Anesthésie et cancer: qu en est-il?

Hôpital René Huguenin Saint-Cloud Anesthésie et cancer: qu en est-il? Christian Jayr Chef du département d Anesthésie-Réanimation christian.jayr@curie.net

Objectifs spécifiques 1.Comprendre la littérature médicale pertinente 2. Adapter sa conduite anesthésique aux connaissances actuelles Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Regain majeur d intérêt Population vieillissante en occident En France, 320 000 nouveaux cancers/an dont 123 000 guériront (38%) Au Canada, 186 000 nouveaux cancers/an En 20 ans, augmentation de 35% de l incidence Première cause de mortalité dans les pays développés Arain MR, Curr Opin Anaesthesiol 2007;20:247-53 Sessler DI. Anesthesiology 2009;111:1-4 Snyder GL, Br J Anaesth 2010;105:106-15 Gottschalk A, Anesth Analg 2010;110:1636-43 Jayr C, Le praticien en anesthésie réanimation 2010;14:347-66 Tavare AN, Int. J. Cancer 2012; 130, 1237 50) Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376 84 Jayr C, Ann Fr Anesth Reanim. 2012, 31:504-5 Beloeil H, Ann Fr Anesth Reanim. 2012, 31:528-36 Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

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Mortalité du cancer Hommes Femmes INCa novembre 2010

Les problèmes sont multiples Le patient o Ses facteurs de risque: âge, tabac, alcool, nutrition, voies aériennes et veineuses Le cancer o Symptomatologie extrêmement diversifiée Problèmes diagnostics Syndromes para-néoplasiques: endocrine, rein, articulation, peau Le traitement et ses conséquences Chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie Evaluation du patient o Un pré requis indispensable Anesthésie et cancer o Qu en est-il? Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Plan Les défenses immunitaires Néo-angiogénèse Morphine et autres médicaments Anesthésie/analgésie loco-régionale Thérapies ciblées Nouvelles techniques Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Les défenses immunitaires Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Prolifération des cellules cancéreuses Immunité à médiation cellulaire les lymphocytes T CD4: amplificateur les lymphocytes T CD8: cytotoxique les lymphocytes Th: auxiliaires les lymphocytes Treg: régulateurs les cellules NK (cellules tueuses ) les cellules dendritiques (cellules présentatrices d antigène: APC) les macrophages (APC) Il existe une balance: Immuno compétence: cytotoxicité Immuno suppression: prolifération Shakhar G, S. Ann Surg Oncol 2003 Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376 384 Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Les cellules NK (naturelles-tueuses) Lymphocytes de grande taille et possédant de nombreuses granules Expriment les marqueurs cellulaires (cartes d identités) CD16 et CD56 chez les humains Spontanément lytiques envers toutes les cellules Agissent en l absence du complexe majeur d histocompatibilité (peptide) Prêtes à protéger avec une réponse immunitaire rapide en attendant le développement de la réponse immunitaire acquise

Cellules NK activée Ligand activateur Cellule cible Récepteur activateur TUER: Granzymes cytokines + Cellule NK

Cellules NK inhibée Cellule cible CMH de classe I Récepteur inhibiteur - CMH: Complexe Majeur d Histo-compatibilité

Immuno compétence: cytotoxicité Immuno suppression: prolifération Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376 384 Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Réponse à l agression chirurgicale Clin Nutrition 2002; 21 : 1 99-206 Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Néo-Angiogénèse Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Facteur de croissance de l endothélium vasculaire (VEGF)

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Activation du VEGF Chemokines Cytokines Hormones.. ph, oxygenation, etc Cellules tumorales, stromales etc Hôpital René Huguenin Saint-Cloud Matrice extra cellualire Fibronectine, glycosaminoglycans, etc

Cancer recurrence after surgery: direct and indirect effects of anesthetic agents. Int. J. Cancer: 130, 1237 1250 (2012) Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Morphine et autres médicaments Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Effets des morphiniques. Prostatectomie radicale Forget P. Eur J Anaesthesiol 2011;28:830 835

Polymorphisme (A118G) des récepteurs µ morphiniques et mortalité du cancer du sein (n= 2039) Allèle G: diminution de la transcription, et de la fixation sur le récepteur Bortsov A, Anesthesiology. 2012;116(4):896-902

Morphine et angiogénèse Methylnatrexone (MTX): inhibiteur du récepteur et de l angiogénèse Src: tyrosine kinase Akt: Proteine Kinase B RhoA: GTPase mtor: Threonine Kinase Lennon FE, Anesthesiology. 116(4):940-945, 2012 Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Surexpression de récepteur morphinique in vivo et vitro. Modèle de K pulmonaire à petites cellules Lennon FE, Anesthesiology. 116(4):857-867, 2012

Action pro-angiogénique de la morphine Snyder GL, Br J Anaesth 2010;105:106-15

Effet de la morphine Augmente: o La prolifération tumorale co-activation de facteur de croissance par les récepteurs µ Prolifération cellulaire o L angiogénèse o IL-4 o La sécrétion hormonale o L hyper algésie Diminue l activité o Lymphocytes, granulocytes, macrophages o IL-2 o Cellules NK et leur toxicité Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Les autres médicaments (in vitro) Préservation de l immunité: opropofol okétamine faible dose otramadol oains orémifentanil obéta bloqueurs ostatine ohbpm Santamaria L.B, Surgical Oncology 2009;1-19 Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376 84

Les autres médicaments (in vitro) Dépression de l activité NK ohalogénés omidazolam okétamine forte dose ofentanyl et Sufentanil omorphine otransfusion sanguine Santamaria L.B, Surgical Oncology 2009;1-19 Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376 84

Anesthésie/analgésie loco-régionale Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Can Anesthetic Technique for Primary Breast Cancer Surgery Affect Recurrence or Metastasis? Rétrospectif 129 patientes Absence de récurrence (%) Survie sans récidive: Morphine =77% [68-87] ALR =94% [87-100] AG+Morphine (77%) AG+ bloc AL (94%) Période postopératoire (mois) Exadaktylos Anesthesiology, 2006

Prostate 225 patients Prostate 261 patients EP AG EP Diminution récidive dans groupe EP de 57% [17-78] AG Augmentation «survie sans progression clinique» Groupe EP HR 0.45 [0.27-0.75] Prostate 99 patients Biki, Anesthesiology 2008 Wuethrich, Anesthesiology 2010 NS survie sans récidive Colon 177 patients Colon 509 patients Analgésie péridurale EP uniquement per-opératoire AG AG EP Augmentation survie dans groupe EP pendant 1.46 ans EP AG Sous-groupe > 64 ans: diminution récidive dans groupe EP Tsui, Can J Anaesth 2010 Christopherson, Anesth Analg 2008 Gottschalk, Anesthesiology 2010

Péridurale et chirurgie abdominale (n=446) NS Myles PS, BMJ. 2011, 29;342

42.151 patients après colectomie Cummings K, Anesthesiology 116(4):797-806, 2012

Effet des anesthésiques locaux sur la prolifération des cellules souches Lucchinetti E, Anesthesiology. 116(4):841-856, 2012 Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

clinicaltrials.gov Type de Nombre Analgésie associe à Durée de Fin de cancer de l anesthésie générale survie sans l étude patients récidive (années) Sein 1100 Péridurale ou 10 2017 paravertébrale Poumon 1532 Péridurale 5 2018 Colon et 300 Péridurale 5 2018 rectum Colon 2500 Péridurale ou paravertébrale 5 2022 Jayr C, Ann Fr Anesth Reanim. 2012, 31:504-5 Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

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Hôpital René Huguenin Saint-Cloud Thérapies ciblées

Bevacizumab (avatastin) anticorps monoclonal qui se lie au VEGF

Indications de l avastin Cancer colique métastatique Cancer bronchique non à petites cellules non épidermoides métastatiques Cancer du sein métastatique HER2 négatif Cancer du rein en association avec interféron alpha

Effets secondaires Perforation gastro-duodénale Fistule HTA Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible Thromboembolies artérielles Thromboembolies veineuses Hémorragies et hémoptysies Défaut de cicatrisation (recommandations chirurgicales)

M.H. 60 ans, Cancer du rein T4N0 néphrectomie élargie. Récidive précoce au niveau de la loge rénale. Traitement par Sutent à 8 mois car progression locale. Mis sous Nexavar : 1 mois plus tard: collection, fistule colique, nécrose. Collection loge rénale Colon

Anti-angiogéniques et risque hémorragique Mécanisme: o Perte de l intégrité de l endothélium vasculaire Incidence: o Saignement cutanéo-muqueux modéré (épistaxis), dans 20-40% o Hémorragies massives (hémoptysies), dans les cancers pulmonaires o Augmentation du saignement digestif associé aux tumeurs gastro-intestinales (jusqu à 24%)

Arrêt avant une chirurgie programmée majeure o Bevacizumab: 6 à 8 semaines o Sorafenib et Sunitinib: 1 semaine Chirurgie mineure: Délai optimal pour une chirurgie o Bevacizumab 4 semaines Reprise des anti-vegf après une chirurgie: 4 semaines Dispositif veineux implantable: pas de recommandations Chirurgie en urgence sous Bevacizumab: o 13% de complications graves+++ o Informer le chirurgien - Peser le rapport B / R o Sinon -> suivi de l hémostase en cours d intervention et surveillance postopératoire+++ Libert N, Anesthesiology 2010; 113:704 12 Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Cathéter à chambre implantable ou Port-a-Cath Désunion cutanée Incidence: 1-4%, 8% si <7 jours après arrêt avastin Intervalle optimal entre pose et début de traitement Risque de thrombose dans cette population: 1.5% pas de différence comparé avec un contrôle

LES ANTI-EGFR: anti-récepteur du facteur de croissance épidermique

EGFR: récepteur du facteur de croissance épidermique Cetuximab/Erbitux : indications 2 ème ligne dans le cancer colorectal métastatique en association avec les anti-topoisomérases (Kras sauvage) ORL très évolué localement plus radiothérapie (doublement de la survie de 2 à 4 ans) Cancer bronchique

Cetuximab/Erbitux : CI la péridurale Rash cutané acneiforme 80% selon études (peu de grades III) Corrélation intensité de l éruption et efficacité

Hôpital René Huguenin Saint-Cloud Nouvelles techniques

Techniques particulières Moins d effets toxiques Désescalade chirurgicale ochimiothérapies locales ochip oelectrochimiothérapies ochimiothérapie sur organe isolé oradio fréquence

Perfusions isolées de membre avec TNF-a (300 γ plus melphalan) sarcomes et mélanomes des membres Garrot Ligne veineuse Ligne artérielle 7 Monitoring fuites TNF-a : Gamma caméra 4 3 1 1 6 2 5 75 % d amputations évitées 80 % de réponses objectives

Perfusion isolée du pelvis Essai de phase III, comparaison o tumeurs pelviennes localement évoluées d origine gynécologique ou digestive. o la perfusion isolée pelvienne (PIP) o TNF-α 0,3 mg et du melphalan 1,5 mg/kg o versus traitement standard mg/kg versus traitement standard dans les tumeurs pelviennes localement évoluées d origine gynécologique ou digestive En cours Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

COMBINAISON ANTI-G TNF + Melphalan POMPE Fuites 7 à 15 % GARROTS MINF

Index cardiaque PASG inflation I and II I I + 103% débit II cardiaque II PASG deflation I and II Aortic and aortic + IVC balloon inflation l/min/m 2 5, 15 and 30 min after TNF-α infusion Washout of ECC Aortic + IVC balloon deflation minutes

Cathéter à chambre implantable Veineux Site pleural, péritonéal, artériel et intra rachidien

Conclusion Le cancer et ses traitements sont complexes Les patients traités sont aussi complexes La prise en charge est multi-disciplinaire dont l anesthésie L anesthésiste n est plus un spécialiste paranéoplasique car o Il intervient à tous les stades de la maladie o Les stratégies thérapeutiques doivent intégrer la période peri-opératoire o L anesthésie interfère avec l évolution de la maladie o L investigation permettra d autres progrès Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

Mean Arterial Pressure (MAP) PASG inflation I and II PASG deflation I and II I I II II Aortic and aortic + IVC balloon inflation mmhg 5, 15 and 30 min after TNF-α infusion Washout of ECC Aortic + IVC balloon deflation Figure 3 minutes

bpm I I Heart rate (HR) + 83%Tachycardie II II PASG inflation I and II PASG deflation I and II Aortic and aortic + IVC balloon inflation 5, 15 and 30 min after TNF-α infusion Washout of ECC Aortic + IVC balloon deflation Figure 4 minutes

Compliance pulmonaire -57 % compliance pulmonaire I I II II ml/cmh2o

Chirurgie ou trauma Libère cl tumorales dans la circulation (chirurgie, biopsie, palpation) immunité cellulaire (LT, CTL, NK) facteurs anti angiogéniques (angiostatine and endostatine) facteurs de croissance facteurs pro-angiogéniques (VEGF) Induit une réponse neuro-hormonale de stress qui aggrave l immunosuppression récidives locale et métastases Eschwege, Lancet 1995 Foss, Surgery 1966 Denis, Int J Cancer 1997 Ben-Eliyahu, Int J Cancer 1999 Int. J. Cancer: 130, 1237 1250 (2012)

Profondeur anesthésie sous sevoflurane n=2972 P<0,9 Lindholm ML et al. Anesth analgesia 2011