L estimation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft et Gault est-elle fiable? Aoumeur Hadj-Aïssa, Hamid Assaqua, Jean-Pierre Fauvel Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 37.44.27.15 le 28/1/217. mt Tirés à part : J.-P. Fauvel Service d exploration fonctionnelle rénale et métabolique, Département de néphrologie et d hypertension artérielle, Hôpital E. Herriot, 69437 Lyon Cedex 3, France <jean-pierre.fauvel@chu-lyon.fr> L estimation systématique par les laboratoires de la filtration glomérulaire lors du dosage de la créatininémie a permis au corps médical de se rendre compte de la fréquence de l insuffisance rénale chronique dans la population. L estimation de la filtration glomérulaire par la formule de Cockcroft-Gault permet une estimation raisonnable de la fonction rénale des sujets. Elle permet de classer les sujets selon différentes catégories : fonction rénale normale (> 1 ml/min et décroissance physiologique de 1 ml/min/an à partir de 4 ans), insuffisance rénale légère, modérée et sévère. L estimation de la fonction rénale doit surtout faire adapter les thérapeutiques au niveau de fonction rénale de chaque sujet et ainsi faire baisser le risque d iatrogénie (en particulier pour les sujets âgés). Schématiquement, le recours au néphrologue doit intéresser les sujets ayant une fonction rénale plus basse que ne le voudrait leur état physiopathologique, ceux dont la fonction s altère avec le temps, ceux qui ont une protéinurie >,5 g/l et/ou une hématurie microscopique. En effet, les moyens thérapeutiques actuels permettent de ralentir la dégradation de la fonction rénale et, au mieux, de stabiliser la fonction rénale pour éviter le recours à l épuration extrarénale. Mots clés : formule de Cockcroft-Gault, créatinine, fonction rénale Il est crucial d estimer de façon fiable la fonction rénale L incidence et la prévalence de l insuffisance rénale chronique (IRC) augmentent régulièrement. Les causes principales en sont l hypertension artérielle, le diabète et le vieillissement de la population [1]. Compte tenu des complications cardiovasculaires qui émaillent l évolution de l IRC et du coût de l épuration extrarénale, tout doit être mis en œuvre pour détecter le plus précocement possible une IRC. C est dans cette optique que s est généralisé l usage de l estimation de la fonction rénale par le calcul selon l équation de Cockcroft et Gault [2]. L estimation de la fonction rénale permet d adapter la thérapeutique afin de ralentir l évolution de l IRC et d éviter l échéance de l épuration extrarénale qui est un souvent un drame à titre individuel et collectif (tableau 1). Comment mesurer ou estimer la fonction rénale? La mesure de la capacité de filtration des reins est souvent assimilée à la mesure de la fonction rénale. En pratique clinique, il est indispensable de compléter l exploration par la mesure de la protéinurie (microalbuminurie ou protéinurie), par la quantification du sédiment urinaire (hématurie/ leucocyturie) et parfois par la mesure des fonctions tubulaires. mt, vol. 11, n 5, septembre-octobre 25 337
Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 37.44.27.15 le 28/1/217. Tableau 1. L estimation fiable de la fonction rénale est cruciale pour plusieurs raisons Détecter précocement une insuffisance rénale chronique Déterminer le stade d altération de la fonction rénale Mettre en place les mesures thérapeutiques néphroprotectrices Eviter toutes les causes surajoutées de détérioration de la fonction rénale Suivre l évolution de la fonction rénale Adapter les posologies des thérapeutiques, en particulier celles à élimination rénale prépondérante La filtration glomérulaire est mesurée par le débit de filtration d une substance librement filtrée qui ne subit pas de modification dans les structures tubulaires. Pour toute molécule satisfaisant à ces conditions, la quantité excrétée (U*V) par unité de temps sera égale à la quantité qui a été filtrée (DFG *P) =). DFG UcréatV/Pcréat = clairance de la créatinine (DFG = débit de filtration glomérulaire ; Ucréat = concentration urinaire ; Pcréat = concentration plasmatique;v = débit urinaire) En cas d insuffisance rénale, la créatinine est un peu sécrétée, si bien que sa clairance surestime le DFG. Plus récemment, on a proposé de mesurer la concentration plasmatique de la cystatine C (substance endogène synthétisée par l ensemble des cellules nucléées), mais son coût plus élevé et l absence de bénéfice fondamental par rapport à la créatininémie expliquent le succès relatif de son utilisation clinique [3]. Dans les laboratoires d exploration fonctionnelle rénale, la mesure du DFG fait appel à la mesure de la clairance de l inuline qui impose une perfusion continue et deux à trois recueils urinaires minutés. Parfois, on mesure le DFG par la décroissance plasmatique de traceurs exclusivement filtrés (Iodexol, produit de contraste) qui sont parfois marqués par la radioactivité à dose traceuse ( 51 Cr-EDTA, 99 Tc-DTPA, 125 I-Iothalamate). Comment estimer la fonction rénale? La créatininémie est insuffisante pour estimer la fonction rénale. La créatinine qui est d origine musculaire est fonction de la masse musculaire des sujets. Elle varie aussi selon le sexe. Elle ne s élève significativement que lorsque la fonction rénale des sujets est amputée de 5 % (figure 1). Dans leur étude, Cockcroft et Gault, en 1976 [2], ont eu l idée géniale de développer une formule qui prenne en compte les facteurs non rénaux de variations de la créatininémie, c est-à-dire le poids, l âge et le sexe pour prédire la clairance de la créatinine (Cl-Cr). Leur formule a été établie grâce à 2 recueils urinaires de 24 heures effectués en double par 236 sujets (226 hommes et seulement 1 femmes). Les Cl-Cr des patients d âge compris entre 18 et 92 ans variaient de 11 à 19 ml/min. Créatininémie (µmol/l) N = 1 74, 543 hommes et 531 femmes, âgés de 18 à 9 ans 1 75 5 25 5 1 Clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft et Gault : (14 âge) poids Cl C-G = 1,23 Pcréat 15 Débit de filtration glomérulaire (ml/min/1,73m 2 ) 2 Figure 1. Relations entre la créatininémie et le débit de filtration glomérulaire. Notez que la créatininémie n augmente significativement que lorsque la filtration glomérulaire est diminuée de 5 %. Ucréat V Pcréat (Le résultat est à multiplier par,85 pour les femmes.) Certains proposent de normaliser le résultat par la surface corporelle moyenne 1,73 m 2. D autres formules qui ne seront pas développées ici ont depuis été proposées, dont la formule dite «MDRD simplifiée» (Modification of Diet in Renal Disease) qui a l avantage de ne pas prendre en compte le poids des sujets et d être un peu plus fiable en cas d insuffisance rénale sévère [4]. Cette formule, au moins aussi fiable que celle de C-G pour les insuffisances rénales sévères, devrait permettre aux laboratoires centralisés des hôpitaux qui ne disposent pas du poids du malade d estimer la clairance de la créatinine et d alerter le clinicien quant à la fonction rénale du patient. Limites de la formule de Cockcroft et Gault Lorsqu on examine la formule, on se rend compte qu elle consiste à estimer l excrétion urinaire (Ucréat V) de créatinine (donc la masse musculaire des sujets) en fonction de l âge, du poids et du sexe. La correction effectuée pour les femmes est basée sur le fait qu à poids égal la femme a en moyenne 15 % de muscle en moins 338 mt, vol. 11, n 5, septembre-octobre 25
Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 37.44.27.15 le 28/1/217. Tableau 2. Limites d utilisation de la formule de Cockcroft et Gault Insuffisance rénale aiguë Dénutrition Nanisme disharmonieux Grands sportifs Personne âgée mince Chimiothérapie Attention, l estimation du DFG n est possible que dans les situations où la créatininémie est stable. que l homme. La formule est donc potentiellement prise en défaut chaque fois que la masse musculaire des sujets ne correspond pas à celle qu ils devraient avoir pour leur sexe en fonction de leur âge et de leur poids (tableau 2). Une deuxième limitation importante de l estimation de la fonction rénale est la variabilité inter-laboratoires de la mesure de la créatininémie surtout pour les valeurs de créatininémie inférieures à 15 lmol/l. Ainsi une variation de 6 à 9 lmol/l dans la mesure de la créatininémie fera varier de 3 % la Cl C-G de 93 à 62 ml/min pour un homme de 7 ans pesant 65 kg. Comparaisons entre mesure de la filtration glomérulaire, mesure de la clairance de la créatinine et estimation de la fonction rénale Cl C-G Nous présentons ici les résultats obtenus chez 426 patients dont les données ont été reprises de façon rétrospective dans le registre d exploration fonctionnelle rénale. Les patients étaient soit sains (donneurs vivants de rein), soit avaient une néphropathie primitive, soit avaient une pathologie susceptible de modifier la fonction rénale. Tous les sujets inclus dans l analyse avaient recueilli de façon satisfaisante leurs urines de 24 heures la veille de l exploration fonctionnelle rénale. La clairance de la créatinine a été calculée à partir de ces recueils. Les dosages de créatinine plasmatique et urinaires ont été effectués selon la technique de Jaffé (automate Cobas Mira). La mesure du débit de filtration glomérulaire a été effectuée par le calcul de la clairance de l inuline selon une méthodologie bien standardisée [5, 6]. Toutes les données présentées ont été corrigées pour une surface corporelle de 1,73 m 2. Les données sont présentées selon les recommandations de Bland et Altman [7] (figure 3) qui permet de déterminer le biais systématique et la variabilité de différentes méthodes de mesure d un même paramètre. La Cl C-G surestime le DFG en cas d insuffisance rénale sévère, donne une bonne estimation moyenne du DFG en cas d insuffisance rénale modérée, et sous-estime la fonction rénale lorsque le DFG est supérieur à 6 ml/min/l.73 m 2 (tableau 3) [8]. La clairance de la créatininémie sur 24 heures, si elle fiable en moyenne lorsque la fonction rénale est normale, surestime significativement le DFG en présence d une insuffisance rénale (tableau 3) en raison de sa sécrétion tubulaire. Que signifie en pratique l estimation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft et Gault? Il ne faut pas faire dire à la Cl C-G plus qu elle ne signifie. La figure 2 montre clairement que l estimation du débit de filtration glomérulaire est satisfaisante en moyenne mais qu il existe des possibilités de surestimation ou de sous-estimation de la fonction rénale dépassant les 5 % pour des sujets pris isolément. Ceci est particulièrement important pour des sujets dont la fonction rénale est précaire et pour lesquels se posent les questions de prise en charge en épuration extrarénale ou d adaptation de thérapeutiques à fortes iatrogénies. Chez ces sujets, il peut s avérer nécessaire de mesurer la filtration glomérulaire par une technique de référence. Tableau 3. Tous DFG<3 3<DFG<59 6<DFG<89 DFG 9 p ANOVA Nombre 426 59 9 128 149 Sexe (H/F) 23/223 34/25 57/33 56/72 56/93 Âge (ans) 48 ± 8 55 ± 14 54 ± 15 49 ± 14 41 ± 11 <,5 Créatininémie 14 ± 92 323 ± 99 168 ± 47 12 ± 26 82 ± 16 <,5 (lmol/l) DFG 75 ± 36 2 ± 5 44 ± 8 75 ± 9 114 ± 18 <,5 24-h Cl cr 8±41 c 24±12 a 49±16 b 85±25 c 115 ± 3 <,5 Cl C-G 67±31 c 23±8 b 43±13 7±17 c 96±22 c <,5 DFG : débit de filtration glomérulaire. 24-h Cl cr : clairance de la créatinine sur un recueil de 24 heures. Cl C-G : estimation de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft-Gault. a, b, c signifie p <,5, p <,1, p <,1 respectivement vs DFG. mt, vol. 11, n 5, septembre-octobre 25 339
(Cl C-G-DFG) ml/min/1,73 m 2 12 1 8 6 4 2 2,5 ± 7,2 1, ± 11, 5,4 ± 16,4 18,3 ± 21, ml/min/1,73 m 2 8 6 4 2 2 Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 37.44.27.15 le 28/1/217. (Cl Cr-DFG) ml/min/1,73 m 2 12 1 8 6 4 2 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 Moyenne (Cl C-G, DFG) ml/min/1,73 m 2 Figure 2. Représentation de Bland et Altman de l estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par la la formule de Cockcroft et Gault (Cl C-G). Notez que dans l insuffisance rénale (DFG < 6 ml/min/1,73 m 2 ) si l estimation est fiable en moyenne, il existe des divergences importantes pour certains sujets. 4,4 ± 14,1 2,9 ± 1,6 8,9 ± 22,2,6 ± 28,7-2 - 4-6 - 8-1 - 12 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 Moyenne (Cl Cr, DFG) ml/min/1,73 m 2 Figure 3. Représentation de Bland et Altman de l estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par la clairance de la créatinine (Cl Cr). Notez que le DFG est surestimé par la Cl Cr en dessous de 9 ml/min/1,73 m 2. L immense avantage de la Cl C-G est d avoir fait prendre conscience aux médecins de la fréquence de l insuffisance rénale dans la population générale [9]. En particulier chez les sujets âgés. Oui, une femme de 8 ans dont la Cl C-G est à 3 ml/min malgré une créatininémie à 9 lmol/l a une insuffisance rénale modérée à sévère. Ses reins ont donc des pouvoirs de concentration limités (ce qui aggrave les risques de déshydratation) et il faut adapter les thérapeutiques, en particulier celles à élimination rénale prépondérante. Le deuxième bénéfice du calcul systématique de la Cl C-G par les laboratoires est le dépistage plus précoce d une insuffisance rénale débutante, surtout pour les hypertendus et les sujets diabétiques. Quand on connaît 4 6 8 l importance de la thérapeutique néphroprotectrice pour préserver à long terme la fonction rénale, il est crucial de la débuter le plus précocement possible. Plus ces mesures sont prises tardivement plus leur efficacité sera modeste en particulier lorsque le DFG est inférieur à 3 ml/min. Cependant, la figure 4 montre que l erreur potentielle de sous-estimation (en valeur absolue) du DFG par la Cl C-G augmente avec le niveau de fonction rénale. En cas de Cl C-G anormalement basse, il est conseillé de réaliser une clairance de la créatinine qui sera, elle, d autant plus juste que la fonction rénale est élevée. Conclusion < 15 15-3 3-6 6-9 > 9 Groupes de DFG Figure 4. Erreurs dans l estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par la formule de Cockcroft-Gault selon le niveau de filtration glomérulaire (moyennes ± intervalle à 95 %). La créatininémie qui demeure dans les limites de la normale malgré une diminution en moyenne de 5 % de la fonction rénale est insuffisante pour évaluer la fonction rénale. L estimation de la fonction rénale par la Cl C-G permet un dépistage plus précoce de l insuffisance rénale. Cependant, c est lorsque la créatininémie est dans les limites de la normale que la Cl C-G sous-estime le plus (en valeur absolue) la fonction rénale. Un contrôle de la fonction rénale est dans ces cas souhaitable (clairance de la créatinine sur 24 heures, protéinurie, sédiment urinaire). La Cl C-G est d un intérêt majeur pour définir le stade d insuffisance rénale car elle est d autant plus précise que la fonction rénale est altérée. 34 mt, vol. 11, n 5, septembre-octobre 25
Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 37.44.27.15 le 28/1/217. Références 1. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease : evaluation, classification, and stratification. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J Kidney Dis 22 ; 39(2 Suppl 2) : S1-S246. 2. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976 ; 16 : 31-41. 3. Delanaye P, Chapelle JP, Gielen J, Krzesinski JM, Rorive G. L intérêt de la cystatine C dans l évaluation de la fonction rénale. Néphrologie 23 ; 25 : 457-68. 4. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine : A new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999 ; 13 : 461-7. 5. Galli A, Jeanmaire J. Dosage colorimétrique de l inuline dans le sang et dans les urines. Application à l analyse automatique. Ann Biol Clin (Paris) 1965 ; 23 : 931-41. 6. Mpio I, Laville M, Hadj-Aissa A, Fauvel JP. Predicted creatinine clearance to evaluate glomerular filtration rate in black Caribbean subjects. Nephrol Dial Transplant 23 ; 18 : 137-1. 7. Bland JM, Altman DG. Comparing methods of measurement : why plotting difference against standard method is misleading. Lancet 1995 ; 346 : 185-7. 8. Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. JAmSoc Nephrol 25 ; 16 : 763-73. 9. Clase CM, Garg AX, Kiberd BA. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans : Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol 22 ; 13 : 1338-49. mt, vol. 11, n 5, septembre-octobre 25 341