Chimiothérapie des récidives des cancers de l ovaire

mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (supplément 1) : 51-62 Chimiothérapie des récidives des cancers de l ovaire Chemotherapy in recurrent ovarian cancer Frédéric Selle Domnita Burcoveanu Annie Cortez Roman Rouzier Marc Bazot Coraline Dubot AP-HP, Alliance pour la recherche en cancérologie (APREC), hôpital Tenon, service d oncologie médicale, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France <frederic.selle@tnn.aphp.fr> Résumé. Les patientes atteintes d un cancer de l ovaire de stade avancé, malgré un traitement de première ligne bien conduit (chirurgie complète et chimiothérapie), présentent fréquemment une rechute et le plus souvent vont décéder de cette pathologie. Cependant, la survie globale de ces patientes ne cesse d augmenter en partie grâce aux progrès des chimiothérapies, notamment à la rechute. Le pronostic des patientes présentant une rechute moins de six mois après le traitement de première ligne est mauvais à court terme et le standard de traitement reste la monochimiothérapie non sel de platine. Pour celles présentant une rechute platine-sensible, on peut espérer une survie beaucoup plus longue et le meilleur traitement est une combinaison de chimiothérapie à base de platine. À côté du standard habituel paclitaxel-carboplatine, d autres combinaisons avec platine et sans paclitaxel tout aussi efficaces sont possibles. Une polychimiothérapie sans platine (doxorubicine liposomale pégylée-trabectédine) paraît particulièrement pertinente, notamment chez les patientes partiellement sensibles (6 à 12 mois). Enfin, il faut souligner l arrivée remarquée du bevacizumab en situation de rechute pour son efficacité en association à la chimiothérapie suivie d un traitement de maintenance, concept qui avait jusqu ici échoué avec la prolongation de la chimiothérapie. D autres thérapeutiques ciblées sont en cours d évaluation avec des résultats encourageants qui devront être confirmés en phase III. Mots clés : cancer de l ovaire, rechute, chimiothérapie Abstract. Patients with advanced stage ovarian cancer, in spite of a successfully implemented first-line treatment (complete surgery and platinum chemotherapy) frequently undergo recurrence, amended by fatal evolution in most cases. However, the overall survival rate for such patients constantly increases. This observation could be substantially explained by chemotherapy improvements, particularly in the relapse subset. The prognosis of patients experiencing a relapse less than six months after the first-line treatment is bleak. In such cases, defined as platinum-resistant disease, the standard treatment remains a mono-chemotherapy, excluding platinum. Patients with a platinum-sensitive disease are expected to have higher survival rates and the best treatment, in such cases, is a combination of platinum-based chemotherapy. Besides the usual standard (paclitaxel-carboplatin combination), other platinum-based drug combinations, excluding paclitaxel, also demonstrated efficacy. A platinum-deprived poly-chemotherapy (pegylated liposomal doxorubicin-trabectedin) seems to be particularly effective for partially sensible patients (six to 12 months). Maintenance therapy, which had previously failed in cases of chemotherapy extension, has recently showed remarked efficacy using combination of bevacizumab with chemotherapy followed by bevacizumab maintenance therapy. Others targeted therapies are currently being assessed in different trials, with encouraging results that will have to be confirmed in phase III trials. Key words: ovarian cancer, relapse, chemotherapy doi:10.1684/mte.2012.0415 médecine thérapeutique Tirés à part : F. Selle Médecine de la Reproduction Gynécologie Endocrinologie Le diagnostic de cancer épithélial de l ovaire est porté tardivement dans 70 % des cas. De ce fait, le pronostic notamment de ces formes avancées est redoutable et la survie à cinq ans n excède pas 40 %. Le cancer épithélial de l ovaire reste le cancer gynécologique le plus mortel et représente la troisième cause de mortalité par cancer de la femme en France (après les cancers du sein et du côlon) [1]. Son incidence en France est de 4 500 nouveaux cas par an avec 2 500 rechutes par an et 3 500 décès par an. Le traitement de première ligne repose sur une chirurgie réalisée par des équipes chirurgicales entraînées dont l objectif est l exérèse macroscopique complète des lésions et la chimiothérapie. Le standard de chimiothérapie première des cancers épithéliaux de l ovaire est depuis 1996 l association d un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) avec Pour citer cet article : Selle F, Burcoveanu D, Cortez A, Rouzier R, Bazot M, Dubot C. Chimiothérapie des récidives des cancers de l ovaire. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (supplément 1) : 51-62 doi:10.1684/mte.2012.0415 51

le paclitaxel (Taxol ) [2]. Quatre-vingts pour cent des patientes atteintes d un cancer épithélial de l ovaire répondent à la chimiothérapie de première ligne avec 20 à 30 % de réponse complète histologique à la laparotomie de second look, lesquelles vont, malgré tout dans 50 à 60 % des cas, rechuter dans un délai de deux ans (ICON3) [3]. La rechute des cancers épithéliaux de l ovaire est donc une situation très fréquente. Cependant, la survie globale des patientes atteintes d un cancer épithélial de l ovaire ne cesse d augmenter depuis les deux dernières décennies probablement en raison d une meilleure qualité de la prise en charge initiale notamment chirurgicale mais aussi grâce aux chimiothérapies et leurs nouvelles combinaisons, à l arrivée de nouveaux cytotoxiques et enfin grâce à l arrivée des biothérapies avec actuellement au premier plan les anti-angiogéniques. Facteur pronostique-clé : intervalle libre sans traitement ou platine L élément pronostique majeur au moment de la rechute est le délai entre la fin de la chimiothérapie initiale et la rechute avec une valeur seuil à six mois. Plusieurs auteurs ont individualisé plusieurs groupes de patientes en fonction de leur délai de rechute : entre 0 et 6 mois (réfractaires et/ou résistantes), entre 6 et 12 mois (partiellement sensibles), entre 13 et 18 mois (sensibles) ou au-delà de 18 mois (très sensibles). La sensibilité aux sels de platine passe de moins de 10 % pour les rechutes de moins de six mois, à 25 à 30 % pour les rechutes de6à12mois et à 30 à 60 % pour les rechutes de plus de 12 mois [4-6]. Une autre analyse du groupe GINECO, portant sur 600 patientes en rechute d un cancer de l ovaire, a montré une progression continue du taux de réponse à la chimiothérapie, de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale, en fonction de la longueur de l intervalle libre sans traitement [7]. Les patientes qui progressent sous-traitement de chimiothérapie (groupe 0-3 mois/progression) ont un taux de réponse de 9 %, un temps médian jusqu à progression de 90 jours et une survie médiane de 217 jours. À l inverse, les patientes qui rechutent avec un intervalle libre sans traitement d au moins 18 mois ont une sensibilité au traitement (taux de réponse de 60 %), une médiane de SSP (339 jours) et une médiane de survie (957 jours) très proches des patientes vierges de tout traitement. Dans la mesure où la chimiothérapie de première ligne de cancer de l ovaire comporte systématiquement un sel de platine, l intervalle libre sans platine est donc le plus souvent assimilé à l intervalle libre sans traitement. Il est classique de séparer les patientes en deux groupes selon qu elles rechutent avant ou après six mois après le dernier cycle de traitement à base de platine, mais ce seuil est en partie arbitraire car il existe un continuum selon lequel la sensibilité au traitement à base de platine et le pronostic s améliorent avec la longueur de l intervalle libre sans platine. Quand initier une chimiothérapie à la rechute? Une rechute symptomatique et/ou radiologique est une indication à débuter un traitement sans retard de prise en charge. La décision de traitement est plus débattue dans le cadre d une élévation isolée asymptomatique du CA 125. La question de savoir s il faut traiter ces patientes précocement par chimiothérapie sur la seule élévation du CA 125 a été évaluée dans l essai du MRC et de l EORTC [8]. Cinq cent vingt-neuf patientes présentant une élévation confirmée de leur taux de CA 125 ont été randomisées en deux bras : un bras de traitement précoce où le clinicien et la patiente étaient informés du taux de CA 125 et un bras de traitement retardé où ni le clinicien ni la patiente n étaient informés de l élévation. Il n a pas été retrouvé de différence de survie globale entre les deux bras (hazard ratio [HR] = 1,01 ; IC 95 % = [0,82-1,25] ; p = 0,91) et il n a pas été noté non plus d amélioration de la qualité de vie qui a été même détériorée dans le bras de traitement précoce. En outre, l initiation du traitement de troisième ligne n est pas retardée chez les patientes traitées précocement comparativement à celles traitées à l apparition d une anomalie clinique ou radiologique. Cet essai a démontré qu il n y a aucun intérêt à traiter précocement par chimiothérapie les patientes en rechute sur une élévation du isolée asymptomatique CA 125. Les critiques apportées à cet essai ont porté essentiellement sur le peu d information concernant le traitement donné au moment de la rechute et le nombre important de monochimiothérapies proposées à la rechute y compris chez des patientes en rechute platine sensible. Par ailleurs, dans cet essai, la place de la chirurgie n est pas évaluée, alors même que des données de la littérature suggèrent un impact positif sur la survie pour des patientes présentant une rechute platinesensible localisée. Cette dernière question non tranchée est en cours d évaluation dans une étude de phase III en cours actuellement (DESKTOP III). Chimiothérapie des rechutes précoces (moins de six mois) Les rechutes précoces concernent les tumeurs résistantes ou réfractaires au platine regroupant des situations cliniques différentes : progression d emblée sous platine (tumeurs réfractaires), absence totale de réponse (tumeurs résistantes), réponse fugace et progression, réponse tumorale suivie d une rechute dans un délai de moins de six 52

mois. Il s agit donc d une population de patientes très hétérogène sur le plan tumoral mais l ensemble des données de la littérature retrouve en moyenne chez ces patientes des taux de réponses au traitement de l ordre de 10 %, une médiane de SSP de trois à quatre mois et une survie globale de 9 à 12 mois [9]. Le traitement de ces rechutes précoces fait appel à des molécules sans résistance croisée avec les sels de platine. Plusieurs molécules ont trouvé leur place dans cette indication avec une efficacité équivalente et réduite, et des profils de toxicités différents : topotécan, doxorubicine liposomale pégylée (DLP), paclitaxel hebdomadaire, gemcitabine. La DLP, du fait d un profil de toxicité non croisé avec celui de la première ligne (non alopéciant et non neurotoxique), reste souvent la molécule la plus utilisée dans cette situation. Les études de phase III ayant comparé les différentes monochimiothérapies entre elles sont synthétisées dans le tableau 1. La polychimiothérapie a été comparée à la monochimiothérapie dans plusieurs essais randomisés et n a pas démontré sa supériorité en termes de survie mais a toujours été plus toxique (tableau 2) [15-18]. En effet, les taux de réponses sont le plus souvent supérieurs à ceux d une monochimiothérapie mais ne se traduisent pas en une augmentation des taux de survie. La notion de bénéfice clinique n est, en général, pas rapportée dans les études et la qualité de vie n est pas meilleure sous polychimio- Tableau 1. Équivalence des différentes monochimiothérapies évaluées en phase III. Auteurs / Études Bras A Bras comparé Nombre de patientes Survie sans progression Huinink, 2004 /ITSG [10] Paclitaxel Topotécan 226 50 % NS NS Piccart, 2000 [11] Paclitaxel Oxaliplatine 86 25 % NS NS Gordon, 2004 [12] /Doxil 30-49 Topotécan Doxorubicine pégylée Survie globale 474 46 % NS 1,23 [1,01-1,50] p = 0,038 Meier, 2004 [13] /AGO Topotécan Tréosulfan 357 65 % p < 0,01 NS O Byrne, 2002 [14] Paclitaxel Doxorubicine pégylée 214 40 % NS NS NS : non significatif. Tableau 2. Comparaison des différentes études portant sur la chimiothérapie des rechutes platine-sensibles ou platine-résistantes. Auteurs / Études Bras A Bras comparé Nombre de patients Parmar et al., 2003 [19] / ICON4/AGO Pfisterer, 2006b [20]/OV15 Pujade-Laurraine, 2010 [23] / CALYPSO Monck et al., 2010 [18] / OVA-301 Carboplatine Carboplatinegemcitabine Carboplatinepaclitaxel Population platine-sensible % patients sensibles Survie sans progression Platine 802 100 % 0,76 [0,66-0,89] p = 0,000 4 % platinesensible Paclitaxelplatine 356 100 % 0,72 [0,58-0,90] p < 0,01 DLP-carboplatine 976 100 % 0,82 [0,72-0,94] p < 0,001 DLP Trabectédine-DLP 417 Sousgroupe Population platine-résistante 0,73 [0,56-0,95] p = 0,017 Torri, 2000 [15] Paclitaxel Paclitaxel-doxorubicine 234 < 50 % NS NS Buda, 2004 [16] / GONO/IOR Paclitaxel Paclitaxel-épirubicine 212 25 % NS NS Bolis et al., 1999 [17] Paclitaxel Paclitaxel-épirubicine 81 0 % NS NS Monck et al., 2010 [18] / OVA-301 DLP Trabectédine-DLP 235 Sousgroupe DLP : doxorubicine liposomale pégylée ; CAP : cisplatine-adriamycine-cyclophosphamide ; NS : non significatif. NS Survie globale 0,82 [0,69-0,97] p = 0,02 NS NS 0,59 [0,42-0,82] p = 0,001 5 NS 53

thérapie ; en revanche, la toxicité est plus importante. La monochimiothérapie est donc actuellement le standard des rechutes précoces «platine-résistante» des cancers de l ovaire. Plus récemment, l étude de phase III OVA-301 a comparé l association trabectédine-dlp à la DLP seule chez 672 patientes dont 35 % étaient en rechute platinerésistante. Chez ces dernières, l association n apporte aucun gain de survie comme toutes les autres associations de cytotoxiques dans cette situation [18]. Chimiothérapie des rechutes tardives (plus de six mois) Les rechutes tardives sont les rechutes dites «platinesensible», mais il est classique de distinguer les rechutes «platine partiellement sensibles» (6 à 12 mois) où la survie est habituellement de 12 mois (donc guère meilleure que celle des «platine-résistantes» qui est de l ordre de 9 mois), des rechutes «platine-sensibles» (plus de 12 mois) dont la médiane de survie globale est de trois ans. En effet, les patientes présentant une rechute au-delà de 12 mois ont de grandes chances de répondre à nouveau à un traitement à base de platine avec des taux de réponse objective de l ordre de 50 à 70 %. Deux essais de phase III ont démontré la supériorité en termes de survie d une combinaison de platine versus un sel de platine en monothérapie. Le premier essai ICON4-OVAR2.2 a comparé de façon randomisée chez 804 patientes sensibles au platine un traitement conventionnel à base d un sel de platine (71 % ont reçu du carboplatine monothérapie et 17 % une association cisplatine-adriamycine-cyclophosphamide [CAP]) à un traitement associant sel de platine et paclitaxel (le sel de platine utilisé a été dans 80 % du carboplatine et 10 % du cisplatine) [19]. Les résultats sont en faveur de l association paclitaxel-carboplatine avec un HR de 0,76 pour la SSP (p = 0,0004 ; IC 95 % = [0,66-0,89]) et de 0,82 pour la survie globale (p = 0,02 ; IC 95 % = [0,69-0,97]), ce qui correspond à une augmentation de la médiane de survie globale de 5 mois (29 mois versus 24 mois). Il n y a pas, en revanche, de données sur la population des patientes dites en rechute «partiellement platine-sensible» (6 à 12 mois). Le gain de survie se fait au prix d une neurotoxicité supérieure (20 % versus 1 %) et d une alopécie plus importante (86 % versus 25 %) pour les patientes traitées par cette association. Afin d éviter ces toxicités, d autres molécules ont été testées dans cette indication incluant la gemcitabine et la DLP. Le second essai mené par le GCIG a comparé le carboplatine seul à une association carboplatine-gemcitabine sur 356 patientes dites sensibles au platine (plus de six mois) [20]. Les résultats ont été là aussi en faveur de la polychimiothérapie avec un HR de 0,72 pour la SSP (p < 0,01 ; IC 95 % = [0,58-0,90]), avec une neurotoxicité et une alopécie faibles dans les deux bras mais une toxicité hématologique (thrombopénie, anémie et neutropénie) significativement plus élevée dans le bras carboplatine-gemcitabine. Le gain d efficacité a été aussi constaté dans la population des rechutes partiellement sensibles. En revanche, il n y a pas eu de gain de cette association en termes de survie globale, toutefois les effectifs n ont pas été calculés pour détecter un bénéfice de survie globale. Récemment, de nouvelles associations sans paclitaxel peuvent prétendre aujourd hui au statut de réelles alternatives au standard paclitaxel carboplatine. La DLP a également été évaluée dans le cadre d une association [22] à un platine chez les patientes platine-sensibles. Après un essai randomisé où elle s est montrée supérieure en monothérapie au topotécan dans cette population [21], l étude PACA a validé en phase II l intérêt de cette molécule en association au carboplatine en termes de tolérance et d efficacité [22]. Cet essai a été basé sur l efficacité de la DLP et son relatif bon profil de tolérance (pas d alopécie, ni de neuropathie) pour évaluer l efficacité et la tolérance de l association DLP-carboplatine en situation de rechute platine-sensible. Les résultats favorables en termes de tolérance et d efficacité ont justifié de comparer cette association en phase III au standard carboplatine-paclitaxel. L étude CALYPSO présentée lors de l ASCO 2009 a été publiée en 2010 [23]. Cette étude internationale de phase III a été menée chez 976 patientes en deuxième ou troisième ligne de traitement pour un cancer de l ovaire et ayant préalablement reçu un taxane. Cette étude a comparé le standard carboplatine AUC 5 et paclitaxel 175 mg/m 2 administrés au jour 1 sur un cycle de trois semaines à un traitement à base de carboplatine AUC 5 et DLP 30 mg/m 2 à J1, toutes les quatre semaines, pendant six cycles ou jusqu à progression de la maladie. Cette étude a apporté la preuve de la faisabilité de ce schéma thérapeutique avec une dose-intensité relative de 99 % et une tolérance hématologique acceptable dominée par une thrombopénie de grade 3/4 plus fréquente dans le bras à base de DLP avec 16 % versus 6 % d événements dans le bras paclitaxel. La tolérance extra-hématologique a révélé un avantage net pour l association DLP-carboplatine en ce qui concerne la survenue d une alopécie (7 % versus 84%;p < 0,001) et la toxicité neurologique de 3à5 (1 % versus 4%;p < 0,01). Enfin, un fait notable, les cas d hypersensibilité au carboplatine ont été moindres avec la chimiothérapie à base d anthracycline (effet immunosuppresseur?). En termes d efficacité, l objectif principal a été atteint avec une médiane de SSP de 11,3 et de 9,4 mois, et un avantage en faveur de la chimiothérapie DLP-carboplatine avec une réduction de 18 % du risque de récidive, HR : 0,82 ; p < 0,000 1 (non-infériorité) et p = 0,005 (supériorité) (figure 1). L analyse multivariée à la recherche de facteurs prédictifs de survie sans rechute a retrouvé les facteurs classiques tels que l intervalle libre 54

sans platine, le taux du CA 125, l existence d une maladie mesurable (ou non) et le type de traitement (en faveur du traitement sans paclitaxel). Avec un index thérapeutique favorable, le schéma carboplatine-dlp représente une alternative thérapeutique efficace et crédible chez les patientes en rechute «platine-sensible» d un cancer de l ovaire en leur offrant un schéma bien toléré administré toutes les quatre semaines, ne provoquant que peu d alopécie, une moindre neurotoxicité, moins d allergie et une SSP au moins équivalente à celle du bras standard. Les données de survie globale dévoilées à l ASCO 2011 ne montrent pas de différence significative [24]. De nombreuses équipes l ont déjà adopté comme une de leur référence en situation d échec sensible. Plusieurs études ancillaires à cette étude ont été présentées à l ASCO 2010 et publiées récemment. Une analyse de la population âgée de plus de 70 ans (157 patientes) incluse dans l étude a révélé une efficacité similaire entre les deux bras de traitement dans cette population : 11,6 mois dans le bras carboplatine-dlp et 10,3 mois dans le bras carboplatine-paclitaxel [25]. Les avantages en termes de tolérance en faveur du bras carboplatine-dlp ont été identiques à ceux de la population générale de l essai. Certaines observations sont intéressantes et méritent d être mentionnées : les patientes jeunes ont eu plus de phénomènes d allergie au carboplatine que les femmes plus âgées ; ces dernières ont présenté plus souvent des neuropathies. Cette neuropathie n a cependant pas grevé Proportion de patientes "non progressives" 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Nombre à risque CD 467 CP 509 0.0 0 6 397 405 CP CD la qualité de vie des patientes traitées par le schéma carboplatine-dlp alors que cela a été plutôt le cas chez les patientes du bras à base de paclitaxel. Il est aussi intéressant de souligner qu un nouvel agent cytotoxique a obtenu son AMM dans le cancer de l ovaire en rechute : il s agit de la trabectédine, molécule anticancéreuse synthétique dérivée d un tunicier des fonds marins. La trabectédine se lie au petit sillon de l ADN inclinant ainsi l hélice vers le grand sillon. Cette fixation à l ADN déclenche une cascade d événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l ADN et les voies de réparation de l ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire. Trois études de phase II portant sur la trabectédine ont montré son efficacité avec un taux de réponse objective de 37 % (IC 95 % = [29,6 % ; 43,8 %]) et un schéma de dose retenu de 1,3 mg/m 2 par 21 jours sur trois heures [26-28]. Une étude de phase I d association de la trabectédine à la DLP a permis d établir le schéma et les doses de l association (trabectédine 1,1 mg/m 2 + DLP 30 mg/m 2 tous les 21 jours) [29]. Son efficacité, suggérée par différents essais de phase II, randomisés ou non, a été à l origine d une phase III (OVA-301) récemment publiée qui a définitivement apporté la preuve de sa légitimité chez des patientes avec un cancer de l ovaire en rechute au-delà de six mois [18]. Ce grand essai de phase III a comparé chez 672 patientes présentant un cancer de l ovaire en rechute (dont 35 % des patientes avec une rechute platine-résistante), une mono- CD CP Médiane SSP, mois 11.3 9.4 HR (95% CI) 0.82 (0.72, 0.94) Log-rank p-valeur (supériorité) 0.005 Valeur p (non-infériorité) <0.001 12 18 24 30 Mois depuis randomisation 188 152 60 45 20 10 4 2 Figure 1. Survie sans progression [SSP] (en intention de traiter). Étude CALYPSO (d après Pujade-Lauraine E. [22], ASCO 2009). 55

chimiothérapie par DLP (335 patientes) à l association DLP 30 mg/m 2 + trabectédine 1,1 mg/m 2 sur trois heures toutes les trois semaines (337 patientes). La médiane de SSP pour la totalité de la population de l étude en faveur de l association trabectédine-dlp a été de 5,8 mois versus 7,3 mois (HR : 0,79 ; p = 0,019), avec une réduction de risque de progression de 21 % après relecture radiologique indépendante. Si la SSP chez les patientes résistantes n a pas été différente entre les deux bras de traitements (comme toutes les autres associations de chimiothérapie dans cette situation) : 3,7 et 4 mois, l analyse des 417 dossiers de patientes en rechute sensible (IL six mois) a rapporté une réduction du risque de progression de 27 % significativement en faveur de l association avec des médianes de SSP de 7,5 et 9,2 mois, respectivement dans les bras monothérapie et association (HR = 0,73 ; p = 0,017 0). Dans le sous-groupe des patientes en rechute de sensibilité intermédiaire (6 à 12 mois), les médianes de SSP ont été de 5,5 mois versus 7,4 mois (HR = 0,65 [0,45-0,92] ; p = 0,015 2) et en rechute de plus de 12 mois, les médianes de SSP sont de 8,9 mois versus 11,1 mois (HR = 0,70 [0,47-1,03] ; p = 0,070 7), respectivement dans les bras monothérapie et association. Le délai avant la reprise d une chimiothérapie à base de platine est de 7,9 et 9,8 mois (p = 0,016 7), respectivement dans le bras monothérapie et le bras association chez les patientes en rechute sensible. De plus, alors que l analyse intermédiaire de la survie globale sur l ensemble des patientes ne montre pas d avantage significatif (19,4 mois versus 22,4 mois), celleci est significativement en faveur de l association dans le groupe de sensibilité intermédiaire : 17,1 mois versus 23 mois (p = 0,001 5 ; HR = 0,59) (figure 2). Cette étude révèle un profil de tolérance tout à fait acceptable avec un nombre d événements hématologiques de grade 3/4 plus fréquents pour l association aux dépens des trois lignées sans que ceux-ci n entraînent toutefois de complication. La toxicité extra-hématologique de grade 3/4 a été marquée par une élévation transitoire des ALAT dans 31 % des cas, une plus grande fréquence d épisodes de nausées/vomissements et de fatigue alors que les mucites et les syndromes mains-pieds sont moins fréquents. Il faut souligner aussi une très bonne tolérance cardiaque. Un avantage majeur de cette association réside en fait dans le peu de toxicité cumulée permettant ainsi de pouvoir réaliser un nombre conséquent de cycles. Cette étude montre que l association trabectédine + DLP est supérieure à la monothérapie par DLP chez les patientes en rechute sensible au platine, en termes de SSP et de réponse objective. L analyse en sous-groupes a retrouvé non seulement un avantage en SSP mais aussi en survie globale pour l association chez les patientes en rechute partiellement sensible (6 à 12 mois) [30]. Le suivi des patientes de ce groupe montre que le bénéfice de ce schéma semble se prolonger ; en effet, le délai jusqu à la reprise d une chimiothérapie à base de platine est significativement allongé dans le bras trabectédine-dlp (7,9 mois versus 9,8 mois ; p = 0,0167) et l allongement de cet intervalle libre semble se traduire par une augmentation de la survie globale : la survie globale calculée depuis la réintroduction d un platine (quel que soit le moment de cette réintroduction) est significativement allongée pour les patientes partiellement sensibles qui avaient reçu l association trabectédine-dlp antérieurement : 9,8 mois pour les patientes traitées par DLP seule versus 13,3 mois pour les patientes traitées par trabectédine-dlp (p = 0,0357). La différence est encore plus importante lorsque le platine est réintroduit en troisième ligne : 9,9 mois versus 18,6 mois (p = 0,0169) [31]. L intérêt de ce schéma serait aussi de retarder la réintroduction des sels de platine sans perte de chance (et améliorer l efficacité d un traitement de troisième ligne à base de platine), ce qui peut représenter un avantage majeur chez les patientes souffrant de neuropathie périphérique ; il se pourrait également que de retarder la troisième ligne expliquerait l avantage en survie globale dans cette population [32]. Des hypothèses telles que «réverser» les résistances au platine ont été émises sur des modèles in vitro de lignées de cellules résistantes au platine, mais aussi sur des données cliniques où l on observe de manière surprenante que chez des patientes résistantes au platine, et donc traitées par une chimiothérapie sans platine, la réintroduction du carboplatine-paclitaxel en troisième ligne permettait d obtenir encore une réponse objective dans 20 % des cas ; la réponse étant d autant plus durable que l intervalle libre sans platine avait été prolongé. Deux essais randomisés de phase III sont en cours pour tester la réintroduction de schémas sans platine à base de DLP plus ou moins associée à la trabectédine chez des patientes en rechute sensible (MITO 8 et INOVA- TYON). Les principales études de phase III dans les cancers de l ovaire en rechute platine-sensible sont listées dans le tableau 2. Place actuelle et à venir des thérapies ciblées dans les rechutes des cancers de l ovaire Les anti-angiogéniques sont les biothérapies les plus évaluées dans le cancer épithélial de l ovaire avec notamment le bevacizumab qui vient d ailleurs d obtenir son AMM en traitement de première ligne des cancers de l ovaire de stade avancé (IIIB, IIIC et IV) en association à la chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel suivi d un traitement de maintenance par bevacizumab monothérapie [33]. Le bevacizumab a été évalué dans plusieurs essais de phase II ou séries rétrospectives dans les cancers de l ovaire en rechute platine-résistante ou sensible (le plus souvent multitraités) soit en monothérapie ou en association à une chimiothérapie. Les résultats en monothérapie 56

Toutes patientes Probabilité cumulée 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 PLD Médiane=19,5 mo Trabectédine+PLD Médiane=22,4 mo Survie globale événements : 419 HR : 0,85 (0,70-1,03) p=0,0920 38% censuré Patientes partiellement sensibles : 6-12 mois Probabilité cumulée 0,1 0,0 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 PLD Médiane=17,1 mo Temps (mois) Trabectédine+PLD Médiane=23,0 mo 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Temps (mois) Survie globale événements : 144 HR : 0,59 (0,42-0,82) p=0,0015 #Censuré : 70 Figure 2. Survie globale de l ensemble de la population des patientes (n = 672) et survie globale chez les patientes avec un intervalle libre entre six et 12 mois (n = 214). Étude OVA-301 (d après Poveda A et al., Ann Oncol 2010 [38]). chez des patientes multitraitées ont été très encourageants notamment dans deux essais de phase II. L essai rapporté par Cannistra et al. a porté sur 44 patientes toutes résistantes au platine ayant reçu entre 2 et 3 lignes de traitement antérieurs comprenant le topotécan ou la doxorubicine liposomale [34]. Ces patientes ont reçu un traitement par bevacizumab en monothérapie à la dose de 15 mg/kg toutes les trois semaines. Les résultats ont montré des taux de réponses partielles de 15,9 % et une stabilité dans 61,4 % des cas (réalisant un bénéfice clinique dans 77,3 % des cas). La SSP à 6 mois a été de 27,8 % avec une médiane à 4,4 mois ; la médiane de survie globale a été de 10,7 mois. Cependant, des effets indésirables graves ont été rapportés et les inclusions de l essai ont été stoppées prématurément en raison d un taux alarmant de perforations digestives (11,4 %). En octobre 2005, la FDA a rédigé une lettre à l intention des promoteurs et des patientes pour les alerter sur ce risque (NCI 2005). Par la suite, des facteurs de risque de perforation digestive ont été recherchés mais les causes spécifiques de cette complication demeurent incertaines. Le nombre de lignes de chimiothérapies antérieures pourrait être un premier facteur de risque, les patientes ayant reçu trois lignes de traitement ont eu significativement plus de perforations intestinales que les patientes ayant reçu moins de trois lignes [34]. Les auteurs ont décrit d autres facteurs de risque potentiels qui sont l occlusion intestinale, le degré d envahissement de la paroi intestinale par la tumeur, les antécédents de traumatisme intestinal (chirurgie avec anastomoses digestives). Le risque moyen de perforation digestive pendant un traitement par bevacizumab pour le cancer de l ovaire est estimé d après la littérature à 5,4 % (IC 95 % = [2,2-57

Proportion vivantes sans progression CG + PL CG + BV 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 242 242 177 203 45 92 11 33 CG + PL (n = 242) 3 11 CG + BV (n = 242) Événements, n (%) 187 (77) 151 (62) Médiane SSP, mois (IC 95 %) Analyse stratifiée HR (IC 95 %) Log-rank valeur p 8,4 (8,3 9,7) 0,484 (0,388 0,605) < 0,0001 12,4 (11,4 12,7) 0 0 6 12 18 24 30 Mois No. à risque PRESENTED AT: Figure 3. Analyse primaire de la survie sans progression. Étude OCEANS (d après Aghajanian C, ASCO 2011 [39]). 9,4]). Le même traitement a été évalué dans l essai de Burger et al. mais le profil des 62 patientes incluses a différé sur plusieurs points : seules 41,9 % d entres elles ont été résistantes au platine, elles n ont reçu qu une seule ou deux lignes de chimiothérapies antérieures [35]. Le taux de réponse complète a été de 3,2 %, avec 17,7 % de réponses partielles et 51,6 % de maladies stabilisées. Le taux de SSP à six mois a été de 40,3 %, avec une médiane à 4,7 mois et une médiane de survie globale de 17 mois. Contrairement à l essai précédent, le profil de tolérance s est avéré beaucoup plus favorable. En effet, dans l essai de Burger et al., aucune toxicité hématologique de grades 3 ou 4 n a été rapportée ; quatre patientes (6,4 %) ont présenté une toxicité digestive de grade 3 ou 4 mais aucune n a présenté de perforation intestinale. Quatre patientes ont eu une hypertension artérielle de grade 3 nécessitant la mise en place d un traitement antihypertenseur, et deux patientes (3,2 %) ont présenté un accident thromboembolique veineux (dont une embolie pulmonaire). Aucun accident thromboembolique artériel n est survenu, des accidents hémorragiques de grade 1 se sont déclarés chez 12 patientes (19,3 %), et 11 patientes (17,7 %) ont présenté une protéinurie de grade 2. Compte tenu d un probable effet additif et/ou synergique avec la chimiothérapie, plusieurs essais ont évalué soit en rétrospectif, soit en phase II, l efficacité du bevacizumab en association à la chimiothérapie. Là-aussi, les résultats ont été encourageants. Pour exemple, l essai de Garcia et al. a inclus 70 patientes (dont 40 % étaient résistantes au platine) ayant reçu une à trois lignes de chimiothérapies antérieures et traitées par une association de bevacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines et de cyclophosphamide en dose «métronomique» de 50 mg/j par voie orale [36]. Les résultats rapportés ont montré un taux de réponse partielle de 24 % et une stabilité pour 63 % des patientes. Le taux de SSP à six mois était de 56 % avec une médiane à 7,2 mois et une médiane de survie globale à 16,9 mois. La plus grande série rétrospective (avastin dans les cancers de l ovaire en rechute [ACOR]) a été rapportée à l ESMO 2011 en communication orale [37]. Cette cohorte française (ACOR) a eu comme critère principal de jugement la tolérance du bevacizumab en situation réelle chez des patientes en rechute d un cancer de l ovaire, mais a évalué aussi les données d efficacité sur 156 patientes avec 36,5 % d entres elles en situation «platine-résistante», les autres étant platines-sensibles. Avec un suivi médian de 15,3 mois, la médiane de survie globale a été de 23,4 mois (IC 95 % = [17,7-29,7]) avec une médiane de SSP de 8,3 mois (IC 95 % = [6,5-10,1]) et de 11,2 mois (IC 95 % = [8,3-13,8]) et 5,5 mois (IC 95 % = [4,9-6,4]) respectivement chez les patientes en rechute platine-sensible et résistante. Toutes ces phases II et séries rétrospectives ont servi de rationnel clinique pour des études de phase III. L étude de phase III randomisée AURELIA a inclus 361 patientes atteintes d un cancer de l ovaire en première ou seconde rechute (sans antécédents d occlusion intestinale/fistule abdominale ou de signe clinique/radiologique d atteinte rectosigmoï- 0 0 58

dienne) et a été récemment présentée en session orale à l ASCO 2012 [38]. Elle a comparé le standard de monochimiothérapie (3 cohortes : paclitaxel hebdomadaire 80 mg/m 2 J1, J8, J15, J22 reprise à J28 ou topotécan 4 mg/m 2 J1, J8, J15 reprise à J28 ou 1,25 mg/m 2, J1-5 toutes les 3 semaines ou DLP 40 mg/m 2 J1 toutes les 4 semaines) à la même monochimiothérapie + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines selon le type de monochimiothérapie choisie par l investigateur. L objectif principal de l étude a été la PFS et les objectifs secondaires : taux de réponse objective en fonction des critères RECIST 1,0 et/ou le taux de CA 125 selon les critères GCIG, la survie globale, la qualité de vie et la tolérance. Quarante-trois pour cent des patientes avaient reçu 2 lignes de chimiothérapie antérieures et 25 % avaient un intervalle libre sans platine (ILSP) < 3 mois. Cette étude a montré un avantage significatif de l association mono-chimiothérapie + bevacizumab vs monochimiothérapie seule avec une PFS de 6,7 vs 3,4 mois (HR = 0,48 ; p < 0,001). L analyse en sous-groupe a montré que l association monochimiothérapie + bevacizumab apporte un bénéfice significatif de PFS quelque soit l âge, l ILSP (< 3 vs 3-6 mois), l existence ou pas d une maladie mesurable, la présence d ascite ou pas et quelque soit le type de chimiothérapie reçue (DLP ou topotecan ou paclitaxel). Le taux de réponse globale basé respectivement sur les critères RECIST et/ou CA 125 ou RECIST seul ou Ca125 seul) est statistiquement meilleur avec l association monochimiothérapie + bevacizumab versus monochimiothérapie seule (30,9 vs 12,6 %, 27,3 vs 11,8 % et 31,8 vs 11,6 %). Le profil de tolérance de l association monochimiothérapie + bevacizumab est favorable avec moins de fatigue, de douleurs abdominales, de vomissements et de dyspnée que dans le bras standard monochimiothérapie [38]. Pour les rechutes platine-sensibles, l étude de phase III OCEANS a été présentée pour la première fois à l ASCO 2011 et a comparé l association gemcitabine + carboplatine à la même combinaison plus bevacizumab en association et jusqu à progression [39]. Une stratification a été faite pour le temps jusqu à récidive (six à 12 mois versus plus de 12 mois) et la chirurgie cytoréductrice (oui versus non). L objectif principal de cette étude a été la survie sans progression. Quatre cent quatrevingt-quatre patientes ont été randomisées et il existe un fort gain d efficacité de quatre mois pour l association gemcitabine-carboplatine-bevacizumab en termes de SSP (12,4 mois versus 8,4 mois ; HR = 0,45 ; IC 95 % : 0,351-0,580) (figure 3), sans toutefois pour l instant de différence en termes de survie globale (28,9 mois versus 35,5 mois ; HR = 0,751 ; IC 95 % : 0,537-1,052 ; p = 0,094). Les données de survie globale mature seront présentées à l ASCO 2013. Il faut souligner aussi une différence significative en termes de taux de réponse (57,4 versus 78,5 % ; p < 0,000 1) soit une différence de 21,1 %. Il n a pas été observé de perforation digestive. L HTA et la protéinurie de grade 3 ou plus ont été observées respectivement chez 17 et 9 % des patientes traitées par bevacizumab, ce qui est comparable aux autres données de la littérature concernant les toxicités du bevacizumab. L association gemcitabine-carboplatine-bevacizumab pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique pour les patientes avec un cancer de l ovaire en rechute platine-sensible et conduire à une nouvelle AMM courant 2012 pour le bevacizumab dans cette indication. D autres antiangiogéniques sont évalués actuellement en phase III en traitement de première ligne avec notamment des inhibiteurs de tyrosine kinase multicible (VEGF-R, PDGR- R, FGF-R) comme le pazopanib et le BIBF 1120. Un autre anti-angiogénique mérite d être souligné, il s agit de l AMG 386. L AMG 386 est un anticorps monoclonal fusionné avec un peptide qui inhibe l angiogenèse par une neutralisation de la fixation des angiopoïétines 1 et 2 sur leurs récepteurs Tie2. Une étude de phase II randomisée en double insu portant sur 161 patientes en rechute d un cancer de l ovaire traitées par paclitaxel hebdomadaire + placebo ou AMG 386 3 mg/kg par semaine ou AMG 386 10 mg/kg par semaine a montré en premier lieu un bon profil de tolérance sans hypertension ni thrombose ou événement digestif et les résultats sont prometteurs avec des taux de réponse objectifs respectivement de 27, 19 et 37 % et une SSP médiane de 7,2, 5,7 et 4,6 mois, sans différence selon le caractère résistant ou pas au platine [40]. Des études de phase III avec l AMG 386 sont en cours pour la rechute et en traitement de première ligne. Deux autres cibles moléculaires paraissent prometteuses dans le cancer de l ovaire : le récepteur des folates et les PARP (Poly ADP ribose polymérase). Le récepteur à l acide folique (FR ) fréquemment surexprimé dans les cancers de l ovaire notamment de haut grade, semble être une cible pertinente. Le farletuzumab (anticorps monoclonal) a un effet cytotoxique dépendant des anticorps (ADCC) et un effet antiprolifératif par blocage de la phosphorylation du récepteur. Quarante-quatre patientes (43 évaluables dont 33 par RECIST) en première rechute platine-sensible (six à 18 mois) ont reçu soit du farletuzumab seul si elles étaient asymptomatiques, suivi de paclitaxel-carboplatine-farletuzumab, ou la combinaison d emblée si elles étaient symptomatiques [41]. Les résultats sont très encourageants avec un TR de 70 %, 23 % de stabilité et seulement 7% de progression. On note surtout des durées de réponse de plus de 44 mois chez certaines patientes et 21 % des patientes ont eu une durée de deuxième réponse supérieure à celle de la première réponse. Une phase II randomisée devrait débuter courant 2012. Une autre application thérapeutique consiste à utiliser le FR pour internaliser une macromécule telle qu un cytotoxique : c est le principe du «cheval de Troie». Il s agit donc d utiliser la haute affinité de 59

l acide folique couplée à un cytotoxique pour son récepteur (FR ) et d internaliser ainsi de manière sélective la substance de chimiothérapie dans la cellule tumorale pour en augmenter l efficacité et en améliorer la tolérance par diminution des effets systémiques. Une étude de phase 1 concernant l EC 145 qui conjugue à l acide folique un dérivé de la vinblastine (désacétylvinblastine monohydrazide [DAVLBH]) a montré un bon profil de tolérance (fatigue, constipation et neuropathie étant les principaux effets secondaires retrouvés) à la posologie de 2,5 mg i.v. bolus sur un schéma J1-J3-J5 (première semaine) et J15- J17-J19 (troisième semaine), cycle de 28 jours. La dose maximale tolérée a été atteinte à la posologie de 4 mg [42]. Les résultats préliminaires d une étude de phase II randomisée (étude PRECEDENT) comparant la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) 50 mg/m 2 J1-J28 à l association DLP 50 mg/m 2 + EC 145 2,5 mg i.v. semaines 1 et 3, présentés à l ASCO 2009 sont très encourageants sur l objectif principal de la SSP qui est de 24 semaines pour l association versus 11,7 pour la monochimiothérapie (p = 0,014 ; HR = 0,497) [43]. Les résultats définitifs présentés à l ASCO 2011 ont confirmé ces bons résultats [44]. Il est possible aussi de conjuguer à l acide folique un agent d imagerie. L EC 20 qui conjugue à l acide folique du technétium 99 Tc a été évalué avec réalisation d une tomoscintigraphie couplée à une imagerie TDM chez les 45 patientes de l étude PRECEDENT recevant l EC 145. Il a été ainsi montré qu il est possible avec l EC 20 d identifier les patientes susceptibles de bénéficier le plus d un traitement par EC 145 en termes de taux de réponse et de survie [45]. Une étude de phase III randomisée (étude PROCEED) reproduisant le même schéma que l étude PRECEDENT est cours de préparation. Concernant les inhibiteurs de PARP, l olaparib est l une des molécules en phase la plus avancée dans le cancer de l ovaire. Les résultats d un essai randomisé trois bras comparant l olaparib 200 mg ou 400 mg/j en continu versus DLP 50 mg/m 2, toutes les quatre semaines, chez des patientes en rechute moins de 12 mois après la chimiothérapie antérieure ont été présentés à l ESMO 2010 [46]. Sur la population globale, il n y a pas eu de différence notable entre les trois bras mais le bénéfice potentiel de l olaparib apparaît chez les patientes en rechute sensible. L intérêt de ces molécules résiderait non seulement chez les patientes porteuses d une mutation germinale de BRCA mais également chez les patientes avec perte d expression de BRCA ou plus généralement présentant un déficit de recombinaison homologue (syndrome BRCAness), ce qui représente un bien plus grand nombre de patientes. Les résultats d une étude de phase II randomisée en double insu (OLAPARIB-AZ2281) testant l olaparib en consolidation chez 265 patientes atteintes d un carcinome séreux de haut grade, en rechute, prétraitées par deux lignes au minimum de chimiothérapie (dont une à base de platine), en réponse complète ou partielle après la ligne précédente ont été présentés à l ASCO 2011 [47]. Cet essai est positif sur son critère de jugement principal : la médiane de SSP est de 8,4 mois versus 4,8 mois pour le bras placebo (HR = 0,35 ; IC 95 % : 0,25-0,49 ; p < 0,00001). Cependant, les résultats en termes de survie globale rapportés cette année n ont pas montré de différence en termes de survie globale (hazard ratio avec olaparib, 0,94 ; 95 % IC : 0,63-1,39 ; p=0,75) [48]. Conclusion La rechute d un cancer de l ovaire signe l entrée des patientes dans une maladie chronique dont elles vont la plupart du temps finir par décéder. Cependant, la survie globale de ces patientes ne cesse d augmenter et ce en grande partie grâce à une amélioration de la stratégie de prise en charge de ces rechutes, aux progrès de la chimiothérapie et aussi à l arrivée des thérapeutiques ciblées et notamment des antiangiogéniques. Pour les patientes présentant une rechute platine-résistante, le pronostic à court terme est mauvais. Le standard de traitement reste jusqu ici une monochimiothérapie. Mais récemment les résultats d efficacité de l adjonction du bevacizumab à celle ci pourraient constituer une nouvelle option dans cette situation. Pour les patientes en rechute platine-sensible, beaucoup d options thérapeutiques sont disponibles pour le clinicien en dehors du standard classique carboplatinepaclitaxel avec ses inconvénients de neurotoxicité et d alopécie. L association DLP-carboplatine est une option actuellement très usitée compte tenu de son bon profil de tolérance. Une polychimiothérapie sans sel de platine est désormais aussi disponible, DLP-trabectédine, particulièrement efficace dans les rechutes de 6 à 12 mois partiellement platine-sensibles, mais aussi utile en cas de contre-indication aux sels de platine (allergie par exemple). Enfin, l efficacité du bevacizumab est prouvée en situation de rechute platine-sensible et l association gemcitabine-carboplatine-bevacizumab deviendra pour le clinicien une option supplémentaire. D autres thérapeutiques ciblées prometteuses devront prouver leur efficacité prochainement dans les cancers de l ovaire en rechute et permettre ainsi d augmenter encore la survie de ces patientes. Conflits d intérêts : Références aucun. 1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999 ; 49 : 33-64. 2. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996 ; 334 : 1-6. 60

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