Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides Nicole COUPRIE Hématologie Spécialisée Décembre 2002
Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides Historique et définitions les anticorps antiphospholipides (apl) le syndrome des antiphospholipides (SAPL) Aspects cliniques et biologiques lupus anticoagulant (LA) «biologique» : tableau «clinique» et biologie (LA, facteurs...) le SAPL : biologie (LA, acl, Ac anti-β 2 GPI, ape ) et clinique Physiopathologie du SAPL Perspectives Nicole COUPRIE - LA et apl / 2
Historique 1906 Wasserman : diagnostic syphilis 1952 Conley et Hartman : LED et TCA 1963 Bowie : thrombose et LED 1972 Fernstein et Rapaport : LA 1980 Soulier et Boffa : pertes fœtales et LA 1983 Hughes : syndrome des anticardiolipines, SAPL 1994 Asherson : SAPL primaire et secondaire 1996 Alarcon-Segovia, Cabral : SAPL/cofacteurs Nicole COUPRIE - LA et apl / 3
Définition : les apl Les apl sont des auto-anticorps de spécificité antiphospholipidique. Ils comprennent essentiellement : les Lupus Anticoagulants (LA) (tests de coagulation) les Ac anticardiolopines (acl) (tests Elisa) les Ac anti-β 2 glycoprotéine I Nicole COUPRIE - LA et apl / 4
Définition : spécificités des apl Antiphospholipides : PL neutres : phosphatidyléthanolamine PL anioniques : phosphatidylinositol, phosphatidylsérine acide phosphatidique Anti-protéines : β 2 GPI, prothrombine, PC, PS, KHPM... Nicole COUPRIE - LA et apl / 5
Définition : le SAPL Le SAPL comporte l association de manifestations cliniques, à type de thromboses (artérielles et/ou veineuses) et/ou de pertes fœtales répétées (au moins 3) ET biologiques avec la présence d anticorps antiphospholipidiques : LA et/ou acl. Nicole COUPRIE - LA et apl / 6
Définition : les SAPL apl et manifestations cliniques SAPL primaire SAPL secondaire SAPL «catastrophique» SAPL «équivoque» Nicole COUPRIE - LA et apl / 7
Circonstances de découverte d un apl étude de la coagulation maladie auto-immune thrombose pertes fœtales à répétition Nicole COUPRIE - LA et apl / 8
LA «biologique» : tableau «clinique» Enfant avant amygdalectomie ou adénoïdectomie ratio TCA P/T 1,2 exclusion d une anomalie associée : déficit de l un des facteurs de la coagulation (ou d un inhibiteur spécifique) interférence LA / dosage des facteurs cas très particulier des Ac anti-prothrombine Nicole COUPRIE - LA et apl / 9
LA «biologique» : diagnostic biologique Critères du GEHT : dépistage mise en évidence d une activité inhibitrice confirmation de la dépendance en phospholipides de l inhibiteur exclusion d une anomalie associée Nicole COUPRIE - LA et apl / 10
LA «biologique» : tests de dépistage Au moins 2 tests reposant sur des principes différents TCA (temps de céphaline avec activateur) TTd (temps de thromboplastine diluée) venins de vipère : temps de venin de vipère Russel dilué temps de venin Taïpan temps de textarine KCT (temps de coagulation avec kaolin) Nicole COUPRIE - LA et apl / 11
LA «biologique» : test de dépistage : TCA Sensibilité variable : selon la concentration totale en PL et la teneur en phosphatidylsérine les plus sensibles : silice les moins sensibles : kaolin, célite TCA affecté par le taux de facteur VIII La normalité du TCA n exclut pas le LA. Nicole COUPRIE - LA et apl / 12
LA «biologique» : tests de dépistage Nicole COUPRIE - LA et apl / 13
LA «biologique» : test de dépistage : TTd TQ avec dilution de thromboplastine au 1/500 en CaCl 2 0,025 M mise en œuvre simple peu spécifique sensibilité affectée par : diminution des facteurs II, V, VII, X fibrinogène, anti-viii, héparine Nicole COUPRIE - LA et apl / 14
LA «biologique» : test de dépistage : drvvt Activation du facteur X sensible et spécifique mais variabilité du réactif (venin, PL) non affecté par : diminution des facteurs de la voie endogène ou leurs inhibiteurs diminution du facteur VII Nicole COUPRIE - LA et apl / 15
LA «biologique» : dépistage : autres venins Temps de venin de vipère Taïpan Temps de textarine activation de la prothrombine tests peu utilisés Nicole COUPRIE - LA et apl / 16
LA «biologique» : tests d identification Démonstration de la présence d un inhibiteur : épreuve de «correction» : mélange du plasma à tester avec un pool de plasmas normaux TTd : tps mélange tps témoin TCA : TCA mélange - TCA témoin x 100 TCA patient (indice de Rosner) Nicole COUPRIE - LA et apl / 17
LA «biologique» : tests d identification L absence de correction significative des tests de «mélange» signe la présence d un LA. Critères de positivité des tests usuels : Tests de négatif douteux positif correction TTd < 1,15 1,15 1,20 > 1,20 TCA < 12 12 15 > 15 Nicole COUPRIE - LA et apl / 18
LA «biologique» : tests d identification Nicole COUPRIE - LA et apl / 19
LA «biologique» : tests de confirmation Démontrer la dépendance de l inhibiteur vis-à-vis des PL Raccourcissement des temps de coagulation par addition de : PL purifiés en phase hexagonale lysats plaquettaires Nicole COUPRIE - LA et apl / 20
LA «biologique» : tests de confirmation Nicole COUPRIE - LA et apl / 21
LA «biologique» : autres tests Sans intérêt : acl / β 2 GPI indépendants (pendant 2-3 mois) Le «LA biologique du jeune enfant» disparaît en moins de 6 mois. Nicole COUPRIE - LA et apl / 22
SAPL : aspects biologiques : tests de coagulation Détection du LA par 2 réactifs différents Un TCA normal n exclut pas le LA Plasma du patient parfaitement déplaquetté Absence de traitement par héparine Persistance du LA au-delà de 8-10 semaines Nicole COUPRIE - LA et apl / 23
SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Caractéristiques : recherche parallèle aux tests de coagulation parfois non spécifiques β 2 GPI dépendants taux élevés et persistants MAIS influence de paramètres techniques Nicole COUPRIE - LA et apl / 24
SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : microplaque : oxydation du polystyrène Nicole COUPRIE - LA et apl / 25
SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : cardiolipine : solvants Nicole COUPRIE - LA et apl / 26
SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : tampons : β 2 GPI Nicole COUPRIE - LA et apl / 27
SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : sérum : blancs échantillons Nicole COUPRIE - LA et apl / 28
SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : antisérum conjugué : polyspécifique ou spécifique IgG (IgM) Nicole COUPRIE - LA et apl / 29
SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : valeur seuil quantification : GPL, MPL «standards» de Harris Nicole COUPRIE - LA et apl / 30
SAPL : aspects biologiques : Ac anti-β 2 GPI Structure de la β 2 GPI d après P.G. de Groot et al Nicole COUPRIE - LA et apl / 31
SAPL : aspects biologiques : Ac anti-β 2 GPI Influence de différents paramètres techniques : Standardisation : Forum européen des apl β 2 GPI humaine purifiée : épitopes? Nicole COUPRIE - LA et apl / 32
SAPL : aspects biologiques : Ac anti-β 2 GPI Caractéristiques : fortement associés au SAPL rares dans les pathologies infectieuses SAPL avec Ac anti-β 2 GPI en l absence d acl et de LA absence de corrélation / signes cliniques / intensité du SAPL Nicole COUPRIE - LA et apl / 33
SAPL : aspects biologiques : Ac anti-phosphatidylethanolamine Caractéristiques : reconnaissent la PE, PE/KHPM, PE/KBPM rarement utilisés en routine associés à des accidents thrombotiques en dehors d un contexte auto-immun Nicole COUPRIE - LA et apl / 34
SAPL : aspects biologiques : Ac anti-prothrombine mécanisme d action : Nicole COUPRIE - LA et apl / 35
SAPL : aspects biologiques : Ac anti-prothrombine Caractéristiques : Ac anti-prothrombine Ac antiprothrombinase Ac antiprothrombinase = LA absence de trousse commercialisée liaison au risque thrombotique? marqueur prédictif d infarctus du myocarde (étude finlandaise) Nicole COUPRIE - LA et apl / 36
SAPL : aspects biologiques : Ac anti-annexine V L annexine V : puissante activité anticoagulante in vitro mais fonction physiologique? Nicole COUPRIE - LA et apl / 37
SAPL : aspects biologiques : Ac anti-annexine V Caractéristiques : recherche hospitalière implication pathogénique dans le SAPL avec pertes fœtales? marqueur à évaluer Nicole COUPRIE - LA et apl / 38
SAPL : aspects biologiques : autres Ac anti-protéines La PC et son cofacteur la PS : Nicole COUPRIE - LA et apl / 39
SAPL : aspects biologiques : autres Ac anti-protéines Ac anti-protéine C et Ac anti-protéine S Ac anti-pc ne sont pas associés à un déficit fonctionnel en protéine C marqueurs à évaluer Nicole COUPRIE - LA et apl / 40
SAPL : aspects biologiques : autres anomalies thrombopénie anémie hémolytique auto-immue Nicole COUPRIE - LA et apl / 41
SAPL : aspects biologiques : en pratique LA Ac anticardiolipine (IgG) Ac anti-β 2 GPI (IgG) Ac anti-β 2 GPI (IgM) Ac anti-pe Contrôle dans les 2-3 mois Nicole COUPRIE - LA et apl / 42
SAPL : aspects cliniques Thromboses veineuses et artérielles autres manifestations (mécanisme thrombotique) plus fréquent chez la femme que chez l homme Nicole COUPRIE - LA et apl / 43
SAPL : aspects cliniques : SAPL secondaire connectivite, maladie de système : LED, PR, Gougerot-Sjögren... médicaments inducteurs phénothiazines, neuroleptiques... maladies infectieuses VIH, tuberculose, Lyme... hémopathies malignes lymphomes... cancers solides poumon, prostate, sphère ORL... Nicole COUPRIE - LA et apl / 44
SAPL : aspects cliniques : SAPL primaire aucune pathologie associée SAPL primaire/secondaire LED critères d exclusion rash discoïde, arthrite franche, péricardite, Ac antinucléaires, Ac anti-adn, Ac antinucléaires solubles... Nicole COUPRIE - LA et apl / 45
SAPL : aspects cliniques : thromboses artérielles et veineuses tous les territoires rechutes veines mésentériques, caves, porte, sushépatiques branches de l aorte Nicole COUPRIE - LA et apl / 46
SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques livedo réticulaire syndrome de Sneddon : livedo, accidents vasculaires cérébraux à répétition nécroses cutanées superficielles hémorragies sous-unguéales en flammèches purpura nécroses digitales Nicole COUPRIE - LA et apl / 47
SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques Livedo des membres inférieurs d après A. Somogyi et al Nicole COUPRIE - LA et apl / 48
SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques Nécrose cutanée d après A. Somogyi et al Nicole COUPRIE - LA et apl / 49
SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques Histologie de la nécrose cutanée d après A. Somogyi et al Nicole COUPRIE - LA et apl / 50
SAPL : aspects cliniques : manifestations cardiaques atteintes valvulaires infarctus du myocarde cardiomyopathies Nicole COUPRIE - LA et apl / 51
SAPL : aspects cliniques : complications neurologiques artérielles : accidents vasculaires cérébraux démence multi-infarcts veineuses : thrombophlébites cérébrales céphalées, mouvements choréiques, troubles cérébelleux, troubles sensitifs Nicole COUPRIE - LA et apl / 52
SAPL : aspects cliniques : manifestations viscérales complications rénales hypertension artérielle sévère ou maligne insuffisance rénale syndrome néphrotique hématurie complications surrénaliennes insuffisance surrénale lente Nicole COUPRIE - LA et apl / 53
SAPL : aspects cliniques : pertes foetales Critères obstétricaux (Piette) : mort fœtale après 10 semaines de gestation fausses-couches précoces consécutives insuffisance vasculaire utéro-placentaire Nicole COUPRIE - LA et apl / 54
SAPL : aspects cliniques : SAPL catatrophique SAPL primaire ou en contexte lupique 2 femmes / 1 homme thromboses des petits vaisseaux, d emblée multiples (au moins 3 sites) défaillance multiviscérale décès hypertension artérielle, insuffisance rénale détresse respiratoire aiguë confusion mentale, céphalées pancréatite, hépatopathie myocardiopathie, insuffisance cardiaque livedo, ulcères, purpura, nécrose cutanée thrombopénie, hémolyse Nicole COUPRIE - LA et apl / 55
SAPL : aspects cliniques : SAPL «équivoque» Signes cliniques classiques mais présence seule d Ac anti-pt, anti-pc ou anti-annexine V Présence de LA, acl, anti-β 2 GPI mais signes cliniques mineurs : myélite transverse lésions valvulaires cardiaques Nicole COUPRIE - LA et apl / 56
SAPL : aspects thérapeutiques Traitement curatif des thromboses : HNF ou HBPM (TIH), relais AVK Durée du traitement AVK : minimum 6 mois AVK au long cours? (récidives du SAPL) Niveau d anticoagulation : AVK avec INR proche de 3 Prévention primaire : aspirine à faibles doses Nicole COUPRIE - LA et apl / 57
SAPL : physiopathologie anomalie des fonctions plaquettaires dysfonctionnement de la cellule endothéliale inhibition de la voie de la PC stimulation de la voie du facteur tissulaire Nicole COUPRIE - LA et apl / 58
SAPL : physiopathologie : cellule endothéliale modèles expérimentaux in vitro : culture d HUVEC fixation des apl sur les cellules endothéliales expression molécules d adhésion : ICAM-1, VCAM-1, P-selectine IL-6, IL-1b adhésion monocytes/cellules endothéliales Nicole COUPRIE - LA et apl / 59
SAPL : physiopathologie : cellule endothéliale modèles expérimentaux in vivo : modèle murin de microcirculation apl activation des cellules endothéliales molécules d adhésion : ICAM-1, VCAM-1, E-selectine = effet pathogène inhibition des apl par IgG intraveineuses Nicole COUPRIE - LA et apl / 60
SAPL : physiopathologie : protéine C activée Nicole COUPRIE - LA et apl / 61
SAPL : physiopathologie : facteur tissulaire Rôle physiologique du FT et du TFPI : d après R.A.S. Roubey Nicole COUPRIE - LA et apl / 62
SAPL : physiopathologie : facteur tissulaire Augmentation de l activité du facteur tissulaire sur les monocytes sanguins et/ou les cellules endothéliales vasculaires hypercoagulabilité Auto-anticorps dirigés contre le TFPI thromboses artérielles accidents vasculaires cérébraux Nicole COUPRIE - LA et apl / 63
SAPL : physiopathologie : annexine V (pertes fœtales) Puissante activité anticoagulante, maintien de l intégrité placentaire au pôle apical des villosités placentaires protection des PL anioniques sous-jacents vis-àvis des facteurs de la coagulation Rupture de l effet protecteur / apl thromboses et pertes foetales Nicole COUPRIE - LA et apl / 64
SAPL : physiopathologie : origine des apl S.S. Pierangeli et al : immunisation de souris peptide issu du CMV séquence 5 e domaine de β 2 GPI apparition d apl Induction potentielle d auto-anticorps apl après exposition à des virus Nicole COUPRIE - LA et apl / 65
apl et SAPL : perspectives Perspectives cliniques et biologiques SAPL et apl persistants facteurs cliniques additionnels déclenchant la thrombose? complications à long terme valvulopathies athérosclérose insuffisance rénale marqueurs de l activation de la coagulation et/ou de la cellule endothéliale Nicole COUPRIE - LA et apl / 66
apl et SAPL : perspectives Perspectives thérapeutiques prévention primaire de la thrombose si oui quel traitement? Nouvelles thérapeutiques anticoagulants anti-agrégants plaquettaires : clopidogrel traitement stabilisant l endothélium immunoglobulines intraveineuses anticorps anti-idiotypes... Nicole COUPRIE - LA et apl / 67