 15 4.e.3. facteurs héréditaires 16 4.e.4. interactions médicamenteuses 16 4.e.5. contre-indications des antivitamines K 17 4.f. Indications des antivitamines K 17 4.g. Comment instaurer un traitement par antivitamine K 18 4.h. Recommandations de l AFSSAPS sur le bon usage des médicaments antivitamine K 19 II/ ÉDUCATION DES PATIENTS ET DES MÉDECINS 21 1. LES DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES 21 2. ÉTAT DES LIEUX DES CONNAISSANCES 22 2.a. Les patients 22 2.b. Les médecins 23 2.c. Les pharmaciens 26 2.d. Les laboratoires 27 3. LES CLINIQUES D ANTICOAGULANTS 28 4. INTÉRÊT DE L ÉDUCATION 30 4.a. Intérêt sur la morbi-mortalité 30 4.b. Intérêt économique 31 5. QU EN EST-IL DE L ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE DES PATIENTS SOUS AVK AU CHU DE CAEN? 32 III/ PRINCIPE DE L AUTOMESURE 34 1. HISTORIQUE 34 2. PRÉSENTATION DU COAGUCHEK XS 34 3. FIABILITÉ DES MESURES AVEC LE COAGUCHEK XS 37 4. DEUX POSSIBILITÉS : l automesure et l autogestion 39 5. INTÉRÊT D UNE FORMATION DU PATIENT À L UTILISATION DE CET APPAREIL 41 6. ÉTATS DES LIEUX EN FRANCE AUJOURD HUI SUR LES DISPOSITIFS D AUTOMESURE 43
IV/ INTÉRÊT DES PRINCIPES D AUTOMESURE 47 1. CONCERNANT LE SUIVI EN AMBULATOIRE 47 1.a. Intérêt économique 48 1.b. Intérêt sur l observance et la qualité de vie 48 1.c. Relativisation de cet intérêt chez les patients avec des troubles cognitifs 49 2. L INTÉRÊT AUX URGENCES 50 2.a. Les accidents vasculaires fibrinolysables 50 2.b. Les hémorragies graves chez les patients sous anti-vitamines K 51 3. INTÉRÊT DES APPAREILS D AUTOMESURE 56 Á L HEURE DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX? - DEUXIÈME PARTIE - I/ OBJECTIFS DE L ÉTUDE 61 II/ MÉTHODES 62 1. ÉLABORATION DU QUESTIONNAIRE 62 2. SÉLECTION DE LA POPULATION ÉTUDIÉE 62 3. CRITÈRES D INCLUSION ET D EXCLUSION 63 4. MODALITÉS DE PASSATION DU QUESTIONNAIRE 63 5. RECUEIL DES DONNÉES 64 6. ANALYSE STATISTIQUES DES RÉSULTATS 64 III/ RÉSULTATS 65 1. DONNÉES GÉNÉRALES DE LA POPULATION ÉTUDIÉE 65 2. DONNÉES SPÉCIFIQUES DE LA POPULATION ÉTUDIÉE 67 2.a. Données concernant les connaissances des patients 67 2.b. Données sur l intérêt du CoaguChek pour la population étudiée 68
IV/ DISCUSSION 71 1. ANALYSES DES RÉSULTATS 71 2. DISCUSSION 72 CONCLUSION 78 BIBLIOGRAPHIE 81 ANNEXES 92
INTRODUCTION
Un pour cent de la population française bénéficie d un traitement par antivitamine K. Ce chiffre ne va qu augmenter avec le vieillissement de la population [2]. Les antivitamines K sont responsables de 12,3% des hospitalisations d origine iatrogène [19]. La complication la plus redoutée est l hémorragie. Le maniement des antivitamines K n est pas simple, beaucoup de facteurs influent sur les effets de ce traitement. La pharmacodynamie et la pharmacocinétique de ces produits sont complexes. Il est donc nécessaire pour les patients de bien connaître leurs traitements, les risques et les moyens de surveillance. Les différentes enquêtes réalisées en France [22] et [14] font part de l état actuel de la connaissance des patients de leur traitement et du suivi de ces patients. Le constat est préoccupant : 50% des patients interrogés ont un INR (International Normalized Ratio) hors zone, 40% ne connaissent pas la zone d INR préconisée, 50% ne connaissent pas les risques dus à un surdosage ou à un traitement insuffisant, 60% ne connaissent pas les signes de surdosage, 11% savent qu il faut signaler leur traitement à tout médecin, dentiste ou biologiste amené à les prendre en charge. Ces chiffres sont confirmés par l étude que nous avons réalisée auprès des patients hospitalisés dans le service d hospitalisation de courte durée du CHU de Caen. Les questions qui se posent alors sont les suivantes : pourquoi existe-t-il un tel déficit d éducation et d information des patients? Que faire pour y remédier? Comment cela se passe dans les autres pays? Qu en est-il des systèmes d automesure qui pourraient nous être d une grande aide en contribuant à impliquer davantage le patient dans son traitement? Ces systèmes pourraient avoir une grande utilité dans les services d urgence pour certaines indications précises ou le gain de temps est important. Ce sont tous ces thèmes et toutes ces questions que j ai abordés dans ce travail. 2
PREMIÈRE PARTIE 3
I/ TRAITEMENTS PAR ANTIVITAMINES K 1. ÉPIDÉMIOLOGIE L AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) estimait à 600 000 par an le nombre de patients traités par antivitamine K (AVK) en 2008 en France, soit un peu plus de 1% de la population [2]. Les indications de traitement par AVK au sein de cette population sont : - la fibrillation auriculaire dans 40% des cas - les thromboses veineuses dans 30% des cas - les prothèses valvulaires mécaniques dans 15% des cas [57]. En 2007, les centres régionaux de pharmacovigilance ont montré que le traitement par AVK était responsable de 12,3% des hospitalisations pour cause iatrogénique [19]. En 1998, ces centres recensent 18 000 patients hospitalisés par an pour complications hémorragiques. Ils ont trouvé que 8% des hémorragies cérébrales surviennent chez des patients sous anti-vitamines K [61]. Quatre mille à 5000 décès, soit 0,6% à 0,8% des patients traités, sont imputables aux AVK [22]. Comme l a montré l enquête INSEE-CREDES de 1991-92 [49], la prévalence des maladies cardio-vasculaires augmente avec l âge. En effet, par rapport à la population de moins de 65 ans, le risque de maladies cardio-vasculaires est multiplié par quatre dans la tranche des 65-79 ans et par 5,6 pour la population des plus de 80 ans. Le bilan démographique de Daguet réalisé pour l INSEE [10], prévoit un vieillissement de la population, les tranches d âge de plus de 85 ans quintupleront entre 1990 et 2050. Une étude américaine suggère ainsi une augmentation d un facteur 3 du nombre de patient sous AVK d ici 2050 [57]. On peut donc s attendre, dans l état actuel de la science à une augmentation de la prescription d anticoagulants et donc à une augmentation du nombre de complications. Complications risquant d être d autant plus nombreuses s il n y a pas d amélioration des conduites actuelles. 4
2. PHYSIOLOGIE DE L HÉMOSTASE Les données de ce chapitre émanent essentiellement du livre du Professeur Michel Leporrier [6] et de la thèse de Franck Wambre [63]. L hémostase est l ensemble des phénomènes physiologiques qui concourent à l arrêt du saignement. L hémostase normale est un équilibre entre le risque hémorragique et le risque thrombotique. L hémostase participe à la réparation des brèches vasculaires. On distingue de façon arbitraire trois phases intriquées et interdépendantes : - l hémostase primaire : par l intermédiaire d un facteur plasmatique, le facteur Willebrand, une interaction se fait entre les plaquettes et les vaisseaux, ce qui aboutit à la fermeture de la brèche vasculaire par un thrombus blanc. - la coagulation plasmatique : elle est la résultante d une cascade d activation plasmatique qui permet la transformation du fibrinogène soluble en réseau de fibrine insoluble. La coagulation consolide donc le premier thrombus en constituant un caillot formé de fibres de fibrine enserrant des cellules sanguines. - la fibrinolyse : la coagulation plasmatique permet de stopper l hémorragie et de favoriser le processus de cicatrisation. Après cicatrisation, il faut que le capillaire soit reperméabilisé, pour cela, le caillot doit être lysé. Il s agit de la fibrinolyse. 2.a. L hémostase primaire Le premier temps, est le temps vasculaire. Face à une lésion vasculaire, le capillaire réagit par une vasoconstriction. Cette vasoconstriction résulte de l activation du système neurovégétatif des parois des capillaires. Après cela, interviennent des médiateurs vasoconstricteurs, comme le thromboxane A2, libéré par les plaquettes activées. Vient ensuite l adhésion plaquettaire. La brèche vasculaire met à nu le sous-endothélium, les plaquettes y adhérent par l intermédiaire du facteur Willebrand. Le facteur Willebrand se lie aux plaquettes par son récepteur, la glycoprotéine Ib plaquettaire et au sous-endothélium vasculaire. Ainsi une première couche de plaquettes se forme. D autres plaquettes vont venir se fixer sur cette première couche, il s agit de l agrégation plaquettaire. Lors de l activation plaquettaire, des prostaglandines plaquettaires sont 5
synthétisées : ceci aboutit à une modification de structure et de propriétés chimiques des glycoprotéines IIb-IIIa notamment. Ainsi l affinité entre les glycoprotéines et le fibrinogène devient-elle plus forte. Les plaquettes s agrègent entre elles par les liaisons avec le fibrinogène et il y a formation du caillot plaquettaire. 2.b. La coagulation sanguine Le processus de coagulation et celui de la fibrinolyse sont activés simultanément. La cascade de réactions est modulée par des protéines associées à la matrice extracellulaire de l endothélium (protéoglycanes, thrombomoduline, facteur tissulaire) ou sécrétées par la cellule endothéliale (facteur Willebrand, activateur du plasminogène). Les réactions enzymatiques sont limitées par des inhibiteurs plasmatiques, ce qui permet le maintien de la fluidité sanguine. La coagulation résulte d une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation de fibrine. L enzyme clef qui permet la transformation du fibrinogène en fibrine est la thrombine. Il existe deux formes pour les différents facteurs de coagulation : une forme non active et une forme active. Chaque facteur à l état activé pourra activer un autre facteur. Il existe dans le plasma également des systèmes inhibiteurs : système de l antithrombine, système protéine C et S et inhibiteur de la voie extrinsèque : Tissue Factor Pathway Inhibitor ou TFPI. La conception initiale de la coagulation distinguait deux voies d activation : la voie intrinsèque (dans cette voie, tous les éléments nécessaires à la coagulation sont présents dans le plasma, il n y a pas d apport extérieur) et la voie extrinsèque (cette voie nécessite l expression du facteur tissulaire). En réalité le phénomène de coagulation in vivo ne respecte pas ce schéma de systématisation voie intrinsèque/voie extrinsèque. Ce schéma se retrouve dans la coagulation in vitro et s avère très utile pour explorer la coagulation et faire des diagnostics d interprétation des tests de la coagulation. La conception actuelle de la coagulation in vivo s est modifiée. L élément majeur est le facteur tissulaire (FT). Le FT en temps normal est absent de la circulation sanguine, il est 6
exprimé au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire il est donc exposé en présence d une lésion vasculaire. Le FT a une très grande affinité pour le facteur VII (FVII). Lorsque le FT est en contact avec le sang, il active le FVII circulant et forme un complexe FVII activé-ft. A partir de la formation de ce complexe, deux voies d activation sont possibles : - Si le FT est en excès, le complexe FVII activé-ft active directement le facteur X (FX). Cette voie peut-être rapidement inhibée par l inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) - Si le FT est en faible quantité (ou si l inhibition par le TFPI est prépondérante), le complexe FVII activé-ft active le facteur IX (FIX). Le FIX activé, en présence de son cofacteur : le facteur VIII (FVIII) activé, de phospholipides et d ions calcium permet l activation du FX. La génération de FX activé est l événement capital permettant la thrombinoformation. Le FX en présence du facteur V (FV) activé, de phospholipides et d ions calcium, active la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa). La thrombine permet la transformation du fibrinogène en fibrine, elle permet également d activer le facteur XIII, qui joue un rôle essentiel dans la stabilisation du caillot. [Fig.1] Figure 1 : Schéma de l activation «in vitro» des tests globaux utilisés pour explorer la coagulation plasmatique. 7
2.c. La fibrinolyse Afin de reperméabiliser le capillaire après le processus de cicatrisation, le caillot doit être lysé. Ce phénomène est appelé fibrinolyse. Il se fait via l activation du plasminogène, emprisonné au sein du caillot lors de sa formation. Le plasminogène se transforme en plasmine. La plasmine est une enzyme protéolytique qui hydrolyse la fibrine en produits de dégradation : PDF. 3. UN PEU D HISTOIRE SUR LES ANTI-VITAMINES K 3.a. Découverte de la vitamine K C est au biochimiste danois Karl Henrick Dam (1895-1976) que l on doit la découverte de la vitamine K. Alors qu il menait des recherches sur le rôle physiologique du cholestérol dans l alimentation chez de jeunes poulets, il remarqua qu après plusieurs semaines d une alimentation pauvre en cholestérol, ils présentaient des hémorragies. K.H. Dam émit alors l hypothèse de l existence d un agent dans l alimentation, lié aux stérols et indispensable à la coagulation. Il choisit de nommer cet agent : «vitamine de la coagulation» ou «vitamine K», le «K» étant la première lettre du mot danois «koagulation». C est en 1936 que K.H. Dam extrait la vitamine K de la luzerne. En 1939, Edward Adelbert Doisy (1893-1986), un biochimiste américain, parvint à réaliser la synthèse chimique de la vitamine K. Le prix Nobel de physiologie ou médecine fut attribué conjointement en 1943 à K.H. Dam et à E.A. Doisy pour respectivement la découverte de la vitamine K et l étude de sa structure chimique. 3.b. Découverte des anti-vitamines K Dans les années 1900, les fermiers américains nourrissaient le bétail avec du trèfle doux qu ils importaient d Europe. Une vingtaine d années plus tard, les animaux ont commencé à présenter des hémorragies spontanées et mortelles. On doit la première description de cette 8
maladie en 1922 à F.W. Schofield, vétérinaire américain, il fit également le lien avec le trèfle doux avarié (dû au délai d importation) et cette maladie : maladie du trèfle doux. Un agronome américain, K.P. Link travaillait en 1932 sur l élaboration d une espèce de trèfle doux dépourvu de coumarine. On trouve la coumarine dans le trèfle doux frais, elle lui donne un goût amer, non apprécié par le bétail. En 1937, Quick et al. découvrirent que le Temps de Prothrombine (TP) décrit deux ans auparavant, est allongé dans la maladie hémorragique du poulet et dans la maladie du trèfle doux. K.P. Link isole en 1939 la structure de l agent hémorragique : le 3,3 -diméthylène, 4- hydroxycoumarine, qu il parvient à synthétiser en 1940 et qu il nomme le dicoumarol. Le dicoumarol est la seule forme de coumarine produisant un effet hémorragique. Le trèfle frais est inoffensif, ce qui n est pas le cas du trèfle avarié. Lorsque le trèfle se dégrade, la coumarine est oxydée en 4-hydroxycoumarine, puis couplée au formaldéhyde et à un autre type de coumarine, pour au final produire le dicoumarol. L explication de la maladie du trèfle était donc trouvée. K.P. Link montra également qu un traitement par vitamine K inhibe l action du dicoumarol : il en conclut donc que le dicoumarol est une AVK. Après quelques études et un essai randomisé dans le traitement des thromboses veineuses des membres inférieurs, le traitement est commercialisé dans les années 1950 et va se répandre mondialement [38]. 4. ANTI-VITAMINE K ET UTILISATION PRATIQUE 4.a. Pharmacologie La vitamine K intervient dans la synthèse de quatre facteurs de la coagulation : les facteurs II, VII, IX et X et de deux inhibiteurs de la coagulation : la protéine C et la protéine S. La vitamine K est un cofacteur de la carboxylase hépatique, enzyme permettant la transformation de résidus glutamates (précurseurs des facteurs de coagulation vitamine K 9
dépendants) en acide gammacarboxyglutamique au niveau de leur région N-terminale, ce qui permet la fixation des facteurs de coagulation sur les surfaces catalytiques phospholipidiques. Sans vitamine K, les facteurs de coagulation ne sont pas gammacarboxylés et donc ne peuvent pas se fixer sur les surfaces catalytiques. Or cette fixation est nécessaire aux interactions des facteurs de coagulation. Donc en l absence de vitamine K, la vitesse de coagulation est ralentie. La vitamine K est apportée par l alimentation et elle est également synthétisée dans l intestin par les bactéries saprophytes. Il s agit d une vitamine liposoluble, absorbée en présence de bile, atteignant le foie par le système porte. Les carences en vitamine K se rencontrent lors d un défaut d apport alimentaire ou lors d un défaut de synthèse (comme par exemple en cas d altération par antibiothérapie orale de la flore microbienne intestinale saprophyte), ou encore lors d un défaut d absorption (absence de bile). Pour pouvoir jouer son rôle de cofacteur de la carboxylase hépatique, la vitamine K naturelle oxydée doit être transformée en vitamine K réduite. Les AVK interviennent en empêchant ce mécanisme de réduction en agissant sur deux enzymes : la vitamine K époxyréductase et la vitamine K réductase [52]. 4.b. Pharmacocinétique et pharmacodynamie des antivitamines K La voie d administration des AVK est orale. Plus de 97% des AVK absorbés circulent dans le plasma, liés à l albumine. Seule la forme libre est active, elle gagne alors les cellules hépatiques où elle va inhiber les enzymes responsables de la transformation de la vitamine K oxydée en vitamine K réduite. Lorsque le taux plasmatique d albumine est bas, la quantité d AVK nécessaire pour atteindre l équilibre est moindre. Les AVK présentent de nombreuses interactions médicamenteuses du fait de cette liaison à l albumine. L élimination des AVK est hépatique puis leur excrétion est hépatique et rénale. Plusieurs catégories d AVK existent. Elles différent par leur nature chimique. Leur délai et leur durée d action dépendent de leur rapidité d absorption, de leur degré de liaison à l albumine plasmatique, de leur affinité pour le récepteur hépatique et de la rapidité de leur catabolisme. 10
Comme le montre le tableau ci-dessous, il existe des AVK à demi-vie courte et d autre à demi-vie longue, mais la latence d action est surtout liée à la demi-vie des facteurs de coagulation, un AVK à demi-vie courte ne sera pas beaucoup plus rapidement efficace qu un AVK à demi-vie longue. Le délai d action des AVK dépend également de la demi-vie propre des facteurs vitamine-k dépendants. Les facteurs VII et la protéine C, dont les demi-vies sont les plus courtes (6 heures), sont les premiers à voir leur activité diminuer, le facteur II dont la demi-vie est de 72 heures est le dernier facteur dont le taux diminue. Après administration ou modification de la posologie, on estime qu une situation stable est atteinte après quatre à cinq demi-vies, soit 2 à 4 jours. Concernant le facteur II, le nouvel équilibre est atteint après plus d une semaine. Tout ceci explique que les propriétés anticoagulantes peuvent persister 3 à 4 jours après l arrêt du traitement [Vidal 2010 ] et [52]. Médicaments Demi-vie (heures) Posologie moyenne (en mg/jour) Dose (en mg) par comprimé Durée d action après arrêt de l AVK (jours) Demi-vie courte : Acénocoumarol (Sintrom ) 8-9 2-10 4 2-3 Demi-vie longue : Fluindione (Préviscan ) 30 5-40 20 2-4 Warfarine (Coumadine ) 35-45 2-15 5 ou 2 4 Tableau 1- principales caractéristiques des AVK disponibles en France. D après Simonnet et al. [25] Pourquoi choisir entre un AVK à demi-vie courte et un AVK à demi-vie longue? Comme nous l avons dit ci-dessus, la latence d action est surtout liée à la demi-vie des facteurs de coagulation. Nous ne pouvons donc pas affirmer qu un AVK à demi-vie courte sera plus rapidement efficace qu un AVK à demi-vie longue. La posologie d équilibre est peut-être plus rapidement trouvée avec un AVK à demi-vie courte, mais l équilibre est moins 11