Pharmacologie et Rein GUERIN-DUBOURG Alexis UFR Santé Université de La Réunion Laboratoire de Biochimie CHU La Réunion (Félix Guyon)
Plan Rappels de physiologie Les diurétiques Médicament et insuffisance rénale Toxicité rénale des médicaments Conclusion Cours de Pharmacologie Spécialisée 2
Rappels de physiopathologie Physiologie - généralités irrigation rénale très importante surface endothéliale court de tennis DFG = clairance de la créatinine = 1,6 à 2 ml/s (140 à 180 litres/24h) contact massifs reins - médicaments 1/5 des substances circulantes non liées aux protéines est filtré par le glomérule urine I ve Cours de Pharmacologie Spécialisée 3
Rappels de physiopathologie 4
Rappel de la physiologie rénale Filtration glomérulaire : 125 ml/mn Phénomène passif (gradient de concentration) Filtration des molécules à PM < 65000 (SAH) Réabsorption tubulaire phénomène complexe transport actif ou facilité diffusion passive ==>récupération de nombreux ions, d eau et du glucose Sécrétion tubulaire phénomène actif voie d élimination de certain médicaments (morphine, aspirine )
Rappel de la physiologie rénale
Rappel de la physiologie rénale Filtration glomérulaire : 125 ml/mn Phénomène passif (gradient de concentration) Filtration des molécules à PM < 65000 (SAH) Réabsorption tubulaire phénomène complexe transport actif ou facilité diffusion passive ==>récupération de nombreux ions, d eau et du glucose Sécrétion tubulaire phénomène actif voie d élimination de certain médicaments (morphine, aspirine )
Rappel de la physiologie rénale phénomène de réabsorption Pompe Na+/K+/ATPase récupération de sodium perte de potassium Aldostérone dépendant Pompe Na+/H+ récupération de sodium nécessite des protons pour fonctionner Co-transport Na/K/2Cl facilité récupération importante de K et Na Co-transport Na+/Cl- et K+/Cl- facilité récupération Na+ et K+ TCD-CC TCP Anse de Henlé TCD-CC Diffusion passive d eau par osmolarité
Rappel de la physiologie rénale Tube contourné proximal Pompe Na+/H+ Anse de Henle Co transport Na+/K+/2Cl- Excrétion Mg++ et Ca++ Tube contourné distal et canal collecteur Co transport Na+/Cl- et K+/Cl- Pompe Na+/K+/ATPase Mécanismes spécifiques au Na+ Diffusion passive de l eau tout le long
Site d action des diurétiques Tube contourné proximal Pompe Na+/H+ Anse de Henle Co transport Na+/K+/2Cl- TCD et Canal collecteur Co transport Na+/Cl- et K+/Cl- Pompe Na+/K+/ATPase Mécanismes spécifiques Diffusion passive d eau Inhibiteurs de l anhydrase carbonique Diurétiques de l anse Thiazidiques Anti-aldostérones Diurétiques d action directe Diurétiques osmotiques
Site d action des diurétiques Tube contourné proximal Pompe Na+/H+ Anse de Henle Co transport Na+/K+/2Cl- TCD et Canal collecteur Co transport Na+/Cl- et K+/Cl- Pompe Na+/K+/ATPase Mécanismes spécifiques Na+ Diffusion passive d eau Inhibiteurs de l anhydrase carbonique Diurétiques de l anse HypoKaliémiants Thiazidiques Anti-aldostérones : distaux HyperKaliémiants Diurétiques d action directe Diurétiques osmotiques
Les diurétiques Classification des diurétiques diurétiques de l anse diurétiques thiazidiques diurétiques distaux (anti-aldostérone) diurétiques osmotiques diurétiques inhibiteurs de l anhydrase carbonique Cours de Pharmacologie Spécialisée 12
Diurétiques de l anse Généralités effet natriurétique puissant et bref dépléteurs potassiques formes IV (urgence) et p.o Molécules furosémide (LASILIX ), bumétanide (BURINEX ) dérivées des sulfamides : ALLERGIES CROISEES Indications oedème aigu du poumon (OAP) insuffisance cardiaque urgence hypertensive HTA avec insuffisance rénale Cours de Pharmacologie Spécialisée 13
Diurétiques de l anse (2) Pharmacodynamie action au niveau de la branche ascendante de l Anse par inhibition de la réabsorption de Na + par inhibition du transporteur Na + / K + / Cl - diminution de la réabsorption de l eau au niveau du tube collecteur augmentation associée de l élimination de Mg 2+ et Ca 2+ Pharmacocinétique bonne biodisponibilité par voie orale (65%) faible métabolisme hépatique (sauf insuffisant rénal terminal) élimination dans la lumière urinaire par FG et sécrétion tubulaire sécrétion compétitive avec l acide urique Cours de Pharmacologie Spécialisée 14
Diurétiques de l anse (3) Contre-indications hypersensibilité aux sulfamides insuffisance rénale aiguë fonctionnelle / hypovolémie / déshydratation obstacle des voies urinaires encéphalopathie hépatique allaitement : passage dans le lait maternel déconseillé pendant la grossesse Cours de Pharmacologie Spécialisée 15
Diurétiques de l anse (4) Interactions lithium : diminution de l excrétion urinaire de lithium : SURDOSAGE sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire AINS : risque IR par diminution de la filtration glomérulaire autres hypokaliémiants, médicaments donnant des TP médicaments ototoxiques (aminosides) Autres: produits de contraste (risque IRA => réhydratation), metformine (risque acidose lactique) Cours de Pharmacologie Spécialisée 16
Diurétiques de l anse (5) Effets indésirables DESHYDRATATION, hypovolémie HYPOKALIEMIE, alcalose métabolique hyponatrémie hypomagnésémie hyperuricémie, rarement crises de goutte allergie Cours de Pharmacologie Spécialisée 17
Diurétiques thiazidiques Généralités action faible nombreuses présentations en association Molécules hydrochlorothiazide (ESIDREX ), indapamide (FLUDEX ) dérivées des sulfamides : ALLERGIES CROISEES Indications HTA diurétiques de choix, seul ou en association en l absence d insuffisance rénale Insuffisance Cardiaque : en monothérapie dans les formes modérées en association dans les IC sévères Cours de Pharmacologie Spécialisée 18
Diurétiques thiazidiques (2) Pharmacodynamie action faible au niveau du Tube Contourné Distal par inhibition de la réabsorption de Na + par inhibition du transporteur Na + / Cl - diminution de la réabsorption de K + et Mg 2+ augmentation de la réabsorption de Ca 2+ Pharmacocinétique bonne biodisponibilité (60 à 80 %) pas de métabolisme hépatique élimination rénale (clairance rénale = 90% de la clairance totale) sécrétion compétitive avec l acide urique Cours de Pharmacologie Spécialisée 19
Diurétiques thiazidiques (3) Contre-indications hypersensibilité aux sulfamides IR sévère (< 30mL / min) encéphalopathie hépatique Déconseillé pendant la grossesse et l allaitement: passage dans le lait maternel Interactions lithium sultopride AINS autres hypokaliémiants, médicaments donnant des TP Autres: produits de contraste, metformine Cours de Pharmacologie Spécialisée 20
Diurétiques thiazidiques (4) Effets indésirables DESHYDRATATION, hypovolémie HYPOKALIEMIE, alcalose métabolique hyponatrémie hyperuricémie hyperglycémie troubles hématologiques rares allergie Cours de Pharmacologie Spécialisée 21
Diurétiques distaux (1) Généralités action faible épargneurs de potassium effet antialdostérone de certains médicaments Molécules Antialdostérone: spironolactone (ALDACTONE ), canrénone (SOLUDACTONE IV), éplérénone (INSPRA ) Amiloride (MODAMIDE ), triamtérène Indications HTA insuffisance cardiaque (seule indication éplérénone) décompensation oedémato-ascitique spironolactone : médicament de choix Cours de Pharmacologie Spécialisée 22
Diurétiques distaux (2) Pharmacodynamie spironolactone Antagoniste récepteur cytoplasmique minéralocorticoïde => diminution transcription/expression membranaire Na+/K+ ATPase augmentation de l excrétion de Na + diminution de l excrétion de K + et H + amiloride inhibition directe canal Na +? (effet pseudo-antialdostérone) Pharmacocinétique spironolactone : métabolisme hépatique (canrénone est un métabolite actif), élimination rénale triamtérène : métabolisme hépatique, élimination rénale du métabolite actif amiloride : élimination rénale Cours de Pharmacologie Spécialisée 23
Diurétiques distaux (3) Contre-indications IR sévère ou aiguë hyperkaliémie insuffisance hépatique terminale Effets indésirables HYPERKALIEMIE gynécomastie, impuissance : effets endocriniens des diurétiques distaux anti-aldostérone (spironolactone et canrénone) Cours de Pharmacologie Spécialisée 24
Diurétiques osmotiques Molécules mannitol Indication réduction d œdème cérébral en situation d urgence Mécanisme d action substances hydrosolubles filtrées au niveau glomérulaire et peu réabsorbées augmentent la sécrétion hydrique dans toutes les portions perméables du tubule rénal diminuent la réabsorption tubulaire de Na+ Effets indésirables surcharge cardiaque, OAP, oedèmes périphériques Cours de Pharmacologie Spécialisée 25
Diurétiques inhibiteurs de l anhydrase carbonique Molécule Acétazolamide (DIAMOX ) Indications alcalose métabolique, hypertonies oculaires Mécanisme d action inhibition de la réabsorption tubulaire des bicarbonates dans une moindre mesure, inhibition de la réabsorption de sodium Cours de Pharmacologie Spécialisée 26
Médicament et rein Cours de Pharmacologie Spécialisée 27
Médicament et rein Elimination rénale des médicaments filtration glomérulaire intéresse la fraction libre pour PM < 68000 dépend de la fixation protéique des médicaments réabsorption tubulaire lumière urinaire artériole péri-tubulaire active ou passive (+++ pour substances liposolubles) sécrétion tubulaire artériole péri-tubulaire lumière urinaire non limitée par fixation protéique parfois élimination compétitive contre gradient de concentration : transport actif Cours de Pharmacologie Spécialisée 28
Médicament et rein Médicaments à forte clairance rénale acides faibles : pénicillines céphalosporines salicylés indométacine bases faibles : dopamine cimétidine sulfamides diurétiques thiazidiques méthotrexate Cours de Pharmacologie Spécialisée 29
Insuffisance rénale et médicament Diminution des fonctions d excrétion rénale Diminution de l élimination des médicaments pour Clairance de la Créatinine < 30-40 ml/mn augmentation de la 1/2 vie (jusqu à x4 à x10) augmentation de la quantité de formes libre active ou de métabolites toxiques DONC diminution de la posologie espacement des prises Cours de Pharmacologie Spécialisée 30
Insuffisance rénale et médicament Choix de la stratégie : dépend de la 1/2 vie du médicament et de l objectif thérapeutique 1/2 vie longue : espacement des prises digoxine, aminosides 1/2 vie courte: diminution de la dose rythme d administration conservé céphalosporines, pénicillines Pour les médicaments ayant également une élimination hépatique renforcement de l importance de l élimination hépatique contrôle de la fonction hépatique Cours de Pharmacologie Spécialisée 31
Toxicité rénale des médicaments 1/5 des substances circulantes non liées aux protéines est filtré par le glomérule urine I ve Réabsorption tubulaire : possibilité d accumulation dans la médullaire Sécrétion des médicaments liés aux protéines dans le Tube Proximal Cours de Pharmacologie Spécialisée 32
Toxicité rénale des médicaments Toxicité liée au mode d action (+++) Fonctionnelle: pré-rénale (IRA) Cytotoxicité dose-dépendante : nécrose tubulaire aigue IRC en cas d accumulation lente dans la médullaire rénale Toxicité par hypersensibilité Néphropathie interstitielle aigue Syndrome néphrotique Obstruction intra-tubulaire (mécanique) Cours de Pharmacologie Spécialisée 33
Toxicité rénale des médicaments Insuffisance Rénale Aiguë (IRA) 1% des causes d admissions hospitalières (70% d IRA fonctionnelle) 20 à 40% des IRA acquises en milieu hospitalier sont d origine médicamenteuse Facteurs de risques IRA médicamenteuse affection rénale pré-existante HTA diurétique associé association de 2 néphrotoxiques (2/3 des cas) +/- goutte, diabète Personnes âgées Déshydratation Cours de Pharmacologie Spécialisée 34
Insuffisance rénale fonctionnelle AINS insuffisance cardiaque congestive insuffisance rénale chronique cirrhose hépatique avec ascite tout patient âgé en déplétion volémique Tableau brutal oligurie rétention hydro-sodée récupération en 2-3 jours après arrêt des AINS IR résiduelle : diabétiques, aggravation IRC préexistante Cours de Pharmacologie Spécialisée 35
Insuffisance rénale fonctionnelle Diurétiques Traitement trop agressif IRA fonctionnelle par hypovolémie Favorisé par états de déshydratation diarrhée, infection fébrile, diminution des apports liquidiens canicule, etc. Facteur de risque d IRA médicamenteuse pour les autres traitements Produits de contraste iodés, aminosides, etc. Cours de Pharmacologie Spécialisée 36
Insuffisance rénale fonctionnelle IEC insuffisance cardiaque insuffisance rénale chronique atteinte des artères rénales Association IEC - AINS une des causes les plus fréquentes d IRA acquise hors milieu hospitalier Cours de Pharmacologie Spécialisée 37
Insuffisance rénale fonctionnelle Anticalcineurines (ciclosporine, etc.) vasoconstriction des artères rénales prédominante sur l artériole afférente dose-dépendante potentialisée par tout médicament affectant la circulation rénale suivi thérapeutique avec contrôle régulier des concentrations Cours de Pharmacologie Spécialisée 38
Insuffisance rénale fonctionnelle Produits de Contraste Iodés insuffisance rénale chronique diabétiques déshydratation, hypovolémie, diurétique Dose administrée Mécanisme: plusieurs hypothèses dont: augmentation de l osmolalité intraluminale => vasoconstriction rénale => possibilité d ischémie et de de nécrose tubulaire toxicité tubulaire directe, Prévention hydratation diminution volume administré si facteurs risque espacement des examens Cours de Pharmacologie Spécialisée 39
Cytotoxicité dose-dépendante Cumulative Après une période de traitement variable aminosides : quelques jours aspirine et analgésiques : plusieurs années Médicaments agissant sur fonction/réparation cellulaire antimitotiques cisplatine / nitrosurée à toxicité prédominante tubulaire mitomycine à toxicité prédominante sur l endothélium antibiotiques aminosides et amphob à toxicité tubulaire certaines C1G Cours de Pharmacologie Spécialisée 40
Cytotoxocicité dose-dépendante Aminosides Traitement des infections à BGN 10 à 15 % de lésions tubulaires proximales Possible même à dose thérapeutique Agent cationique, PM = 500 Elimination rénale glomérulaire Liaison partielle à des récepteurs anioniques sur l épithélium tubulaire internalisation possibilité de nécrose cellulaire IRA non oligurique Genta > Tobra > Amikacine > Netromycine Emploi court-terme avec surveillance des taux sériques Cours de Pharmacologie Spécialisée 41
Cytotoxocicité dose-dépendante Amphotéricine B Antibiotique antifongique 80% de néphrotoxicité inévitable pour des doses cumulatives > 5g Défaut de concentration tubulaire (polyurie) avec acidose tubulaire distale Possibilité d IRA non oligurique Fuite de Mg Interaction avec la membrane de cellules tubulaires Prévention charge sodée utilisation de formulation liposomale (Ambisome ) ou complexée avec deux phospholipides (Abelcet ) Cours de Pharmacologie Spécialisée 42
Cytotoxocicité dose-dépendante Dérivés du Platine Agents alkylants Cisplatine: forte fixation protéique, élimination urinaire inchangée très lente par FG et sécrétion tubulaire => fixation protéines rénales (groupement SH) => nécrose tubulaire IR rapidement progressive ou plus insidieuse Peut n apparaître qu en fin de chimiothérapie Toxicité majorée par la déplétion volémique Prévention hyperhydratation, perfusion prolongée pas associer à d autres agents néphrotoxiques protecteur: amifostine (Ethyol ) apportant groupements SH. Cours de Pharmacologie Spécialisée 43
Hypersensibilité Néphropathie Interstitielle Aiguë contexte d allergie systémique (ou pas ) fièvre, éosinophilie, éruption cutanée diffuse diagnostic par ponction-biopsie rénale amélioration en 10-15j après arrêt du médicament et corticothérapie allopurinol, cimétidine, sulfamides, pénicillines, rifampicine, hydantoïnes Cours de Pharmacologie Spécialisée 44
Hypersensibilité Syndrome néphrotique tolbutamine probénécide sels d or (allochrysine) D-pénicillamine Captopril (IEC) Cours de Pharmacologie Spécialisée 45
Autres mécanismes Obstruction intra-tubulaire Lithiases méthotrexate, indinavir, atazanavir, sulfadiazine Pseudo-insuffisance rénale capacité rénale de filtration glomérulaire inchangée interférence dans le dosage de la créatinine Ex: Céphalosporines Cours de Pharmacologie Spécialisée 46
Conclusion Nombreux médicaments à élimination rénale Nombreux médicaments à toxicité rénale Deshydratation : facteur de risque de néphrotoxicité Surveillance de la fonction rénale Avant toute prescription de médicament à élimination rénale chez les sujets à risque Après toute prescription de médicament à toxicité rénale Cours de Pharmacologie Spécialisée 47