Systèmes tampons Diagramme de Davenport. I. Dupin

Systèmes tampons Diagramme de Davenport I. Dupin 20162017

Introduction Le fonctionnement normal des cellules requiert un environnement stable et constant. Le ph doit être optimal afin de maintenir l activité maximale des molécules biologiques. À retenir ph sanguin = 7.40 ± 0.02 Légèrement basique Le maintien du ph, qui est un des aspects de l'homéostasie, exige une régulation extrêmement fine et qui est triple : 1. physicochimique 2. pulmonaire 3. rénale 2

Introduction Régulation du ph: À retenir A court terme (minutes): Systèmes tampons A moyen terme (heures): Ventilation pulmonaire A plus long terme: Rein 3

Sommaire 1. ph d une solution aqueuse 2. Réactions acidebase: courbe de titrage 3. Les systèmes tampons 4. Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques 5. Exemples de situations courantes 4

1) ph d une solution aqueuse Définition (rappels du cours de Mme Dabadie) : Le ph est un nombre sans unité. Il permet de quantifier le caractère acide ou basique d une solution. À retenir ph= log [H + ], soit [H + ] = 10 ph K e = [H + ] [OH ] =10 14 à 25 C Solution neutre: autant d H + que d OH dans l eau [H + ]=[OH ] = 10 7 ph neutre= log [10 7 ] =7 solutions neutres solutions acides solutions basiques 0 7 14 [H + ]>[OH ] [H + ]<[OH ] ph 6

1) ph d une solution aqueuse Attention: Ne pas confondre solution acide et acidose Ne pas confondre solution basique et alcalose ph de certains liquides biologiques: Liquide biologique ph Sang artériel 7,38 7,42 Sang veineux 7,35 7,42 salive 6,8 7,2 Suc gastrique 1,6 1,8 ph plasmatique = 7,40 ± 0,02 ph < 7,38 : acidose ph > 7,42 : alcalose À retenir Suc pancréatique 8,0 Liquide céphalorachidien 7,9 7

1) ph d une solution aqueuse pka d un couple acide/base (rappels du cours de Mme Dabadie): Prérequis: Notion d acide fort et d acide faible Définition de la constante d acidité Ka pk a = log K a, soit K a = 10 pka Relation entre ph et pka : À retenir ph= pka + log [A ] [AH] 8

2) Réactions acidebase: courbes de titrage Principe: On fait réagir de l acide AH de concentration C a inconnue avec une base forte (ex: OH ) de concentration C b connue. AH + OH A + H 2 O A l équivalence: l espèce chimique à titrer et l'espèce titrante ont été mélangés dans des proportions stoechiométriques. A l'équivalence du titrage, ces deux espèces sont complètement consommées et donc leur quantité de matière est nulle. n a = n b, soit C a V a = C b V b C a = C b V b V a 10

2) Réactions acidebase: courbes de titrage Exemple: AH acide faible de constante d acidité K a AH + OH A + H 2 O concentration: C xc [A ] [A ] [H + ] K= = = [AH] [OH ] [AH] [OH ] [H + ] K a K e K a = 10 pka et K e =10 14 à 25 C K=10 14pKa Si pk a <11, alors K>>10 3 : la réaction de dosage est quantitative. 11

2) Réactions acidebase: courbes de titrage Pour 0<x<1: AH + OH A + H 2 O concentrations initiales: C xc concentrations : (CxC) 0 xc ph 7 pka E 0,5 1 x [A ] ph= pka + log = pka + log pour 0<x<1 [AH] x 1x 12

2) Réactions acidebase: courbes de titrage Pour 0<x<1: AH + OH A + H 2 O concentrations initiales: C xc concentrations : (CxC) 0 xc ph 7 pka E 0,5 1 x Pour x=0,5 (point de demiéquivalence): le ph varie peu par addition modérée d acide ou de base solution tampon 13

3) Les systèmes tampons Définition: Une solution tampon amortit les variations de ph Une solution tampon est une solution dont la composition est égale ou voisine de celle obtenue à la demiéquivalence dans le cas: d un acide faible AH réagissant avec une base forte telle que OH d une base faible réagissant avec un acide fort tel que H + À retenir Ex: acétate de sodium réagissant avec HCl CH 3 COONa + HCl CH 3 COOH + NaCl [H + ] et donc le ph varient peu si le ph de cette solution est voisin du pka du couple. 15 18 janvier 2017 Systèmes tampons/diagramme de Davenport

3) Les systèmes tampons Pour x=0,5 (point de demiéquivalence): le ph varie peu par addition modérée d acide ou de base solution tampon À retenir ph 7 pka E 0,5 1 x Effet tampon maximal au niveau du pka: ΔpH petit pour Δ[H + ] grand 16

3) Les systèmes tampons Pouvoir tampon (β) : Nombre de moles d acide fort (ou de base forte) qu il faut ajouter à un litre de cette solution pour faire varier le ph d une unité Résulte de la capacité et de la concentration À retenir Une solution constitue une bonne solution tampon si son pouvoir tampon est grand. Capacité: La solution tampon est d autant plus efficace si le ph de la solution est voisin du pk a. Exemples: Un tampon peut être utilisé à sa capacité maximale mais avec un petit pouvoir car sa concentration est faible. La capacité du tampon bicarbonate est faible (pk a = 6,1, éloigné de ph=7,4) mais son pouvoir est grand car sa concentration est très importante. 17

3) Les systèmes tampons Illustration d une solution tampon: HCl Cl H + Na + Solution de NaCl 3 ions H + libres le ph diminue 18

3) Les systèmes tampons Illustration d une solution tampon: HCl H 2 CO 3 HCO 3 Na + H + 19 Solution contenant un tampon H 2 CO 3 /HCO 3 1 ion H + libre le ph diminue peu

3) Les systèmes tampons Pouvoir tampon du plasma: Le pouvoir tampon du plasma peut être mis en évidence par l expérience suivante: 5 gouttes HCl 0.1M 5 gouttes HCl 0.1M eau du robinet, ph 6 plasma, ph 7,4 Le ph passe à 3 Le ph reste à 7,4 20

3) Les systèmes tampons Intérêt des solutions tampons: La plupart des réactions biologiques nécessitent des milieux tamponnés. Tampons extracellulaires: Le tampon bicarbonate CO 2, H 2 O/HCO 3 (aussi noté H 2 CO 3 /HCO 3 ) pka= 6,4 à 25 C, pka=6,1 à 37 C À retenir ph sanguin=7,40 = pka + log [HCO 3 ] [CO 2, H 2 0] les ions HCO 3 sont en excès par rapport au CO 2 dissous Système protéines / protéinates ProtH/Prot (NB: tampons extra et intracellulaires) 21

3) Les systèmes tampons Tampons intracellulaires: Le tampon phosphate À retenir H 2 PO 4 /HPO 4 2 Principal tampon intracellulaire Le tampon hémoglobine (dans les hématies) 2 systèmes tampons: Hémoglobine/hémoglobinate (HbH/Hb ) Oxyhémoglobine/Oxyhémoglobinate (HbO 2 /HbO ) À retenir Le pouvoir tampon du sang complet (~plasma + hématies) est plus important que le pouvoir tampon du plasma seul. 22 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

3) Les systèmes tampons Tampons fermés vs tampons ouverts: La plupart des réactions biologiques nécessitent des milieux tamponnés. Deux couples acide/base sont particulièrement importants: Tampons fermés (ne sortent pas de l organisme) Masse (acide+base, conjugués)= constante Δ masse acide + Δ masse base=0 À retenir Tampons ouverts (sur l environnement) À retenir CO 2, H 2 O/HCO 3 Masse variable: Les poumons éliminent le CO 2 Les reins éliminent les protons, filtrent et réabsorbent les bicarbonates 23

3) Les systèmes tampons Acide volatil vs acide fixe: À retenir Acide volatil: peut s'échapper de la solution qui le contient. Dans notre cas il s'agit du CO 2 dissous. Acide fixe: ne peut s'échapper de la solution qui le contient. Ex: l acide urique, l acide sulfurique et l acide phosphorique Un excès d'acides volatils (acidose respiratoire) ou d'acides fixes (acidose métabolique) aboutit à la même conséquence: trop d'h + en solution et le ph qui diminue (acidose) mais l'origine du problème n'est la même (respiratoire ou métabolique). 24

3) Les systèmes tampons Bilan entréesortie en protons: Entrée: production d acide par l organisme Production de CO 2 (=acide volatil) par le métabolisme cellulaire, entraînant la formation d acide carbonique Production d acides (=acides fixes) autres que l acide carbonique par le métabolisme intermédiaire ~ 60 à 80 mmoles d H + /24h Sortie: libération d acides par l organisme CO 2 par la respiration Elimination d H + par le rein dans les urines 25

3) Les systèmes tampons Sources alimentaires d acides fixes: à ne pas savoir par cœur Acides aminés sulfurés des protéines: source principale d H + (50 à 80% de la production), provient de l oxydation du soufre en acide sulfurique Acides organiques provenant du métabolisme incomplet des nucléoprotéines, sucres et acides gras: source accessoire Métabolisme des nucléoprotéines acide urique (pk=5,7) presque entièrement dissocié à ph 7,4 Métabolisme des sucres: pas de production nette d H +, sauf si non catabolisme de l anion lactate (acidose lactique) Métabolisme des acides gras: pas de production nette d H +, sauf si non catabolisme de l anion acétate (acidocétose) Phosphoprotéines et phosphoaminolipides: source d H + difficilement quantifiable 26

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Le principal système tampon de l organisme est le tampon bicarbonate. CO 2, H 2 O/HCO 3 A 37 C: ph =6,1 + log [HCO 3 ] [CO 2 ] d [CO 2 ] d : concentration en CO 2 dissous La concentration en CO 2 dans le sang est liée à la pression partielle en CO 2 dans les poumons P CO2 ph =6,1 + log soit: [HCO 3 ]= a. P CO2 X 10 ph6,1 À retenir [HCO 3 ] a. P CO2 a: coefficient de Henry, a=0.03 mmol.l 1.mmHg 1 si P CO2 est en mmhg 28

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Diagramme de Davenport: graphes donnant l évolution de la concentration en ions hydrogénocarbonates HCO 3 en fonction du ph: Si P CO2 est maintenue constante: [HCO 3 ]= 0,03. P CO2 X 10 ph6,1 25 Famille de Courbes isobare 29

[HCO 3 ] (mmol/l) 4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Si P CO2 varie: [HCO 3 ]= β. ph + b À retenir Δ[HCO 3 ] β= : pouvoir tampon des systèmes fermés (pente de la ΔpH droite d équilibration) et b une constante. 40 30 25 20 N 10 7,1 7,4 7,7 ph Famille de droites d équilibration du CO 2 30

[HCO 3 ] (mmol/l) 4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques N: point normal, représentant un état acidobasique normal: [HCO 3 ]= 25 mmol.l 1 et ph=7,40 Isobare passant par le point normal: isobare normale À retenir Droite d équilibration passant par N: droite normale d équilibration (DNE) 40 P CO2 =40 mmhg 30 25 20 N isobare normale droite normale d équilibration (DNE) 10 7,1 7,4 7,7 ph 31

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Les troubles acidobasiques: Ils correspondent à une anomalie de la concentration en acides. Troubles d origine respiratoire: anomalie de la concentration en acides volatils et donc de la pression partielle en CO 2 Troubles d origine métabolique: anomalie de la concentration en acides fixes et donc de la concentration en HCO 3 32

[HCO 3 ] (mmol/l) 4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Troubles d origine respiratoire: Variation de la pression partielle en CO 2 (P CO2 ): À retenir Si ph : alcalose respiratoire, P CO2 < 38 mmhg (défaut d acides volatils) Si ph : acidose respiratoire, P CO2 > 42 mmhg (excès d acides volatils) 40 30 24 20 Acidose respiratoire N P CO2 =40 mmhg Alcalose respiratoire 10 7,1 7,4 7,7 ph 33

[HCO 3 ] (mmol/l) 4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Troubles d origine métaboliques: Pour P CO2 = constante À retenir Si [HCO 3 ] : alcalose métabolique (défaut d acides fixes) Si [HCO 3 ] : acidose métabolique (excès d acides fixes) 40 30 24 20 N Acidose métabolique Alcalose métabolique 10 7,1 7,4 7,7 ph 34

[HCO 3 ] (mmol/l) métabo 4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Troubles d origine respiratoires et métaboliques: bilan Acidose métabolique 40 Acidose respi Alcalose Acidose respiratoire Acidose mixte 30 24 20 mixte métabo N respi mixte Alcalose métabolique Alcalose respiratoire 10 7,1 7,4 7,7 ph Alcalose mixte 35

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Conditions normales: ph=7.387.42 HCO 3 =2327 mmol/l À retenir P CO2 = 3842 mm Hg 1) Etat acidobasique: normal, acidose, alcalose ph < 7,38 : acidose ph > 7,42 : alcalose 2) Origine du trouble: respiratoire (P CO2 ), métabolique (HCO 3 ) 3) Compensation? respiratoire (P CO2 ), métabolique (HCO 3 ) 36 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Lorsque les capacités tampons de l organisme sont dépassées, il ne reste que la compensation respiratoire ou métabolique qui puisse être mise en jeu: A moyen terme (heures): Ventilation pulmonaire A plus long terme: Rein 37 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Ventilation pulmonaire et ph: Tout changement de la ventilation va changer l équilibre acidobasique CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 Hypoventilation (baisse de la ventilation alvéolaire) Elle conduit à une augmentation de la P CO2, donc du CO 2 dissous et déplace l équation vers la droite avec une augmentation des ions H +. CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 À retenir Hypoventilation diminution du ph 38 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Ventilation pulmonaire et ph: Tout changement de la ventilation va changer l équilibre acidobasique CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 Hyperventilation (augmentation de la ventilation alvéolaire) Le sujet expire plus de CO 2, diminuant ainsi la P CO2 dans le sang. L équation se déplace vers la gauche, augmentant l acide carbonique, diminuant les ions H +. CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 À retenir Hyperventilation augmentation du ph 39 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Rein et ph: 2 fonctions dans la régulation du ph: Maintenir le contenu en bicarbonate de l organisme A l état normal, HCO 3 =2327 mmol/l À retenir Le rein réabsorbe la totalité du bicarbonate filtré (80% tubule contourné proximal, 15% anse de Henlé, 5% tube contourné distal) et en excrète lorsqu ils sont en excès. Permet d éviter une perte urinaire de HCO 3, ce qui entrainerait une acidose métabolique. Excréter la charge acide fixe À retenir Le rein excrète les ions H + et en réabsorbe lorsqu ils sont en défaut. 40 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Localisation des principales zones du néphron qui participent à la régulation de l équilibre acidebase: Tube contourné proximal Tube contourné distal Glomérule Artère rénale Veine rénale Tubule Tube collecteur Anse de Henlé 41 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Réabsorption du bicarbonate filtré Au niveau du tubule proximal: Filtration du Na + et HCO 3 Cellule épithéliale à ne pas savoir par cœur AC Anhydrase carbonique Contretransport Na + /H + Cotransport Na + /HCO 3 HCO 3 Na + Na + H + H + HCO 3 + H + Na + Na + H + 3 HCO 3 3 HCO 3 Réabsorption du Na + et HCO 3 H 2 CO 3 AC H 2 CO 3 AC H 2 O + CO 2 H 2 O + CO 2 Liquide tubulaire Liquide interstitiel 42 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Réabsorption du bicarbonate filtré à ne pas savoir par cœur Au niveau du tube contourné distal: cellules intercalaires, de type A et B Liquide tubulaire Liquide interstitiel Pompe H + ATPase Pompe primaire H + K + ATPase K + ATP ATP H + H + HCO 3 A Cl Cl Cellule de type A Antiport Cl HCO 3 Cl H + HCO 3 ATP Cellule de type B B Cl 43 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Réabsorption du bicarbonate filtré à ne pas savoir par cœur Activité des cellules A peut dominer celle des cellules B (et inversement) Liquide tubulaire Liquide interstitiel Pompe H + ATPase Pompe primaire H + K + ATPase K + ATP ATP H + H + HCO 3 A Cl Cl Cellule de type A Antiport Cl HCO 3 Cl H + HCO 3 ATP Cellule de type B B Cl 44 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Excrétion de la charge acide: Excrétion d ions H + sous forme de phosphates acides produits dans le tube distal et collecteur Cette acidité est peu ajustable. PO 4 HNa 2 + H + PO 4 H 2 Na + Na + Excrétion d ions H + sous forme de NH 4+. NH 3 + H + NH 4 + 45 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Acidose respiratoire: P CO2 augmente (ex: P CO2 =60 mm Hg) (on suit la droite tampon) Augmentation P CO2 Augmentation HCO 3 (mise en jeu du tampon CO 2, H 2 O/HCO 3 ) 1 46

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Acidose respiratoire: P CO2 augmente (ex: P CO2 =60 mm Hg) (on suit la droite tampon) Augmentation P CO2 Augmentation HCO 3 (mise en jeu du tampon CO 2, H 2 O/HCO 3 ) Compensation éventuelle par les reins: Stimulation de la sécrétion d H + Augmentation HCO 3 dans le sang par augmentation de la capacité de réabsorption tubulaire d HCO3. (on suit la courbe isobare) 1 ph=7.387.42: acidose compensée 47

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Alcalose respiratoire: P CO2 diminue (ex: P CO2 =25 mm Hg) (on suit la droite tampon) Diminution P CO2 Diminution HCO 3 (mise en jeu du tampon CO 2, H 2 O/HCO 3 ) 1 48

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Alcalose respiratoire: P CO2 diminue (ex: P CO2 =25 mm Hg) (on suit la droite tampon) Diminution P CO2 Diminution HCO 3 (mise en jeu du tampon CO 2, H 2 O/HCO 3 ) Compensation éventuelle par les reins: Diminution HCO 3 par élimination (on suit la courbe isobare) 1 ph=7.387.42: alcalose compensée 49

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Acidose métabolique: Augmentation H + et donc augmentation consommation de HCO 3 par le tampon. [HCO 3 ] diminue (ex: [HCO 3 ]=17 meq/l) (on suit la courbe isobare) 1 17 50

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Acidose métabolique: Augmentation H + et donc augmentation consommation de HCO 3 par le tampon. [HCO 3 ] diminue (ex: [HCO 3 ]=17 meq/l) (on suit la courbe isobare) Compensation éventuelle par les poumons: Diminution P CO2 par hyperventilation (on suit la droite tampon) 1 ph=7.387.42: acidose compensée 17 51

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Alcalose métabolique: Diminution H + et donc diminution consommation de HCO 3 par le tampon. [HCO 3 ] augmente (ex: [HCO 3 ]=30 meq/l) (on suit la courbe isobare) 1 17 52

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Alcalose métabolique: Diminution H + et donc diminution consommation de HCO 3 par le tampon. [HCO 3 ] augmente (ex: [HCO 3 ]=30 meq/l) (on suit la courbe isobare) Compensation éventuelle par les poumons: Augmentation P CO2 par hypoventilation (on suit la droite tampon) 1 ph=7.387.42: alcalose compensée 17 53

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Récapitulatif: À retenir ph < 7,38 : acidose P CO2 > 42 mm Hg Respiratoire [HCO 3 ] < 23 mmol/l Métabolique [HCO 3 ] Compensation métabolique P CO2 Compensation respiratoire ph > 7,42 : alcalose P CO2 < 38 mm Hg Respiratoire [HCO 3 ] > 27 mmol/l Métabolique [HCO 3 ] Compensation métabolique P CO2 Compensation respiratoire 54 18 janvier 2017 Titre de votre présentation

4) Diagramme de Davenport et troubles acidobasiques Causes possibles d acidose respiratoire: Maladies qui diminuent la ventilation: BPCO, myopathie à ne pas savoir par cœur Causes possibles d acidose métabolique: Maladies qui diminuent HCO 3 : insuffisance rénale Maladies qui augmentent H + : acidocétose diabétique Causes possibles d alcalose respiratoire: Augmentation de la ventilation: anémie, troubles neurologiques Causes possibles d alcalose métabolique: Diurétiques de l anse Fuite d acides: vomissements (acide gastrique et non bile) 55

5) Exemples de situations courantes 1) Hyperpnée volontaire 2) Exercice physique +/ intense 3) Adaptation à la haute altitude 4) Hypoventilation alvéolaire 5) Anurie 57

5) Exemples de situations courantes Hyperpnée volontaire: Perturbation initiale: ventilatoire P CO2 diminue dans le sang Alcalose respiratoire Pas de compensation métabolique car délais trop courts Etat final: l effet tampon seul du sang intervient Vers 1: sans l effet tampon Vers 2: avec l effet tampon 2 1 Retour à la normale: apnée (rapide) ou réinhalation de CO 2 expiré dans un sac (+ lent) 58

5) Exemples de situations courantes Exercice physique: Perturbation initiale: métabolique Production H + par les muscles Acidose métabolique Conséquence immédiate: Augmentation de la ventilation Exercice léger : acidose métabolique compensée ventilatoire (1) Exercice intense: acidose métabolique décompensée (2) (ph baisse car augmentation ventilation non suffisante) 1 Etat final: décompensation métabolique transitoire car les reins réabsorbent HCO 3 dans les heures qui suivent 2 59

5) Exemples de situations courantes Adaptation à la haute altitude: Perturbation initiale: ventilatoire Augmentation de la ventilation d origine hypoxique Conséquence immédiate: Alcalose respiratoire Conséquence plus tardive: Compensation métabolique: les reins éliminent HCO 3 Etat final: alcalose respiratoire compensée métaboliquement Etat normal du résident sain de haute altitude dont le ph est normal. Point normal et DNE déplacés. 1 60

5) Exemples de situations courantes Hypoventilation alvéolaire: Perturbation initiale: ventilatoire 1) Aigue, ex: crise d asthme Hypoventilation aigue P CO2 augmente Pas de compensation immédiate Acidose respiratoire 1 61

5) Exemples de situations courantes Hypoventilation alvéolaire: Perturbation initiale: ventilatoire 1) Aigue, ex: crise d asthme Hypoventilation aigue P CO2 augmente Pas de compensation immédiate Acidose respiratoire 62 2) Chronique, ex BPCO Hypoventilation moindre mais durable P CO2 augmente (mais moins que crise asthme) Réabsorption d HCO 3 par les reins: [HCO 3 ]>>25 meq/l Acidose respiratoire compensée métaboliquement 1

5) Exemples de situations courantes Anurie: Perturbation initiale:métabolique H + ne sont plus éliminés par les reins Tamponnement par les bicarbonates [HCO 3 ] diminue Acidose métabolique (1) Conséquence immédiate: Augmentation de la ventilation Acidose métabolique compensée respiratoirement (2) (3) Acidose métabolique décompensée (ph diminue) (4) Compensation ventilatoire incomplète puis aggravation jusqu à la mort si pas de dialyse 1 2 3 4 63

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