LES EFFETS INDESIRABLES DES ANTIBIOTIQUES

Agent Infectieux - V. Lelong Boulouard 25/03/2016 L3 Gp 84 Loic et Emeric LES EFFETS INDESIRABLES DES ANTIBIOTIQUES 1) PREAMBULE 2) CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES 3) PHARMACOCINETIQUE 4) EFFETS INDESIRABLES 5) INDUCTION /INHIBITION ENZYMATIQUE 6) FICHE SYNTHESE 7) ANNEXES à consulter sur moodle la prof ne l'a que survolé) *) ANNALES Page 1

1) PREAMBULE Chaque année en France 100M d'antibiotiques sont prescrits dont 30% sont inutiles, la France est l'un des plus gros consommateurs européens d'antibiotiques. L'usage répété et excessif provoque des résistances. Néanmoins il a été prouvé que si ils sont prescrits correctement, la résistances diminuent. C'est pourquoi il existe des recommandations de prescriptions : -Prescrire uniquement s'il existe une indication -Choisir l'atb efficace avec le spectre le plus étroit possible -Choisir l'atb de rapport bénéfice / risque le plus favorable -Choisir l'atb avec le moins d'effets indésirables possibles -Prescrire une posologie adéquate -Choisir le médicament le moins cher a efficacité égale -Effectuer un prélèvement avec antibiogramme lorsque cela est possible et exploitable -Attention aux traitements pré-existants Il faut suivre les recommandations : fiches mémo de l'has, ARS, ANSM, ANTIBIOGARDE (logiciel du CHU) 2) CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES a) Inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne Parmi les bêta-lactamines on retrouve : Pénicillines (Les «standards» G & V, anti-staphylococciques M, anti-pseudomonas H, a spectre élargit (+/- inhibiteurs Bêta-lactamase) A ) Céphalosporines de 1ere génération (cefazoline), seconde (cefuroxime) et troisième (ceftriaxone) Page 2

Carbapénèmes Monobactames Parmi les glycopeptiques on compte : Vancomycine Teicoplanine Il y a aussi la fosfomycine. b) Inhibiteurs de la synthèse protéique Macrolides et apparentés ( erythomycine ) Cyclines ( Tétracyclines et Glycyclines ) Aminosides ( Gentamicine ) Phenicoles ( Thiamphénicol ) Certains autres : Daptomycine, acide fusidique, oxazolidinone. c) Inhibiteurs de la réplication de l'adn Les quinolones : 1ere génération (acide pipémidique) et seconde (ofloxacine) Les nitroimidazoles (Métronidazole) Les nitrofuranes (nitrofurantoïne) d) ATB inhibant le métabolisme de l'acide folique Les sulfamides (sulfaméthoxazole) Le trimethoprime e) ATB inhibant la membrane cellulaire Les polypeptidiques (polymyxines) f) ATB inhibant l'arn polymerase ADN-dépendante et l'acide mycolique Les antituberculeux Page 3

3) PHARMACOCINETIQUE La pharmacocinétique c'est ce que l'organisme fait au médicament : c'est l'évolution de sa concentration dans le sang. Tandis que la pharmacodynamique c'est ce que le médicament fait a l'organisme : c'est l'effet du médicament en fonction de sa concentration. L'effet augmente avec la concentration, puis atteint une phase de plateau. L'interaction entre pharmacocinétique et pharmacodynamie donne l'effet global du médicament. L'effet global est donné par la pharmacocinétique sur la pharmacodynamie, soit une représentation de l'effet en fonction du temps. Il détermine le niveau d'activité du médicament. Page 4

Effet bactériostatique : ATB diminue la croissance bactérienne jusqu'à ce qu'elle soit quasi-nulle. Cela permet au système immunitaire de prendre le dessus. Effet bactéricide : ATB tue directement la bactérie. Effet concentration-dépendant : se met rapidement en place et augmente avec la concentration. Intéressant en cas d'urgence infectiologique, ex : vancomycine. Effet temps-dépendant : met un certain temps a se mettre en place et augmente avec le temps de contact, ex : L'amoxycilline. Pour les ATB a index thérapeutique faible : -dosage de l'atb et suivi thérapeutique pharmacologique (STP) -Permet de déterminer si la [C] est efficace et/ou si elle est toxique. => Adaptation posologique. Patients a risque : insuffisants rénaux, obèses, diabétiques, c'est à dire ceux qui ont une pharmacocinétique modifiée. Le STP est intéressant dans certaines populations avec des index thérapeutiques larges mais où l'on manque de données pharmacocinétique (sur patient insuffisant hépatique ou rénal terminal par exemple). Exemple : risque accru de convulsions avec les pénicillines chez les patients IR. *ABSORPTION Passage de l'atb du site d'administration vers la circulation générale (pour atteindre le site de l'infection). Les antibiotiques bien absorbés au niveau digestif : Macrolides, tétracyclines, sulfamides. Ceux qui sont mal absorbés voir non absorbés : Aminosides, polypeptides, ils nécessitent donc une voie injectable pour obtenir un effet systémique. Attention parmi les bêta-lactamines, certaines molécules sont bien absorbées et d'autres non, ce qui permet l'administration orale pour certaines et nécessite administration injectable pour d'autres. Il existe des interactions gênantes : absorption des tétracyclines très diminuée par l'ingestion concomitante de sels d'aluminium, de fer ou de calcium. Modification de l'absorption par certaines pathologies du tube digestif (diarrhées). Page 5

*DISTRIBUTION Variabilité de la rapidité pour atteindre le site d'action : -certains organes sont mieux irrigués que d'autres. -le site même de l'infection peut être mal irrigué (abcès entouré d'une coque). Diffusion passive en général, dans le sens du gradient de concentration : plus la concentration en ATB augmente (Pics) plus la diffusion sera importante. En revanche la pénétration dans le système nerveux, l œil et la prostate sont dépendants d'un transport actif. Si germe intracellulaire : -ATB doivent être capable d'y parvenir sous forme active. -Importance du ph intracellulaire et de l'ionisation des molécules. -Tétracyclines, quinolones, rifampicine, isoniazide, association sulfaméthoxazoletriméthoprime pénètrent particulièrement bien dans les cellules. *METABOLISME Transformations des ATB en métabolites actifs sur les bactéries, en métabolites inactifs, ou en métabolites toxiques (c'est a dire induisant des effets indésirables) EX : isionazide acétylisoniazide monoacétylhydrazine A la première étape il faut une acétylation par CYP qui est donc sujet à un polymorphisme génétique ou à une induction enzymatique (rifampicine). Le second métabolite est hépatotoxique. 4) EFFETS INDESIRABLES DES ATB Ils sont la plupart du temps dose-dépendants. La toxicité peut être liée à des concentrations intracellulaires importantes : le mode d'administration pourra ainsi parfois réduire ces effets. (ex : aminosides) *LES TROUBLES DIGESTIFS Surtout pour les antibiotiques donnés par voie orale Tous les antibiotiques peuvent par définition provoquer des troubles digestifs par perturbation de la flore intestinale et effet «motiline-like» (accélère le transit) avec comme symptômes : -Nausées, vomissements, gastralgie, diarrhée Les principaux ATB en cause : Bêta-lactamines, macrolides (++ enfants), tétracyclines, quinolones, nitroimidazolés... Dans certains cas, la sélection d'un germe unique au niveau d'un organe peut aboutir à la colonisation de cet organe : Ex : colite pseudo-membraneuse due au Clostridium difficile, induite par de nombreux antibiotiques : Bêta-lactamines, macrolides, lincosanides++, sulfamides. Page 6

*ACCIDENTS IMMUNO-ALLERGIQUES Potentiellement, toutes les classes d'antibiotiques peuvent être à l'origine de réactions de type allergique ( bêta-lactamines et sulfamides+++). Bêta-lactamines : -Hypersensibilité : Allergie retardée ou tardive : éruption maculo-papulaire érythémateuse et prurigineuse -Allergie immédiate : réactions urticariennes (médiées par les IgE), oedème de Quinck, voire choc anaphylactique. Rare, dose-indépendant. Réactions allergiques croisées entre toutes les pénicillines et dans 10% des cas avec les céphalosporines (notion d'haptène : noyau commun dans les molécules responsables de l'allergie) Sulfamides : -Très allergisant : réaction toxi-allergiques - Le plus souvent allergie retardée : Eruption prurigineuse diffuse maculo-papulaire (scarlatiforme ou morbilliforme) - Rares mais très graves : Syndrome Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (nécrose épidermique toxique) -Allergie croisée avec les sulfamides hypoglycémiants!!! Glycopeptides : -Vancomycine : Hypersensibilité après administration trop rapide, hypotension sévère avec arrêt cardiaque, «red man syndrom», pas d'allergie croisée avec les pénicillines. Macrolides : Peu d'allergies graves : rash, erythème multiforme, fièvre, hyper-éosinophile *TROUBLES HEMATOLOGIQUES Phénicolés (thiamphénicol) : Leurs emplois ont été limités en raison de leur toxicité hématologique. Ils peuvent entraîner : Dépression médullaire dose-dépendante (réversible), anémie aplasique. C'est pourquoi ils nécessitent une surveillance NF++. D'autres effets indésirables notoires (risque de choc endotoxinique, trouble neuropsychiques, syndrome gris du nouveau né). Page 7

Antituberculeux (ils sont traités à la fin du ronéo). Cephalosporines : Troubles de l'hémostase = hypothrombinémie ou thrombocytopénie. Accident hémorragique par hypocoagulabilité. Nitroimidazolés : Leucopénie (modérée, réversible à l'arrêt). Quinolones : Anémie, thrombopénie. Sulfamides : Agranulocytose, leucopénie, pancytopénie, anémie hémolytique chez les patients déficitaire en G6PD. *RISQUE DE PHLEBITE / INTOLERANCE VEINEUSE Voie parentérale +++ Intolérance veineuse pour certains antibiotiques administrés en perfusion. - Glycopeptides++ - Acide fucidique - Oxazolidinones (linézolides) *TROUBLES HEPATIQUES Lors de traitements prolongés. Provoquent une augmentation des transaminases : Acide fucidique, sulfamides, antituberculeux++ Hépatite cholestatique si traitement prolongé >10Jours (On n'est pas certain du mécanisme, peut être due a une hypersensibilité) causée par : Macrolides (surtout erythomycine), amoxicilline + acide clavulanique *TROUBLES NEUROLOGIQUES Céphalées, vertiges, paresthésies... : Nitroimidazolés, Oxazolidinones, Sulfamides. Pénicillines : Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale : risque de convulsions Quinolones : Troubles neuro-psychiques (somnolence, excitation, céphalées, troubles visuels, vertiges, confusions mentales voire convulsions) Polymixines (Colistine) : Toxicité nerveuse (et rénale) ; Accidents neuropsychiques, paralysies Isoniazide : Toxicité neuro-psychique (euphorie, excitation, convulsions...) Page 8

*PHOTOSENSIBILISATION Quinolones : dermite toxique. Tetracycline : Photo-allergie («coup de soleil») et photosensibilité. Contres indications : exposition au soleil et UV pendant la durée du traitement. *ALTERATION DU GOÛT (DYSGEUSIE) Oxazolidinones (linézolide) Nitro-imidazolés : Modification du goût : goût «métallique» -coloration sombre des urines -effet antabuse (alcool+nitro-imidazolé = vomissements) *NEPHROTOXICITE++ Aminosides : toxicité rénale des aminosides liée à leur concentration intracellulaire. Mécanismes : Pénètrent dans les cellules du cortex rénal par transport intracellulaire actif et saturable puis destruction des lysosomes qui libèrent des enzymes détruisant la cellule tubulaire. => Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë à diurèse conservée, le plus souvent réversible a l arrêt du traitement. La toxicité est dépendante de la dose et de la durée du traitement, en principe la durée d'administration est inférieure à 10J. Il existe des situations a risque : sujet âgé, insuffisant rénal, traitement prolongé, médicaments néphrotoxiques associés. CI : FEMME ENCEINTE Passage moindre avec un mode d'administration intermittent : pics très élevé, suivis de périodes de concentrations basses permet d'éviter la néphrotoxicité. Action prolongée par effet «post-antibiotique». Les autres molécules responsables de néphrotoxicité : Glycopeptides (STP), céphalosporines (surtout C1G), quinolones et sulfamides (cristallurgie a forte posologie, néphropathie tubulointerstitielle). Attention : en cas d'association de deux ATB potentiellement nephrotoxiques. Ex : aminosides + cephalosporines. Page 9

*OTOTOXICITE Aminosides : Toxicité pour la VIIIème paire de nerfs crâniens : atteinte cochléo-vestibulaire Cette atteinte est dépendante de la dose et de la durée du traitement, elle est plus rare que la néphrotoxicité mais permanente. Atteinte vestibulaire : vertiges régressifs a l'arrêt. Atteinte cochléaire : atteinte irréversible, cumulative par destruction des cellules ciliées : surdité irréversible et in-appareillable. => Surveillance thérapeutique [C]sérique => Surveillance fonctions auditive (audiogramme) => Limiter leur usage à des infections graves => Éviter l'association à d'autres médicaments ototoxiques Macrolides : hypoacousies, vertiges, ototixiticé. Cyclines (minocycline) : Vertiges liés à une atteinte vestibulaire. 5) INDUCTIONS/INHIBITION ENZYMATIQUE *Macrolides ++ Tous les macrolides sont inhibiteurs enzymatiques [CYP3A4]+++ Cela augmente les concentrations des médicaments métabolisés par ce CYP. Ex : -Anti-H1, neuroleptiques, inhibiteurs calciques : trouble du rythme (allongement QT), torsades de pointes -Dérivés de l'ergot de seigle : accidents ischémiques ; «ergotisme» -statines : rhabdomyolyse -antiépileptiques (carbamazépine) *Nitroimidazolés : Inhibiteurs enzymatiques [CYP2C9] => majoration des effets des AVK, curarisants, certains anticancéreux. *Rifamycine (rifampicine et rifabutine) Ce sont des inducteurs enzymatiques puissants [CYP2CP, 3A4]. Page 10

ANTIBIOTIQUE PAR ANTIBIOTIQUE *CAS PARTICULIER DES QUINOLONES Tropisme tendineux et articulaires : fixation sur le cartilage de conjugaison Globalement bonne tolérance : fréquence EI <10% -troubles digestifs (douleurs abdo, nausées, vomissements, diarrhées) => administration au cours des repas -Troubles neuropsychiques (somnolence, excitation, céphalées, troubles visuels, vertiges, confusion mentale, voire convulsions) -Photosensibilisation -TENDINITES, rupture tendineuse (tendon d'achille), autres manifestations articulaires (myalgies, arthralgies) => Arrêt du traitements autres effets plus rares : -réactions allergiques -troubles hépatiques -troubles hématologiques -troubles néphrologiques Contre-indications : -ATCD de tendinopathie -exposition aux UV -Enfant <15ands (croissance), femme enceinte, allaitante *TOXICITE DES CYCLINES interet = forte [C] intracellulaire => traitement des infections a germe intracellulaire Utilisation limitée car il existe de nombreuses résistance. Forte affinité pour l'os et les dents en cours de croissance, formation de complexe tetracycline-ca2+ => coloration des dents et phaneres in utero et chez enfant <8and => dysplasie de l'émail dentaire CI : femme enceinte ou allaitante et enfant < 8 ans photosensibilisation atteintes digestives : diarrhée infectieuse par modification de la flore, perforation oesophagienne (irritant pour la muqueuse) Interaction : retard de resorption de l'atb si associacion à sels d'al++, Mg++, Ca++,Fe++ (pansements gastriques, aliments lactés) Page 11

*TOXICITE DES GLYCOPEPTIDES vancomycine : - phlébite (13%) (intolérance veineuse), -hypersensibilité (hypotension sévère, réaction anaphylactique, réaction cutanée «red man syndrome») administration lente -Toxicité auditive dose dépendante et néphrotoxicité STP : dosage plasmatique Teicoplanine : -meilleure tolérance -mêmes problèmes mais plus rares -allergies exceptionnelles -plus cher donc on l'utilise quasiment uniquement en ambulatoire -> Mieux mais plus chère *TOXICITE DES ANTITUBERCULEUX Rifamycines (rifampcine et rifabutine) -troubles digestifs (nausées, vomissements) -allergies -«syndrome pseudo-grippal», fievre medicamenteuse -hépatotoxicité (augmentation moderée des transaminases) -troubles hématologiques (anémie hemolytique) -troubles rénaux (nécrose tubulaire aiguë reversible) On réalise un suivi biologique (surveillance hépatique, rénale, hémmogramme) NB : coloration rouge des sécrétions (urines, larmes...) Les rifamycines sont des inducteurs enzymatiques puissant (CYP 2C9, 3A4...) => Augmentation métabolisme des GC, contraceptifs oraux, digitaline, hypoglycémiants oraux, barbituriques, théophiline, macrolides (clarithromycine), antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), ciclosporine, warfarine, antiprotéases, méthadone => Augmente la formation du métabolite toxique de l'isoniazide (donc augmente hépatotoxicité) Isoniazide (INH) -Bonne tolérance relative -Toxicité hépatique (surveillance + STP) Attention augmentation en cas d'association aux inducteurs enzymatiques : rifampicine, phénobarbital -Toxicité neuropsychique (euphorie, excitation, convulsions...) -Hypersensibilité (fièvre, éruptions cutanées...) L'association entre les deux molécules RIFAMP+INH augmente la toxicité hépatique!!!! STP : 1 a 2 mg/l 3H apres la prise orale Pyrazinamide : hépatotoxicité (surveillance des transam) Page 12

Ethambutol : -faible indice thérapeutiques -névrite optique (à partir de 15 mg/kg/j) et risque de cécité (surveillance) Attention on arrête le traitement au moindre signe de névrite optique Surveillance acuité visuelle tous les 15 jours au début puis tous les 2 mois + fonction rénale au début pour éviter les surdosages. 6) FICHES DE SYNTHESE DES ANTIBIOTIQUES *ATB UTILISE EN MEDECINE DE VILLE Page 13

*ANTIBIOTIQUES A USAGE HOSPITALIER POUR DES INFECTIONS SEVERES Page 14

2014 /2015 session 1 7) ANNALES Page 15

Session 2 Page 16