Le Tamiflu et la vaccination «en pratique» Eric Froguel Service infectiologie/diabétologie Premier octobre 2009
LE TAMIFLU EN 4 QUESTIONS 1) Quelle balance bénéfice/risque: efficacité, résistance, effets indésirables (chez l adulte) 2) Quelles sont les indications pratiques du Tamiflu en traitement curatif? 3) Quelles sont les indications du Tamiflu en prophylaxie? 4) Quelles posologies
EFFICACITE (dans les 48 heures) chez l adulte: grippe saisonnière Adultes et adolescents: effet modeste - Réduction des symptômes de 24 h (5,2 à 4,2 j) - Réduction du «recours aux ATB» (bronchite surtout!): de 12,7% à 8,6% Sujets à risque: efficacité contrastée - Pas de réduction de la durée des symptômes sauf de la fièvre (sujet de plus de 65 ans) - Réduction significative (de 19 à 12%) du recours aux ATB chez les plus de 65 ans mais pas chez les patients ayant une pathologie cardio-respiratoire Prophylaxie post-exposition: 60-70% de réduction (BMJ, 10/08/09: réduction de «8%» chez l enfant)
Resistance au tamiflu: cas de la grippe saisonnière -Phénomène dynamique - En forte augmentation - Ne concernant que les Virus saisonniers A (H1N1) -Le zanamivir reste efficace - Hiver 2008 en France (enquête Sentinelle): 70% virus grippaux de type A. H1N1 «saisonnier»: 32%. H3N2 : 30%. Co-infection: 8% 30% virus grippaux de type B OMS, 4 juin 2009 Eurosurveillance, 24 sept 2009
Efficacité grippe A (H1N1)v 2009? Pas d étude disponible contre placébo Permet de réduire la période de contagiosité: sans tamiflu: médiane PCR+: 5 jours mais >20% de PCR+ entre J7 et J10 sous tamiflu: diminution de 48H du portage si tamiflu donné dans les 48 heures PCR reste positive 24 H après la négativité de la culture Peu de résistance (H275Y): 28 cas au 25 septembre dont 2/3: échecs prophylaxie
Effets secondaires du Tamiflu (1) Adulte: Pas de catastrophe (RCP 12/2005) Prise en compte (EMEA, 21/09/09) des effets II psy
Effets secondaires du Tamiflu (2) Enfants: effets indésirables neuro-psy (en plus des troubles digestifs? -12 décès rapportés depuis 2001 chez des enfants japonais de moins de 16 ans traités par Tamiflu - Conclusions EMEA (17/11/2005) - relayées par l AFSSAPS (15/12/05): «la responsabilité du Tamiflu dans la survenue de troubles psychiatriques n'est pas démontrée à ce jour» - il y a au moins des effets secondaires neuro-psy non graves cf eurosurveillance 30 juillet 2009
Indications du traitement curatif par Tamiflu? (1) Tout patient grippé non grave à risque de complications : - Sans prélèvement systématique: âge > 65 ans, SSR, moyen séjour Obésité morbide (BMI>40?), diabète, alcoolisme chronique insuffisants respiratoires, asthmatiques, insuffisants cardiaques, néphropathies, AVC immunodéprimés, y compris les transplantés, néoplasies, déficits immunitaires cellulaires, infection par le VIH (CD4 < 500, ou tabagisme, ou co-morbidité ou précarité ou enfant<5 ans), asplénie - Après prélèvement systématique hospitalier (sans attendre résultats) Toute femme enceinte Tout nourrisson < 6 mois Nourrissons 6 mois 1 an avec FDR (USA: tout enfant<2 ans) mise en place du traitement dans les 48h suivant l apparition des symptômes (le plus tôt possible)
Indications du traitement curatif par Tamiflu? (2) Tout patient grippé grave (d emblée ou secondairement) - hospitalisation, prélèvement systématique et traitement sans attendre les résultats - Critères de gravité: au moins un parmi les suivants chez l adulte T < 35 ou >38.5 (?) malgré antipyrétique, Fréquence cardiaque > 120, Fréquence respiratoire > 30, troubles vigilance, détresse respiratoire ou choc - Pas de délai de mise en place du Tamiflu par rapport au début des symptômes dans les cas graves
Indications du traitement prophylactique par Tamiflu en ville? Personnes partageant le même lieu de vie que le cas index : famille, même chambre d hôpital ou d internat Contact direct (sans masque), en face à face, à moins d 1 mètre du cas index au moment d une toux, d un éternuement ou lors d une discussion ; flirt Si les trois conditions suivantes sont réalisées: ( absence de vaccination contre le A (H1N1)v 2009) Personne à risque de grippe grave En particulier: - femme enceinte - nourrisson de moins de moins de 12 mois avec FDR («traitement préemptif») - immunodépression Moins de 48 heures après le dernier contact Surveillance: si grippe, prélèvement à considérer (+- test résistance) et tamiflu curatif
Posologie du tamiflu en pratique? Tamiflu Lettre ICAR septembre 2009 Relenza
LA VACCINATION
Observations préalables 94 millions de doses de vaccins avec adjuvants Rappeler que le conseil de vaccination (ou de non vaccination) doit découler d une analyse rationnelle de type bénéfice/risque Dans la balance: - Il est très difficile d éliminer un risque vaccinal très faible (1/million) pour toute vaccination quelle qu elle soit - Les recommandations émises tiennent compte du «principe de précaution»: non utilisation de vaccins avec adjuvants pour certains groupes très particuliers de patients Risque de perte de chance pour ceux qui vont refuser la vaccination au moins pour les groupes à risque (quid des 40-55 ans sans FDR?)
Vaccin H5N1 «grippe aviaire» L EMEA a enregistré des vaccins prototypes vis-à-vis de la grippe aviaire «vaccin pré-pandémique H5N1» et a permis qu en cas de pandémie (phase 6) des vaccins ayant la même composition et procédé de fabrication fasse l objet d une procédure de mise sur le marché raccourcie Les données acquises (HCSP/CTV du 27 Août 2008): Vaccin pandémique efficace: taux de séro-protection(>1/40)>70% chez l adulte et 60% si >65 ans Immunisation anti-h5n1 possible pour 2 injections vaccinales. Soit un adjuvant (focétria: 44,5% séro-protection à J21 et 94,5% à J42 ) Soit un taux très élevée d hémaglutinine (approbation FDA sanofi pasteur H5N1 2007: 80 ug vs 7,5 pour focétria et 3,75 pour Pandemrix
Vaccin grippal A (H1N1) en cours d enregistrement auprès de l EMEA - : approbation le 25 septembre 2009 Laboratoire Type vaccin Adjuvant Dérivé des vaccins H5N1 FOCETRIA (Novartis) Ag de surface Cultivé sur oeuf MF59 Squalène (9,75 mg) polysorbate 80 trioléate de sorbitan PANDEMRIX Virion fragmenté AS03 + (GSK) CELVAPAN (Baxter) Q-Pan H1N1 (GSK) HUMENZA (Sanofi Pasteur) PANENZA (Sanofi Pasteur) Cultivé sur oeuf Virion entier Cultivé sur cell vero Virion fragmenté Cultivé sur oeuf Virion fragmenté Cultivé sur oeuf Virion fragmenté Cultivé sur oeuf squalène (10,69 mg), DL-α-tocophérol et polysorbate 80 non + AS03 - ASF03 - non - +
Tolérance locale et générale après une injection de vaccin avec adjuvant (MF59 NOVARTIS) Clark T et al. N Engl J Med 2009;10.1056/NEJMoa0907650
La polémique autour des adjuvants Expérience clinique insuffisante Stimulation excessive du système immunitaire Risque de favoriser des réactions dysimmunitaires dans des sous-populations. Notamment risque de Guillain-Barré Mais > 40 millions de dose de vaccins grippaux adjuvantés déjà distribué en Europe (Gripguard AMM France 2001) mais «sujet>65 ans surtout si risque de complications»
Vaccination anti-grippale et Guillain-Barré (1) L origine de la polémique: - USA 1976: 45 millions de personnes reçoivent le A(H1N1)/New jersey/1976 - arrêt de la vaccination après 532 cas rapporté dans les 10 semaines (1/100 000) (incidence annuelle en Europe: 1,2 à 1,9 pour 100 000) - depuis rien de tel d observé: Etude canadienne (Archives of internal médecine, 2006, 166, 2217-21) : pas d augmentation du Guillain-Barré en Ontario depuis la vaccination anti-grippale universelle introduit en 2000 mais +43 % de cas entre décembre et janvier par rapport aux autres périodes de l année Etude anglaise: rien (Archives of internal médecine, 2006, 166, 1301-1304): 228 cas seulement 3 dans les 6 s après vaccination
Vaccination anti-grippale et Guillain-Barré (2) on ne sait pas comment expliquer 1976: - Vaccin de l époque développé sur virion entier?. Ce ne sera plus le cas sauf cellvapan (Baxter) - Contamination des œufs de poulet par des antigènes de campylobacter. Le cellvapan (Baxter) n est pas cultivé sur œuf On a beaucoup d arguments pour penser que le risque de Guillain-barré est augmenté par la grippe avec un rôle protecteur de la vaccination! - en Angleterre, database 1990-2005: RR de GB dans les 30 jours après syndrome grippal: 16,65; RR de 7,35 dans les 90 jours contre 0,76 dans les 90 j après vaccination (American Journal of Epidemiology 2009 169:382-388) - Point de vue de Claire Price: Should I have an H1N1 flu vaccination after Guillain-Barré syndrome? BMJ 2009;339:b3577
Recommandations du HCSP 7 Septembre 2009: Quel vaccin?
Indications vaccinales en bref Catégorie de population Grossesse 1er trimestre Vaccin Non-adjuvé Adjuvé Remarques Recommandé Non recommandé - Si non-adjuvé indisponible, report au 2 ou 3ème trim. - Si non-adjuvé indisponible et FR, prendre contact avec médecin traitant 2 et 3è trimestre Recommandé Si non-adjuvé indisponible < 6 mois Contre-indiqué Contre-indiqué Vaccination de l entourage Nourrissons 6-23 mois avec FR Recommandé Si non-adjuvé indisponible Si CI** : vaccination de l entourage 6-23 mois sans FR Recommandé Maladies de système ou déficits immunitaires associés à une affection sévère susceptible d être réactivée par un vaccin avec adjuvant Autres personnes Recommandé Nonrecommandé Non recommandé recommandé Si non-adjuvé indisponible ou si CI** : vaccination de l entourage
Annexe 1: stratégie vaccinale
Recommandations de stratégie vaccinale (HCSP 7 sept 2009) Première priorité Personnels de santé, médico-sociaux et de secours en débutant par ceux en contact fréquent et étroit avec les patients grippés ou porteurs de FDR F Fillon 24/09/09:.
Recommandations de stratégie vaccinale (HCSP 7 sept 2009) Ordre de priorité HCSP 1 Femmes enceintes > 2ème trimestre Entourage des nourrissons < 6 mois (familles et garde) Professionnels chargés de l accueil de la petite enfance (3 ans) Nourrissons 6-23 mois avec FDR 2 Sujets 2 à 64 ans avec FDR Autres professionnels de santé, professionnels de secours et transports sanitaires 3 Nourrissons âgés de 6-23 mois sans FDR Personnels d accueil des pharmacies Personnels des établissements médico- sociaux Sujets > 65 ans avec FDR 4 Sujets âges 2-18 ans sans FDR 5 Plus de 18 ans, sans facteur de risque Fillon 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Recommandations du HCSP 7 Septembre 2009: Timing Réaliser le plus tôt possible (si indication) le vaccin saisonnier, au moins 3 semaines avant la 1ère injection du vaccin pandémique Réaliser 2 doses de vaccins pandémiques avec un intervalle d au moins 21 jours ( ) susceptible d être modifié au vu des données d efficacité immunologique
Plan de vaccination en Seine et Marne Présentation imminente Etablissements de santé: vaccination in situ Sinon convocation par la CNAM - selon ordre de priorité (médecins libéraux dès S1) - centre de vaccination proche du domicile - aux horaires ouvrables (plages) dès mi-octobre sur 16 s - 25 centres (Champs, Torcy, Chelles, Lagny, Pontaultcombault, Thorigny, Roissy en brie ) - 900 personnes (médecins retraités, étudiants, services déconcentrés de l état insuffisants.) - APPEL VOLONTARIAT MEDECINS DE VILLE +++++(dd77-veillesanitaire@sante.gouv.fr)