Hépatite C
VHC: Le Virus et sa découverte Hépatites non A non B? Identification par cdna screening en 1989 Virus de la famille des Flaviviridae Hepacivirus, virus à ARN (mc +) avec une nucléocapside icosaédrique et enveloppé Variabilité 6 génotypes + sous-types (1a, 1b, 2.6) Nombreuses «quasi-espèces» Impact sur réponse immune, épidémiologie et traitement.
VHC: Découverte du virus
VHC: Le génome viral Région 5 non codante Génome à ARN + (9.5Kb) C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5A NS5B Région 3 non codante Enveloppe Protéines non structurales (NS) - Protéase (NS3) - Polymérase (NS5B) Capside
VHC: Cycle de réplication Région 5 non codante C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5A NS5B Région 3 non codante Génome ARN + Traduction
VHC: Cycle de réplication Attachement Tropisme hépatocytaire E1 et E2 et protéines exprimées sur hépatocytes (CD81, Scavenger classe B SR-B1, claudins et occludines des jonctions serrées) Entrée Endocytose Réplication Cytoplasmique ARN+ = ARN m polyprotéines Maturation des protéines (NS3) Réplication génome (NS5B) Libération Sécrétion par exocytose à partir RER
VHC: Cycle de réplication
VHC: Cycle de réplication
VHC: Epidémiologie Monde - Les génotypes 1, 2 et 3 sont ubiquitaires - Le génotype 4 est retrouvé exclusivement en Afrique Centrale et en Egypte. - Le génotype 5 en Afrique du Sud - Le génotype 6 en Asie
VHC: Epidémiologie France Nombre estimé de séropositifs : 500 000 à 650 000 personnes Nombre de nouveau cas diagnostiqués par an : 15 000. Nombre de nouvelles contaminations serait de 5 000/an. L infection chronique à VHC 2ème cause de cirrhose et de CHC 2 000 décès /an 2ème cause de transplantation
VHC: épidémiologie génotypes Les génotypes 1, 2 et 3 sont ubiquitaires, Le génotype 4 est retrouvé exclusivement en Afrique Centrale et en Egypte, Le génotype 5 en Afrique du Sud et le génotype 6 en Asie. Marqueurs du mode de contamination : 1b et 2 sont plus souvent liés aux contaminations transfusionnelles, 1a et 3 aux contaminations par toxicomanie IV. Marqueurs de sensibilité aux interférons : les génotypes 1 et 3 sont moins sensibles au traitement par l'interféron que les génotypes 2
VHC: Transmission Voie parentérale +++ Produits dérivés sanguins Risque «résiduel» (env 1/1000000) IVDU Iatrogène AES Autres voies +/- Familiale Sexuelle rare surtout si HIV+ Mère enfant Autres env 20%???
VHC: Clinique Clinique très discrète en primo-infection Evolution vers forme chronique 80% Hépatite C chronique Découverte fortuite Asthénie Transaminases +/- augmentées Signes associés manifestations dysimmunitaires Cryoglobulinémie, néphropathies, Goujerot-Sjögren, porphyries.. Risques à long terme Cirrhose (20%) CHC (3%/an)
VHC: Histoire naturelle
VHC: Diagnostic Diagnostic: Sérologique et Biologie moléculaire Ac anti-vhc (dépistage + confirmation) ARN viral qualitatif Bilan pré-thérapeutique Bilan hépatique Biologie transaminases, TP Fibrose hépatique, score METAVIR PBH, elastométrie, fibrotest, fibroscan Bilan virologique Charge Virale HCV (Log UI/ml) Génotypage
VHC: Génotypage LIPA Séquençage 5 NC
VHC: Traitement Les objectifs du traitement Obtenir une réponse virologique prolongée (sustained virological response SVR) - Bloque évolution vers Cirrhose et CHC -Limite la transmission -Guérison possible Si SVR à 24s
VHC: Traitement Qui traiter? Evaluation probabilité de réponse au traitement Score fibrose PBH Fibrotest (alpha2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale, et gamma-glutamyltranspeptidase, avec un ajustement sur le sexe et l âge) Fibroscan CV HCV et génotype Autres facteurs de réponse Age, sexe Co-infection Polymorphisme Il28B (CC>CT ou TT) Guérison vs Effets II.aires vs mauvaise réponse.
VHC: Traitement Génotype prédictif de la réponse aux traitement
VHC: Traitement Les molécules avant 2010 Interferon α2a et α2b (forme PEGylées) Cytokine endogène Activité anti-virale directe Activité immunomodulatrice Inhibition de la fibrogenèse hépatique Ribavirine Analogue de la guanosine Spectre antiviral large virus ARN Mécanisme d action mal résolu PEG-INFα + Ribavirine (24s à 48s) Réponse virologique soutenue (SVR) 40 à 70%
VHC: Traitement Les molécules avant 2010 Pas de rationnel lié au VHC!!!!! Des traitements longs Un cortège d effets IIaires majeurs Ribavirine éruption cutanée, sécheresse cutanée, dyspnée, essoufflement mais surtout toux chronique sèche, anémie pouvant imposer la diminution voire l'arrêt du traitement. INT Hématologiques : anémie potentialisée en cas de bithérapie avec la ribavirine, neutropénie Syndrome pseudo-grippal Gastro-intestinaux : anorexie, diarrhée, nausées, vomissements Psychiatriques : dépression, insomnie, irritabilité, troubles de la concentration Respiratoires : toux, dyspnée Dermatologiques : alopécie, prurit, peau sèche, éruption cutanée, inflammation au point d'injection
VHC: Traitement Vers des cibles thérapeutiques rationnelles.(daa direct acting antivirals) Depuis 2011 les IPs. Télaprévir (Invico ) Bocéprévir (Victrelis ) En trithérapie avec INF et Ribavirine SVR améliorée sur génotype 1 (70%) Effets secondaires (anémie, cutanés ) Interactions médicamenteuses +++
VHC: Traitement Traitements et SVR
VHC: Traitement l avenir -Sofosbuvir 2014 -simeprevir -faldaprévir - -Nx INF.etc -Très prometteur -SVR > 90% - Vers des traitements plus courts (12s). - Vers des traitements «INT-free»..
VHC: Traitement l avenir
VHC: Traitement l avenir
VHC: Traitement l avenir Trade Name DCI DAA Molecular Target HCV genotype Combination Comment Pharma? -Elbasvir -Non nucleoside NS5A inhibitor Tous???? +/- Ribavirine 2017. Merk -Grazoprévir - NS3/4A protease inhibitor? -Beclabuvir -Asunaprévir -Non nucleoside NS5B inhibitor -NS3/4A protease inhibitor HCV genotype 1 + daclatasvir 2016. BMS EXVIERA -Dasabuvir -Non nucleoside NS5B inhibitor HCV genotype 1 +/- Ribavirine VIEKIRA PAK (Dec 2014) = EXVIERA + VIEKIRAX AbbVie VIEKIRAX -Ombistavir -Paritaprevir -Ritonavir -NS5A inhibitor -NS3/4A protease inhibitor -CYP3A inhibitor HCV genotype 1 +/- Ribavirine Abbvie HARVONI -Ledipasvir -Sofosbuvir -NS5A inhibitor -Nucleotide analog NS5B inhibitor SOVALDI -Sofosbuvir -Nucleotide analog NS5B inhibitor HCV genotype 1 1st INT free regimen Gilead HCV genotype 1 & 4 HCV genotype 2 & 3 PEG INF +Ribavirine Ribavirine alone 24W 1st INT free regimen OLYSIO -Simeprevir -NS3/4A protease inhibitor HCV genotype 1 PEG INF + Ribavirine Janssen Sofosbuvir (Nov 2014) DAKLINZA -Daclatasvir -NS5A inhibitor HCV génotype 1,2 &3 Sofosbuvir Europe approved BMS VICTRELIS -Boceprevir -Protease inhibitor HCV genotype 1 PEG INF + Ribavirine Merk INCIVEK -Telaprevir -Protease inhibitor HCV genotype 1 PEG INF + Ribavirine Commercialisation Vertex arrêtée PEGASYS -Interferon Pegylés -Indirect acting Pan génotype Ribavirine et DAA Roche REBETOL -Ribavirine -Indirect acting Pan génotype PEG-Inf et DAA Schering Gilead
VHC: Suivi thérapeutique * CV < 2 log UI/ml Arrêt * CV > 2 Log UI/ml Poursuite Génotype 2,3 Génotype 1 * SVR = guérison SVR = guérison
VHC: Pour en savoir plus. RHEVIR Réseau d'etude Biologique des Hépatites Virales en Languedoc Roussillon Camargue http://rhevir.free.fr/ Société française hépato-gastroentérologie http://www.snfge.asso.fr/ INVS http://www.invs.sante.fr/dossiers-thematiques/maladiesinfectieuses/hepatites-virales CDC http://www.cdc.gov/hepatitis/ OMS http://www.who.int/topics/hepatitis/fr/