Problématiques trans-transplantation Dr Corinne VEZINET Département d Anesthésie-Réanimation Pr. CORIAT Unité de Transplantation Hépatique GHPS
Quelques dates Greffe rénale 1960 Greffe Hépatique 1967-1974 Greffe Cardiaque 1969 Ciclosporine 1972 FK 506-Prograf 1986
Receveur Donneur EFG / ABM Greffe Post-greffe
EFG / Agence de la Biomédecine Agence de la Biomédecine ( loi de bioéthique 08/2004) : établissement public national, sous tutelle du ministère de la santé 4 Missions: Améliorer l accès à la greffe Promouvoir le don d organes et de tissus Gérer la liste d attente nationale Régler l attribution et la répartition des greffons Suivre, évaluer et controler sur le plan quantitatif, qualitatif et médico-économique Assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal Recherche sur l embryon Réflexion éthique
Evolution de l activité de greffe entre 2000 et 2011 2000 2004 2006 2008 2010 2011 Rein 1924(84) 2421(164) 2731 2937(222) 2892(283) 2976(302) Foie 806(52) 931(48) 1037 1011(10) 1092(17) 1164(14) Cœur 328 317 358 360 356 398 Poumons 70(1) 145(1) 182 196 244 312 Pancréas 54 102 90 84 96 73 Cœur-poumons 25 22 22 19 19 12 Intestin 4 7 8 13 9 10 TOTAL 3211(137) 3945(213) 4428 4620(232) 4708(300) 4945(316) (dont donneurs vivants hors domino)
Evolution des malades restant inscrits en liste d attente au 31 décembre de chaque année entre 2000 et 2010 2000 2004 2008 2010 ( Tx / an en 2010) Rein 4911 5593 6546 7616 (2892) Foie 403 466 574 806 (1092) Cœur 334 280 268 304 (356) Pancréas 194 182 150 158 (96) Poumons 117 144 139 178 (244) Cœur-poumons 58 39 30 26 (19) Intestin 18 4 20 21 (9) TOTAL 6035 6707 7727 9109 (4708)
Evolution de l'activité de prélèvement de donneurs décédés de mort encéphalique
Evolution de la répartition par âge des donneurs décédés de mort encéphalique de 1997 à 2011
Evolution de l activité de prélèvement entre 2001 et 2011 2001 2005 2008 2011 Sujets recensés - 2802 3181 3174 Nombre de donneurs prélevés 1065 1371 1563 1572 Taux de prélèvement / million d hab. 17,6 22,2 23,1 24,1 Taux d opposition (%) 38,4 39,5
Devenir des sujets en état de mort encéphalique recensés en 2011 Antécédents du donneur 10,8% (âge, infections, comorbidités, sérologies) Obstacle médical 7,1 % (maintien hémodynamique) Prélevés 49,5% Opposition 32,4 % (défunt, famille, procureur) Obstacle logistique et autre 0,3%
Diagnostic de Mort Encéphalique Disparition des fonctions commandées par le cerveau et le TC Réglementé par décret du Conseil d Etat( 02/12/1996 ) : un examen clinique et un examen complémentaire - 2 EEG à 4 heures d intervalle. - ou, angiographie cérébrale des 4 axes Constat de mort signé par deux médecins titulaires, indépendants d unité de transplantation. 0.7 % des décès survenant à l hôpital en France (2% en Espagne).
Registre National des refus de prélèvement Consentement présumé mais.. En service depuis juillet 1998 (n = 80 185 au 31/12/2009) En l absence d une connaissance directe de cette opposition : «témoignage» des proches. Absence d opposition religieuse.
Règles d attribution et de répartition des greffons. Principes d équité, de priorité, de dimension nationale Compatibilité iso groupe. Proposition / Attribution à une équipe médicochirurgicale autorisée à un patient
Catégories Prioritaires Super Urgence - après avis collège d experts - priorité nationale - 48 heures Receveur Pédiatrique ( < 16 ans) - priorité nationale si donneur < 16 ans - priorité régionale si donneur < 30 ans
Receveur Donneur EFG / ABM Greffe Post-greffe
Bilan pré transplantation du receveur Bénéfices - Nature et gravité de la maladie initiale - Valider l indication -Eliminer une contre-indication Risques - Age - Etat général - Comorbidités - Environnement psycho social Staff de Transplantation = Réunion de Concertation Pluridisciplinaire(RCP)
Contre Indications à latransplantation Absolues - cancer évolutif (sauf CHC), métastases Relatives - âge, comorbidités organique et/ou psy - cancer en rémission - SIDA non controlé virologiquement - causes anatomiques Temporaires (CIT) - infections
Inscription sur liste d attente Copie de la Carte Nationale d Identité, ou de la Carte de Résident. Attestation de prise en charge par la Sécurité Sociale Fiche de renseignements médicaux pour ABM.
L Attente De quelques jours à quelques mois Activité irrégulière et imprévisible Disponibilité Suivi régulier par l équipe de transplantation Complications Contre Indication Temporaire Sortie de liste
Receveur Donneur EFG / ABM Greffe Post-greffe
Proposition de Greffon Anonyme Donneur : Greffon : - âge, sexe - morphologie (poids, taille) - antécédents (HTA,diabète,alcool) - sérologies - origine du «coma» - conditions et durée de réanimation - fonction - anatomie - macroscopie Notion de «qualité du greffon»
Donneurs Limites / Greffons à Risque Antécédents Facteurs de risque cardio-vasculaires Alcoolisme Obésité Age? Conditions de réanimation Cause du coma Arrêt cardiaque prolongé Durée de réanimation Stabilité hémodynamique Aspect Macroscopique
Sérologies du donneur Interdiction absolue de prélèvements - VIH (sérologies, Ag p 24) - Ag Hbs (témoignant d une Hépatite Aigue) Interdiction relative de prélèvements -VHC (sérologies) Si possible. appariement D- / R- : - CMV - HHV8 - Toxoplasmose (cœur)
Receveur Donneur EFG Greffe Post-greffe
Biopsies A la demande (foie) Systématique (rein ) Jamais (cœur)
Risque de dysfonction Facteurs per-opératoires - «Qualité du greffon» - Durée d ischémie froide - cœur < 6 heures - foie < 12 heures - rein < 36 heures - Transfusions / Stabilité hémodynamique per op => Facteurs additifs voir synergiques
Receveur Donneur EFG Greffe Post-greffe
Evolution post-greffe Immunologique -rejets aigus/chroniques Non immunologique - dysfonction ou non fonction primaire - récidive de la maladie initiale (virus, cancer, auto-immune ) - effets secondaires des traitements
Rejet Réponse immunitaire normale du receveur contre les antigènes du donneur le plus souvent cliniquement asymptomatique Rejet Aigu, immunité cellulaire (Lymphocytes T) - controlable par réajustement de l immunosuppresion - incidence 20 à 50 % Rejet Chronique, immunité humorale (Lymphocytes B) - plus rare, plus tardif, plus difficile à controler - artériopathie oblitérante à l histo
Immunosuppression : non spécifique Risque rejet Risque infectieux Risque néoplasique Absence de protocole «idéal» Absence de marqueurs biologiques Associations médicamenteuses Traitement à vie
Effets secondaires des immunosuppresseurs Corticoïdes - Solumedrol* - Cortancyl * Anti-calcineurines - Néoral * - Prograf * Anti-purines - (Imurel*) - Cellcept* - Myfortic* Infectieux HTA I. Rénale Diabète Dyslipidémie Surpoids Ostéoporose Neuro-psy I. Rénale HTA Tremblements Convulsions Hyperplasie gingivale Hypertrichose Leucopénie Thrombopénie Troubles du transit
Rôle des nouveaux immunosuppresseurs Effet Faible sur l incidence des rejets Pas d effet significatif sur la survie des greffons Effet sur les effets secondaires ++++ => Avenir : créer un état de «tolérance immunologique»
Infections post-greffe Acquises - bactériennes - virales (CMV, EBV, ) - myco-parasitaires (candidose, aspergillose,..) Transmises par le greffon, rares
Incidence de la maladie à CMV Type de greffe Rein Foie Cœur Cœur-poumons Poumons Intestin Incidence % 6-15 15-40 20-40 35-80 70-100
Incidence et mortalité de l aspergillose après transplantation Type de transplantation Incidence (% pts) Asp. Invasive Mortalité ( % pts) Asp. Invasive Möelle Poumon Foie Cœur Rein Pancréas 6.4 8.4 1.7 6.2 0.7 1.3 92 74 87 78 75 100 Paterson DL, Singh N. Medecine 1999, 78:123-138
Cancers et Transplantation Risque accru profondeur de l IS durée de l IS Fonction des facteurs de risques (OH, tabac ) Mais risques particuliers viraux induits : Lymphome (EBV) Sarcome de Kaposi (HHV8) =>Intérêt dépistage / prévention +++
Autres Effets Secondaires de l IS Hypertension artérielle (X 6 à 8) Insuffisance rénale 10 à 80 % d IRC jusqu à 20% d hémodialysés Diabète Surpoids Dyslipidémies Ostéoporose
Prévalence de l HTA, à 5 ans, après transplantation Rein 60 80 % Foie 45 80 % Cœur 67 % Poumon 61 % Population française 10 %
Hygiène de Vie Compliance, Observance Vigilance accrue / Syndromes infectieux Réduire les FDR Cardiovasculaires et Rénaux Réduire les FDR néoplasiques Activité Professionnelle Voyages Sexualité / Grossesse Alimentation
o Profil post-transplantation Amélioration de la QDV tous organes confondus, sans rejoindre celle de la population générale. Physique fonction du greffon tolérance aux immunosuppresseurs Psychologique personnalité antérieure motivation : «envie de vivre / peur de mourir» approche optimiste ou pessimiste nature de la maladie - aigue ou chronique - «curable» ou risque récidive Social réhabilitation familiale réhabilitation socio professionnelle
Pour répondre à la pénurie de greffons Foie / Rein : Donneur vivant intra familial Donneur à cœur arrété Foie : Greffe domino Foie partagé Cœur : o Greffe de myocytes?
Don Intra-Familial Foie (5%), Rein (8%), (30 à 50% dans les pays nordiques et anglo-saxons), Moelle 4% des greffes en France
Evolution de l'activité de prélèvement de greffons hépatiques à partir de donneurs vivants 2001 2003 2005 2007 2008 2009 2010 Donneurs vivants 56 56 67 40 21 24 27 prélevés Foie Droit 33 30 30 9 5 3 3 Foie gauche 15 12 19 9 5 9 16 Dominos 8 14 18 22 11 12 8 Moyenne d age 36,9 40,3 36,4 38,1 46,3 42,5 39,5 des donneurs (IC 95 %) (33,7 40,2) (36,8 43,9) (33,7 39,2)(34,5 41,6)(40,9-51,8) (37,9 47,2) (34,6-44,3)
Les réticences au don intra-familial Ethiques risque chirurgical précoce / tardif chez donneur (registre géré par l ABM) et receveur Effets centres techniques alternatives logistique risque zéro Aspect sociétal principes de précaution dérive commerciale
Donneur vivant Considérations éthiques Peut-on informer sans inciter? A-t-on le droit de ne pas informer? Qui doit informer? Quelle doit être la teneur de l information?
Arret Cardiaque Refractaire (ACR) 50 000 arrets cardiaques / an en France Survie 3 à 5% Arret Cardiaque Réfractaire : pas de reprise d activité circulatoire spontanée après 30 min de RCP médicalisée en normothermie Le sujet est examiné comme potentiel donneur seulement après le constat du caractère irréversible de l arrêt des fonctions cardio-respiratoires.
Donneurs à Cœur Arreté Conférence internationale de Maastricht 1995 «Non Controlés» I- Réanimation inefficace d un AC survenu en dehors de tout secours médical ou paramédical(reanimation entreprise < 30 min) II- Réanimation inefficace d un AC survenu en presence des secours «Contrôlés» III- Arrêt cardiaque attendu / arrêt de soins IV- Arrêt cardiaque au décours d un EME
Protocole Médical depuis fin 2006, dans 9 établissements pilotes < 150 min < 180 min Gillot < 240 min CRN < 30 mn RCP médicale > 30 mn Effondrement Arrivée à l'hôpital : Vérification des critères d'éligibilité Echec RCP med. Test d'asystolie Poursuite massage cardiaque Préservation d organes Mise en alerte des équipes hospitalières - Circulation Régionale Normothermique (R+F) - Sonde de Gillot (R) Consulter le RNR Levée d'opposition Merci au Dr A. Nicolas-Robin (SSPI-GHPS) Témoignage des proches
Particularités DDAC vs. DDME Décès inattendu Délais de procédure très courts Annonce du décès et entretien très proches Absence d information du grand public Rôle majeur de l équipe pré-hospitalière dans l annonce Groupe de travail ABM sur l abord des proches Pas d évaluation préalable à l explantation Reins: machines à perfuser Foie: transaminases < 200 UI.l -1 Liste de receveurs spécifiques Merci au Dr A. Nicolas-Robin (SSPI-GHPS)
Limites et Ethique certitude de l'irréversibilité de l'arrêt cardiaque? risques de dérive des équipes médicales confrontées à une demande forte de greffes et à un faible nombre de donneurs? => protocole médical rédigé par l ABM
Donneurs décédés après arrêt cardiaque (DDAC) 2006 2007 2008 2009 2010 Donneurs recensés 1 78 122 108 121 Donneurs prélevés 1 39 47 62 62 Nb reins prélevés 2 78 93 122 118 Nb foies prélevés 6 Nb reins greffés 1 46 52 71 79 Nb foies greffés 3 Moyenne d age des 50,0 41,2 41,7 41,3 42,9 donneurs prélevés (IC 95 %) [NO] [38,3-44,1] [39,0-44,4] [39,0-43,7] [40,5-45,2]
Merci de votre attention!
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