Bien, nous avons abordé cette première partie dont le Pr Éric Renard vous a brossé le tableau de l histoire naturelle du diabète sucré et de ses échecs. Ce n est pas très réjouissant puisque le diabète sucré est une maladie qui va d échec en échec. 1
D abord, évidemment puisque nous parlons de l échec de l insulinothérapie basale, il faut définir ce qu est l insulinothérapie basale. Il faut définir pourquoi on la fait, et je vais passer la parole au deuxième expert, le Dr Anne Wojtusciszyn, pour nous en parler. Anne, vous avez la parole pour nous définir d abord l insulinothérapie basale et ses objectifs. 2
Dr Wojtusciszyn L insulinothérapie basale, comme on l a vu, a pour objectif de baisser l hémoglobine glyquée au seuil que nous aurons estimé nécessaire pour le patient. Pour cela, il va falloir qu elle réduise l hyperglycémie basale, mais également d autres phénomènes d excursions glycémiques comme le phénomène de l aube ou le phénomène de l aube prolongée que nous expliquerons sur la prochaine diapositive. Pour atteindre ces objectifs, il faut donc ramener l hémoglobine glyquée en dessous de 7% comme nous l avons vu, avec toutes les adaptations thérapeutiques et cliniques que nous a présentées le Pr Renard. En particulier, on va avoir comme objectif, pour la mise en place de cette insulinothérapie basale, une glycémie à jeun entre 0,7 g/l et 1,3 g/l certains sont un peu plus sévères et donnent des objectifs de glycémie à jeun inférieurs à 1 g/l. Par ailleurs, il serait bon également de pouvoir diminuer la glycémie une à deux heures après le petitdéjeuner, en dessous de 1,60 g/l ; ce sont les nouvelles recommandations de l IDF, en pratique en dessous de 1,80 g/l, c est déjà un objectif à remplir qui est assez ambitieux. Pr Monnier Même question qu à Eric pour l hémoglobine glyquée, pensez-vous que ces cibles en termes de glycémie à jeun et de glycémie postprandiale ne sont parfois pas trop sévères? Dr Wojtusciszyn Ces cibles sont tout à fait adaptées à un patient diabétique qui n est pas compliqué, qui n est pas trop vieux et qui n est pas trop avancé dans la maladie. Donc il faut être ambitieux pour nos patients diabétiques qui rentrent dans la maladie ou qui sont tout à fait aptes à avoir une insulinothérapie. Pr Monnier Par exemple, 1 g/l de Riddle (puisque c est lui qui a défini cette cible), pensez-vous que ce n est pas un peu trop forcé? Dr Wojtusciszyn 1 g/l, c est bien entendu quelque chose de très ambitieux. Pour quelqu un qui ne fait pas d hypoglycémies et qui supporte d avoir cet objectif glycémique, c est tout à fait faisable. En revanche, c est très rare d obtenir 1 g/l à jeun, chez quelqu un qui ne fait pas d hypoglycémies. C est pour cela que nous allons voir la modulation de cette insulinothérapie basale, en particulier en fonction de la survenue d hypoglycémies. Bien entendu, toutes ces valeurs seront à personnaliser en fonction du contexte clinique que présente le patient. 3
Vous avez utilisé des termes comme le phénomène de l aube, le phénomène de l aube prolongée. Pouvez-vous nous les définir? Dr Wojtusciszyn Sur cette diapositive, vous avez en fait l évolution glycémique théorique avant et après l insulinothérapie basale. En fait, sur la première partie à gauche, vous avez différentes couleurs vous exposant la somme de sucre que le patient peut avoir dans son sang. Il y a l exposition normale au glucose (en rose) qui est chez le sujet non diabétique. Puis, il y a l hyperglycémie basale retrouvée chez le patient diabétique (première partie de la courbe verte), avec le phénomène de l aube (première courbe ascendante de couleur verte) qui va nous montrer la production hépatique de glucose en fin de nuit chez le patient diabétique. Cette production hépatique de glucose va entraîner une hyperglycémie à jeun, et si le patient mange à ce moment-là, il va y avoir un phénomène de l aube prolongé, avec un pic hyperglycémique qui sera majoré sur cette première partie du schéma. Bien entendu, lorsqu on met en place une insulinothérapie basale, le but est de réduire à la fois l hyperglycémie basale, mais également l hyperglycémie liée au phénomène de l aube, et également, par la même occasion, de baisser l hyperglycémie majorée par la prise prandiale du petitdéjeuner. 4
Donc, vous nous avez expliqué quels étaient les objectifs de l insulinothérapie basale, qu il fallait réduire le phénomène de l aube, le phénomène de l aube prolongée, l hyperglycémie basale. Quelles sont les modalités thérapeutiques en termes d insulinothérapie basale que l on peut utiliser dans la pratique courante? Dr Wojtusciszyn Le but est donc d avoir une action d insuline qui se porte en principe au milieu de la nuit et sur la matinée. Pour cela, nous pouvons utiliser deux types d insuline, NPH ou les analogues lents de l insuline. Une injection par jour est préconisée, en particulier avant le coucher ou avant le dîner, et, en général, elle est débutée à une dose de 0,2 unité par kilo de poids corporel et par jour. 5
En fait, comme nous l avons vu, l insulinothérapie basale doit être pratiquée de telle manière que le maximum d action se situe entre 6h et 11h du matin, là où se trouvent le phénomène de l aube et le phénomène de l aube prolongée. Pr Monnier Cette zone, qui est la période du phénomène de l aube et l aube prolongée, je l appelle parfois «le maillon faible du diabétique». Êtes-vous d accord avec cette proposition? 6
Dr Wojtusciszyn Tout à fait. Comme vous pouvez le voir sur ces courbes, qui sont en fait des enregistrements continus réalisés chez des patients diabétiques de type 2 dont les hémoglobines glyquées sont différentes (en vert, la courbe d une cohorte de diabétiques de type 2 dont l hémoglobine glyquée était entre 7 et 7,9 ; en orange, la courbe d une cohorte de diabétiques de type 2 dont l hémoglobine glyquée était entre 8 et 8,9% ; en fuchsia, la courbe de ceux qui ont eu une hémoglobine glyquée supérieure à 9%). Ce qui est commun à ces trois types de diabétiques, c est que nous avons une ascension de la glycémie lors du phénomène de l aube et dans la matinée lors du phénomène de l aube prolongée, ce qui indique que l action de l insuline basale doit vraiment se concentrer sur cette période. 7
Vous nous avez défini les objectifs de l insulinothérapie basale, vous nous avez déjà lâché un certain nombre de noms, l insuline NPH, les analogues lents de l insuline. Je vais maintenant faire un petit commentaire sur les types d insulines utilisées en précisant leur profil d action qui ne sont pas les mêmes en fonction des différentes insulines : leurs modalités d action (tous les analogues lents n ont pas le même type d action), leurs variabilités intra-individuelles (parce qu elles ne sont pas toutes reproductibles d un jour à l autre chez le même individu et la variabilité des insulines est différente), les taux plasmatiques obtenus après administration de ces différentes insulines. Il faut savoir que théoriquement, quand on fait une insulinothérapie, on tombe sur des taux plasmatiques d insulinémie qui sont à peu près de l ordre de 100 à 200 pmol/l ; avec certains analogues lents actuellement, on tombe sur des taux beaucoup plus élevés mais qui sont liés au fait qu une grande partie de l insuline est liée sur l albumine plasmatique, c est le cas en particulier de l insuline détémir. Ensuite, nous parlerons de l efficacité des insulines à action intermédiaire ou longue sur les trois grands objectifs physiopathologiques du diabète de type 2. 8
Je commence d abord par le profil d action des différentes insulines dont Anne nous a déjà parlé. Tout d abord, tout à fait en haut, nous avons l insuline d action intermédiaire, l insuline NPH, qui est la plus ancienne des insulines destinées à couvrir les besoins basals d insuline. Son profil n est pas toujours bien adapté. D abord, elle ne couvre qu une période de douze heures. Ensuite, son maximum d action se situe trois ou quatre heures après l injection, et, quand on fait l injection à 20h, c est-à-dire avant le dîner, le maximum d action se situe en début de nuit, zone où généralement les besoins insuliniques sont les plus faibles. C est pour cela que les laboratoires ont fabriqué des analogues lents pour essayer d avoir une action plus étalée dans le temps et pour essayer autant que possible de couvrir les 24 heures. Il est certain que ce qui se fait de mieux en la matière aujourd hui, c est l insuline glargine (dont le profil est exprimé en bas) : 24 heures de durée d action, encore qu il y a des variabilités intra et interindividuelles. Au milieu, entre les deux (NPH et insuline glargine), il y a l insuline détémir dont la durée d action se situe entre quatorze et dix-huit heures selon les cas, avec un maximum d action qui se situe six à sept heures après l injection d insuline. 9
La plus classique des insulines est l insuline dite ordinaire, qui est l insuline sécrétée par le pancréas des sujets qui ne sont pas diabétiques. L insuline doit normalement exister sous forme monomérique, c est-à-dire sous la forme d une seule molécule d insuline. Mais l insuline a une tendance à ce qu on appelle l auto-association. Même dans une seringue ou dans une cartouche de stylo, l insuline ordinaire existe sous forme hexamérique, c est-à-dire l association de six monomères d insuline, et, quand on injecte cette insuline sous la peau, elle est obligée de se dissocier en monomères. Ce sont les monomères qui traversent la paroi des capillaires et ce sont ensuite les monomères qui vont agir au niveau des tissus périphériques. Cela veut très simplement dire que l insuline ordinaire n est pas aussi rapide que ce que l on croit, c est déjà une insuline un peu lente car elle nécessite une dissociation. Malgré tout, elle a une durée d action de l ordre de six heures, ce qui veut dire qu elle est relativement courte. 10
Quels sont les analogues prolongés? C est tout d abord la glargine qui est une insuline lente, dont la durée d action est de 24 heures, et donc l effet retard a été obtenu par une modification du ph isoélectrique, en d autres termes, du ph où l insuline précipite ou cristallise. Le point isoélectrique de l insuline glargine est aux alentours de 7 et si on l injecte dans le tissu cellulaire sous-cutané dont le ph est voisin de 7, à ce niveau l insuline glargine va recristalliser sous la peau (c est ce qui est indiqué sur le schéma sous la forme des petits cristaux verts). Ensuite, pour agir, il faut bien sûr que les macrocristaux qui se sont formés sous la peau se dissocient d abord pour donner des microcristaux. Ensuite, il faut que les microcristaux à leur tour libèrent des monomères de l insuline qui traversent aussi la paroi des capillaires et vont ensuite agir sur les tissus périphériques. On conçoit très facilement que tout ceci prend du temps, c est pour cela que la glargine est un analogue lent de l insuline dont la durée d action est de l ordre de 24 heures. 11
Le deuxième moyen pour obtenir de l insuline lente ou des analogues lents, c est le procédé utilisé avec la détémir. La détémir est une insuline qui a été un peu modifiée en ce sens que l on a accroché à l extrémité de la chaîne B de l insuline une chaîne carbonée qui contient douze atomes de carbone, et cette chaîne carbonée sert à «bobiner» l insuline sur l albumine plasmatique. L albumine plasmatique sur ce petit schéma est représentée par les rectangles verts. Donc la chaîne carbonée permet l ancrage de l insuline sur l albumine. Ensuite, cette insuline qui s est bobinée sur l albumine, va être obligée dans un deuxième temps de se débobiner. «Bobinage» et «débobinage», excusez-moi du terme, cela prend du temps, ce qui signifie que l insuline détémir va avoir une action prolongée puisque son action ne s exerce qu une fois qu elle s est débobinée définitivement de l albumine. Donc, les deux procédés, glargine et détémir, sont totalement différents mais permettent d aboutir à ce qu on appelle des insulines lentes. 12
Pour en revenir à ce que nous a expliqué Anne tout à l heure, c est-à-dire les trois objectifs (réduction de l hyperglycémie basale, réduction du phénomène de l aube, réduction du phénomène de l aube étendue ou prolongée), nous avons mis sur ce petit schéma les trois grandes insulines dont je viens de vous parler, et la NPH agit sur l hyperglycémie basale. Par contre, comme sa durée d action est relativement courte, si on injecte cette insuline avant le dîner, cela veut dire qu elle aura très peu d action sur le phénomène de l aube qui survient en fin de nuit. Sur le phénomène de l aube étendue, là il n y a pas photo comme on dit : elle n agit pas puisqu elle aura terminé son action. En ce qui concerne la glargine, compte tenu de sa durée d action, si on fait une injection avant le dîner, elle va agir sur tout : sur l hyperglycémie basale, sur le phénomène de l aube et sur le phénomène de l aube étendue, c est-à-dire sur cette zone que j appelle personnellement «le maillon faible du diabétique de type 2». La détémir, qui a une action intermédiaire, agit sur l hyperglycémie basale ; elle a une action sur le phénomène de l aube, mais un peu plus faible que celle de la glargine, et, compte tenu de sa durée d action, son action sur le phénomène de l aube étendue est relativement faible. 13
Voilà donc l exposé général de ce qu on appelle les analogues lents. Nous allons maintenant envisager le problème de l échec de l insulinothérapie basale proprement dite. Nous avons défini l insulinothérapie basale, nous allons parler maintenant de ce que l on définit comme étant l échec. Je vais donc passer la parole à Éric Renard pour nous parler de l échec de l insulinothérapie basale et de sa définition. 14
Pr Renard Comme on l a vu tout à l heure, on considère qu un patient est en échec de contrôle de son diabète de type 2 lorsque l hémoglobine glyquée (qui est l élément qui permet de juger l équilibre du diabète au cours des deux à trois derniers mois) dépasse 7%, ou, selon les cas, dépasse 8% notamment chez des sujets plus âgés ou qui présentent des pathologies associées. Pourquoi ces seuils? Si l on dépasse ces seuils, on va augmenter le risque de complications et donc on vise à avoir un contrôle du diabète avec une hémoglobine glyquée en dessous de 7 ou 8%. Lorsqu on a instauré l insulinothérapie basale, on va donc adapter l insuline injectée (NPH ou détémir ou glargine) de telle façon que l hémoglobine glyquée soit établie à ces seuils en dessous de 7 ou 8%. 15
Pr Renard Cette diapositive illustre le lien entre l hémoglobine glyquée et l incidence des complications du diabète. On voit que lorsque l on est en dessous de 7%, l incidence des complications du diabète est relativement modérée et on ne dépasse pas un facteur multiplicatif de 1,5 en termes de risque de complications. On peut donc estimer que le patient, grâce à l atteinte de cet objectif, a un diabète contrôlé avec faible risque d évolution en termes de complications. Lorsqu on est entre 7 et 8% (zone jaune), on voit que le risque devient plus significatif puisqu il est multiplié par 1,5 à 2, et lorsqu on entre dans la zone rouge, c est-à-dire au-delà de 8% d hémoglobine glyquée, le risque devient plus que significatif puisqu il est multiplié par deux et donc il faut absolument être en dehors de cette zone rouge, et si possible, dans la zone verte. 16
Vous nous avez parlé de l échec sur l hémoglobine glyquée. Ne peut-on pas le faire également sur d autres critères, par exemple sur la moyenne glycémique? Est-ce qu il y a des correspondances entre hémoglobine glyquée et moyenne glycémique? Pr Renard Il est vrai que l hémoglobine glyquée est l intégrale sur deux à trois mois de valeurs glycémiques. Ne serait-ce que pour le dialogue avec le patient, c est une valeur qui peut être obscure dans sa compréhension, et il est souvent utile de rapporter cette hémoglobine glyquée à une valeur glycémique moyenne qu aurait le patient durant la période considérée. 17
Pr Renard Donc effectivement, des travaux ont essayé de corréler le niveau d hémoglobine glyquée obtenue à la glycémie moyenne obtenue durant cette période. Pour cela, on va faire soit ce qu on appelle des «enregistrements glycémiques continus», soit on va demander au patient de faire sept contrôles par jour, et, à partir de là, on pourra voir quelle est la correspondance entre les deux. Cette diapositive vous montre quelle est la correspondance entre une valeur d hémoglobine glyquée (abscisse) et une moyenne glycémique (ordonnée). On voit qu on est dans la zone satisfaisante, avec une hémoglobine glyquée inférieure à 7%, lorsque la glycémie moyenne est inférieure à 1,55 g/l. On peut considérer qu on est encore correctement équilibré entre 7 et 8%, c est-à-dire entre 1,55 g/l et 1,84 g/l en moyenne, et on n est vraiment pas équilibré du tout lorsqu on dépasse 8% d hémoglobine glyquée, c est à dire lorsque la glycémie moyenne dépasse 1,84 g/l. 18
Ce sont des choses dont les malades ne se rendent pas compte. Quand ils sont à 8% d hémoglobine glyquée, ils sont aux alentours d 1,80 g par litre de glycémie en permanence. Donc les glycémies moyennes parlent mieux, qu en pensezvous? Pr Renard Oui, je pense que c est une nécessité dans l éducation du malade diabétique de lui faire comprendre ce qu est cet indice d hémoglobine glyquée, qui est en général celui que l on va demander au patient dès les premières minutes de la consultation parce que cela fixe l ambiance. Selon le niveau d hémoglobine glyquée, on va savoir si on est plutôt vers une situation d équilibre ou d échec. Si on a bien expliqué au patient qu une valeur d hémoglobine glyquée est un niveau glycémique moyen, cette valeur prendra beaucoup plus de signification pour le patient, notamment quand on va essayer de lui expliquer qu il faut changer le traitement parce qu on n est pas bien équilibré. 19