Diagnostic et épidémiologie des hépatites virales Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U567

Diagnostic et épidémiologie des hépatites virales Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U567 DES 13 Fev 2009 1

Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 13 Fev 2009 2

Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 13 Fev 2009 3

Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Foie de choc Foie septique Migration lithiasique Budd-Chiari Autres vasculopathies Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Echo-Doppler foie (voies biliaires, perméabilité vasculaires) Apprécier la sévérité clinico-bilogique TP, encéphalopathie (signes minimes)? Co-morbidité? Aiguë ou aiguë sur chronique? DES 13 Fev 2009 4

Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Foie de choc Foie septique Migration lithiasique Budd-Chiari Autres vasculopathies Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Echo-Doppler foie (voies biliaires, perméabilité vasculaires) Apprécier la sévérité clinico-bilogique Prise médicamenteuse Exposition à des toxiques DES 13 Fev 2009 Hépatite médicamenteuse 5

Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Foie de choc Foie septique Migration lithiasique Budd-Chiari Autres vasculopathies Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Echo-Doppler foie (voies biliaires, perméabilité vasculaires) Apprécier la sévérité clinico-bilogique Hépatite alcoolique aiguë Foie tumoral DES 13 Fev 2009 6

Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Facteur de risque viral : Comportemental Géographique Professionnel Syndrome pré-ictérique Apprécier la sévérité clinico-bilogique Diagnostic d hépatite aigüe présumée de cause virale DES 13 Fev 2009 1 AgHBs, IgM antihbc IgM antivha PCR-VHC 7

Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Facteur de risque viral : Comportemental Géographique Professionnel Syndrome pré-ictérique Apprécier la sévérité clinico-bilogique Diagnostic d hépatite aigüe présumée de cause virale Ac antivhe (PCR-VHE) IgM anticmv, Ag CMV IgM VCA IgM HSV DES 13 Fev 2009 Ac antivhd si AgHBs+ 2 1 AgHBs, IgM antihbc IgM antivha PCR-VHC 8

Hépatites virales aiguës (3) Autres virus Rougeole Rubéole Virus ECHO Virus Coxsackie Paramyxovirus Infections virales tropicales Dengue Fièvre jaune Fièvres hémorragiques (Lhassa, Marburg, Ebola) Hantavirus DES 13 Fev 2009 9

Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Pas d anamnèse évidente Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Facteur de risque viral : Comportemental Géographique Professionnel Syndrome pré-ictérique Apprécier la sévérité clinico-bilogique Diagnostic d hépatite aigüe présumée de cause virale Ac antivhe (PCR-VHE) IgM anticmv, Ag CMV IgM VCA IgM HSV DES 13 Fev 2009 Ac antivhd si AgHBs+ 2 1 AgHBs, IgM antihbc IgM antivha PCR-VHC 10

Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Pas d anamnèse évidente Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Apprécier la sévérité clinico-bilogique Hépatopathie auto-immune (Surcharge en fer) Surcharge en cuivre (Déficit en alpha-1-antitrypsine) DES 13 Fev 2009 11

Les hépatites virales Acide nucléique H. aiguë grave A B C D E ARN ADN ARN ARN ARN Sang sexe, verticale Sang (sexe) verticale Contamination Orofécale Toxicomanie Orofécale + ++ Non ++ ++ Chronicité Non Oui Oui Oui Non Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non DES 13 Fev 2009 12

Les hépatites virales Acide nucléique H. aiguë grave A B C D E ARN ADN ARN ARN ARN Sang sexe, verticale Sang (sexe) verticale Contamination Orofécale Toxicomanie Orofécale + ++ Non ++ ++ Chronicité Non Oui Oui Oui Non Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non DES 13 Fev 2009 13

Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 13 Fev 2009 14

Hépatite A Diminution de l incidence de l hépatite A (enfants et adolescents) Diminution de la protection naturelle chez l adulte Formes particulières Hépatite fulminante (1 ) : rôle des médicaments Hépatites bi-phasiques (adulte) Formes cholestatiques & formes prolongées (adulte) Augmentation dans des groupes à risque : homosexuels masculins Protection efficace du vaccin DES 13 Fev 2009 15

Hépatite A Semaines après exposition DES 13 Fev 2009 16

Incidence de l hépatite A aux USA Vaccin disponible DES 13 Fev 2009 www.cdc.gov 17

Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 13 Fev 2009 18

Hépatite virale E (1) Facteurs de risque de contamination Contamination oro-fécale Sud-est asiatique, Afrique Cas autochtones Sérologies (laboratoires spécialisés) Ac anti VHE PCR VHE DES 13 Fev 2009 19

Hépatite virale E (2) Particularités Rare Petites épidémies fréquentes (autochtones) Grave chez la femme enceinte Jamais de forme chronique (?) Pas de vaccin disponible (en cours) DES 13 Fev 2009 20

Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 13 Fev 2009 21

Hépatite B DES 13 Fev 2009 22 www.cdc.gov

Modes de contamination VHB : très contagieux Materno-infantile Asie Trans-cutanée (enfant) Afrique Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA Communautaire (domestique, nosocomiale) DES 13 Fev 2009 23

Prévalence AgHBs + en France (1) Prévalence : 0,66 % 300 000 porteurs DES 13 Fev 2009 24 Rapport INVS 2004

VHB : Prévalence en France (2) AgHBs + 0,66 % (0,44 1,05) Ac. antihbc + 8,18 % (6,96 9,59) Hommes / Femmes 1,19 % / 0,16 % CMUc : Oui / Non 2,06 % / 0,61 % ½ patients AgHBs + connaissait leur statut Rapport INVS 2004 DES 13 Fev 2009 25

Hépatite B aiguë : incidence DES 13 Fev 2009 26

Sérologies de l hépatite B (1) Etat du patient Sérologies Non protégé AgHBs, Ac. antihbs, Ac. antihbc Hépatite aiguë B Portage chronique du virus B AgHBs +, Ac. antihbs, Ac. antihbc + (IgM) AgHBs +, Ac. antihbs, Ac. antihbc + (IgG) Hépatite B résolutive AgHBs, Ac. antihbs +, Ac. antihbc + Vaccination Réactivation AgHBs, Ac. antihbs +, Ac. antihbc (Ac. antihbs > 10 mui/ml) AgHBs +, Ac. antihbs, Ac antihbc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml) DES 13 Fev 2009 27

Hépatite B aiguë : sérologies Mois après exposition DES 13 Fev 2009 28

Sérologies de l hépatite B (2) Ac. antihbc + isolé Ac. antihbc IgM + (AgHBs et Ac. antihbs ) Fenêtre sérologique Hépatite B aiguë résolutive AgHBs négativé et Ac. antihbs non encore positivé Ac. antihbc IgG + (AgHBs et Ac. antihbs ) 1. Soit AgHBs faux négatif ADN du VHB? 2 à 5 % sont ADN du VHB + AgHBs + en méthode sensible ou mutants HBs 2. Soit Ac. antihbs faux négatif (hépatite B résolutive) Intérêt de vaccination pour avoir des Ac.antiHBs +? DES 13 Fev 2009 29

Portage chronique de l AgHBs (AgHBs + > 6 mois) Immunotolérance Hépatite chronique Portage asymptomatique AgHBs + + + ALAT N N à 5 x LSN N ADN-VHB > 7-8 log 3 à 7 log < 3 log Histologie hépatique (N) Activité ± Fibrose ± Activité = 0 Fibrose? DES 13 Fev 2009 30

Hépatite chronique B Les difficultés Maladie non stable Risques de poussée (réactivation) Facteurs de risque : immuno-dépression, corticoïdes Séroconversion HBe / HBs Prévalence élevée des virus mutant pré-c En France : 70 % des patients avec multiplication virale (ADN- VHB +) sont Ac antihbe + Virus à ADN avec formes «quiescentes» cccdna (intra-nucléaire super enroulé) absence de guérison Intégration dans génome de l hôte carcinogénèse DES 13 Fev 2009 31

VHB : Maladie non stable Copies/ml 10 8 Charges virales élevées 10 7 Immunotolérance 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 Charges virales intermédiaires Réactivation Charges virales faibles Rupture de tolérance Immunoélimination Portage inactif Arrêt de replication 10 DES 13 Fev 2009 32 1 Charges virales indétectables Guérison?

Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 13 Fev 2009 33

DES 13 Fev 2009 34 Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000

Prévalence des ac. anti-vhc en France Prévalence : 0,84 % 500.000 porteurs Diminution de l incidence chez les jeunes adultes 0,35% (0,19-0,65) 1,09% (0,66-1,81) 0,78% (0,50-1,23) Facteurs associés : CMU+ Origine Transfusion < 1992 UDIV ou nasale Tatouages 0,96% (0,35-2,64) 1,06% (0,68-1,66) PCR-VHC + : 65 % (/ 81 % en 1994) DES 13 Fev 2009 35 Meffre et al. EASL2006 INVS 2005

Hépatite C aiguë DES 13 Fev 2009 36

Décès attribués au carcinome hépatocellulaire sur cirrhose virale C DES 13 Fev 2009 Deuffic et al. Hepatology 1999 37

Diagnostic de l hépatite C Sérologie VHC + doit être confirmée par un 2 test différent du premier sur un 2 prélèvement (sérologie ou PCR) Pas de marqueurs de chronicité ou du caractère aigu en pratique clinique Hépatite C aiguë Facteurs de risques récents, ALAT > 5 LSN, positivation d une sérologie VHC négative (VIH, dialysés) PCR-VHC + (avant Ac. antivhc) Hépatite C chronique ALAT : N 3 LSN Ac. antivhc + et PCR-VHC + Une sérologie VHC + ne protège pas contre une recontamination DES 13 Fev 2009 38

Hépatite C : évolution spontanée DES 13 Fev 2009 39

Mortalité des patients atteints par le VHC ou le VHB en France Analyse des certificats de décès pour 2001 (+ envoi de questionnaires) Décès dus au VHC : 4,5 décès / 100.000 habitants en 2001 Décès dus au VHB : 2,2 décès / 100.000 habitants en 2001 15 % des décès liés aux VHC ou VHB sont observés chez des malades VIH+ DES 13 Fev 2009 40 Asselah et al. J Hepatol 2007; 46 (S1) : S200

Hépatites post-transfusionnelles Risque résiduel en France : VHB : 1 / 1 x 10 6 VHC : 1 / 6 x 10 6 VIH : 1 / 3,9 x 10 6 Dépistage génomique (PCR sur pool) du VHC et du VIH (2001) DES 13 Fev 2009 41

Risque viral résiduel post-transfusionnel Virus recherchés dans dons de sang : VIH-1, VIH-2, VHC, VHB, HTLV, CMV Virus Tests Dates VHB AgHBs 1 Dec 1071 VIH-1 et 2 Ac. antivih 1 et 2 1 Aout 1985 VHB autres ALAT 15 Mars 1988 VHB autres Ac. antihbc 1 Oct 1988 VHC Ac. antivhc 1 Mars 1990 HTLV-1 et 2 Ac. antihtlv 1 1 Juil 1991 VIH-1 Dépistage génomique 1 Juil 2001 VHC Dépistage génomique 1 Juil 2001 VIH-1 VHC Durée de la fenêtre sérologique 22 jours 66 jours Délai de positivité du dépistage génomique 11 jours 7 jours Nb de dons PCR + et Ac. 1 à 2 / an 8 à 9 / an DES 13 Fev 2009 42

Dépistage VIH (anticorps antivih) (avec accord de la personne) VHC (anticorps antivhc) VHB (AgHBs, Ac. antihbs, Ac. antihbc) Vaccination antivhb et antivha VHD (Anticorps antivhd) DES 13 Fev 2009 43