UNIVERSITE MENTOURI DE CONSTANTINE FACULTE DE MEDECINE DE CONSTANTINE ANNEE UNIVERSITAIRE 2015 / 2016 01 ère rotation MODULE D ENDOCRINOLOGIE DIABETOLOGIE ENSEIGNANT : Pr N. NOURI I DEFINITION II INTERET Le syndrome de Cushing PLAN DU COURS III CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE 1) Typiques du syndrome de Cushing : diagnostic de coup d'œil 2) Par une complication 3) Rares IV DIAGNOSTIC POSITIF 1) Clinique 2) Biologie 3) Imagerie V DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL VI FORMES CLINIQUES et étiologiques VII Tableau récapitulatif (voir annexe1) VIII TRAITEMENT BIBLIOGRAPHIE Abréges ENDOCRINOLOGIE 5 ème EDITION COLLECTION MEDLINE ENDOCRINOLOGIE 4 ème EDITION LE LIVRE DE L INTERNE ENDOCRINOLOGIE 1
I DEFINITION Ensemble des manifestations clinico-biologiques résultant de l'augmentation de sécrétion par la zone fasciculée corticosurrénalienne de glucocorticostéroïdes qui est permanente et non réductible. II INTERET Le syndrome de Cushing (c'est à dire la maladie de Cushing par adénome corticotrope hypophysaire) appelle un bilan à étapes successives, les unes pour effectivement mettre en évidence le syndrome biologique, les autres pour lui trouver une étiologie. Seule l'individualisation d'une étiologie précise permet l'application d'une thérapeutique appropriée, en sachant que l'évolution spontanée est mortelle III CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE 1) Typiques du syndrome de Cushing : diagnostic de coup d'oeil a) Signes fonctionnels Ce n'est pas la prise de poids qui attire l'attention mais les modifications morphologiques, surtout si elles sont récentes. L'obésité facio-tronculaire résulte de l'accumulation de graisses sur la partie supérieure du corps et d'une amyotrophie à distribution rhizomélique et aux fesses. Le visage a un aspect arrondi, lunaire avec adiposité du cou et comblement des creux sus claviculaires. Une accumulation de la graisse au cou réalise la bosse de bison ou Buffalo neck. Les manifestations cutanées sont également très évocatrices : - L'érythrose du visage et du tronc, l'acné et la séborrhée sont associées chez la femme à une hypertrichose en général modérée mais pouvant prendre une importance et une topographie masculine. Ces signes sont pour la plupart sous la dépendance de l'hyperandrogénie. - Les vergetures traduisent la raréfaction du tissu cellulaire sous-cutané et prédominent au niveau de l'abdomen, des flancs, de la racine des membres. Elles sont caractérisées par leur sensibilité, leur couleur pourpre, leur largeur et leur disposition longitudinale. La fragilité cutanée se traduit par des ecchymoses, des hématomes et un retard de cicatrisation. Ces signes sont sous la dépendance de l'hypercortisolisme. + Sous la dépendance de la sécrétion exagérée d'α-msh peut rarement s'observer une mélanodermie Au niveau ostéo-articulaire, le patient se plaint de douleurs osseuses minimes en rapport avec l'ostéoporose 2
L'asthénie physique intense est le reflet de l'amyotrophie (signe du tabouret). L'existence de crampes traduit les perturbations hydro électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie. Les troubles génitaux sont constants chez la femme avec aménorrhée et/ou virilisation, et discrets chez l'homme avec impuissance. Enfin, le comportement est modifié avec excitation alternant avec des épisodes dépressifs, plus rarement des épisodes confusionnels ou des bouffées délirantes aiguës. b) Signes généraux La prise de poids n'est que modérée. c) Signes physiques L'hypertension artérielle est systolique, habituellement modérée mais devient majeure et résistante au traitement au cours de l'évolution. 2) Par une complication Une fracture spontanée ou un tassement vertébral pour un effort minime peuvent être observés. Des troubles du rythme peuvent se voir en cas d'hypokaliémie importante. 3) Rares Les modifications comportementales et caractérielles peuvent prendre le masque d'une affection psychiatrique (syndrome maniaco-dépressif, syndrome mélancolique). IV DIAGNOSTIC POSITIF 1) Clinique Facile en cas de forme évoluée, il est plus difficile si l'on a affaire à une forme paucisymptomatique. Le recours à la biologie est impératif et essentiel. 2) Biologie a) Signes d'orientation non spécifiques - NFS : une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles avec lymphopénie relative et raréfaction éosinophile. - Les troubles du métabolisme glucidique peuvent provoquer un DNID, n'évoluant que rarement vers la cétose sauf en cas de diabète préexistant, ou surtout par une intolérance au glucose + L'alcalose hypokaliémique est surtout le fait des syndromes de Cushing paranéoplasiques. 3
b) Diagnostic d'hypercortisolisme et diagnostic étiologique Biologiquement, les syndromes de Cushing se définissent tous par une hypersécrétion de cortisol non-freinable par des valeurs paraphysiologiques de glucocorticoïdes (test à la dexaméthasone). 1/ Les dosages : - cortisol de base à 08h00 élevé et cycle de cortisol rompu - FLU ou CLU sur urines des 24h00 élevé - Le dosage l'acth est systématiquement pour déterminer le caractère ACTH dépendant de l'hypercortisolisme. Le prélèvement de l'acth obéit à des conditions très précises, en particulier il doit être fait à froid. La valeur de l'acth est modérément élevée dans la maladie de cushing, explosive dans le syndrome paranéoplasique et constamment basse dans l'adénome surrénalien et le corticosurrénalome. 2/ Les tests de freinage : Le caractère non-freinable de la sécrétion (freinage négatif) est mis en évidence par le test à la dexaméthasone (Dexaméthasone cp à 0,5mg peros). 3 types de tests sont utilisés : prise de dexaméthasone prélèvements résultats freinage rapide ou 'minute' 1mg à minuit cortisol de 8h < 18 ng/ml freinage faible ou test de Liddle 0,5mg toutes les 6h pendant 2j cortisol de 8h au 2 ème jours <18 ng/ml freinage fort 2mg toutes les 6h pendant 2j sang et urines - positif quand hypophysaire - négatif quand surrénalien en théorie En fait, le freinage est totalement absent en cas de tumeur surrénalienne et partiel en cas de maladie de Cushing avec échappement rapide. En pratique, le diagnostic repose sur 3 (ou 4) examens, dosage du cortisol libre urinaire (CLU), cortisolémie et freinage minute ± freinage faible : - Si tous sont positifs, le diagnostic d'hypercortisolisme est certain et il faut en rechercher la cause - Si tous sont négatifs, le diagnostic est écarté + S'ils sont discordants, il faut les répéter sauf si la clinique est peu évocatrice 4
3/ Test de stimulation par le CRH On utilise le 1-41 ovin CRH à la dose de 100mg en bolus IV. Ce test est seulement intéressant dans la maladie de Cushing où il est positif : le cortisol et l'acth présentent des augmentations respectives de 20% et de 50%. 4/ Autres tests Le DHAS est presque constamment augmenté dans la maladie de Cushing et les syndromes paranéoplasiques, très élevé en cas de corticosurrénalome et effondré dans l'adénome surrénalien qui ne secrète que du cortisol. NB: le DHA a un rythme de sécrétion nycthéméral alors que la DHAS ne l'a pas du fait principalement d'une demi-vie très longue. Les corticosurrénalomes sécrètent tous les stéroïdes intermédiaires, en particulier la 17-hydroxy progestérone 3) Imagerie Elle est indispensable au diagnostic topographique préopératoire. Elle fait appel au scanner pour les localisations surrénaliennes et à l'imagerie par résonance magnétique pour les localisations hypophysaires. En effet, l'échographie a un pouvoir de résolution la plupart du temps insuffisant. SCANNER: Une hypertrophie bilatérale est en faveur de la maladie de Cushing, une hypertrophie unilatérale avec atrophie controlatérale est en faveur d'un adénome surrénalien. L'imagerie permet le bilan d'extension d'un corticosurrénalome. IRM: Dans une localisation hypophysaire, un microadénome hypodense (et même parfois iso dense) est parfois difficile à visualiser même après injection de produit de contraste. + Le cathétérisme du sinus pétreux avec dosage d'acth Si aucun diagnostic topographique n'a pu être mis en évidence, permet de latéraliser le côté de l'adénome V DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Ce sont les autres causes d'hypercortisolisme, différentes par leur caractère transitoire et régressif, et leur pronostic bénin. 1) Hypercortisolisme d'entraînement des obésités Sa pathogénie est inexpliquée. Les dosages plasmatiques et urinaires sont modérément élevés, mais le rythme nycthéméral est conservé et le freinage rapide est toujours positif. 2) Pseudo Cushing alcoolo dépendant Seuls l'interrogatoire et la régression sous sevrage permettent le diagnostic rétrospectif. 5
3) Hypercortisolisme iatrogène : VI FORMES CLINIQUES et étiologiques * maladie de Cushing : prédominance des modifications morphologiques et des signes cutanés évoluant depuis de nombreuses années. * l'adénome surrénalien : syndrome d'hypercatabolisme protidique et de répartition des masses adipeuses ; c est la forme la plus pure d'hypercortisolisme. * Le corticosurrénalome malin a une évolution rapide, hypercortisolisme et hyperandrogénie majeur. * L'hypercorticisme paranéoplasique présente un tableau similaire mais s'y associent fréquemment un virilisme chez la femme et dans tous les cas une mélanodermie. Il est l'apanage des cancers bronchiques à petites cellules ou un carcinoïde (40%), des thymomes (20%) et des cancers du pancréas (15%). * la sécrétion extrahypothalamique de CRH : Une forme étiologique exceptionnelle est et aucun test ne permet la distinction avec une maladie de Cushing. Le cancer médullaire de la thyroïde et le phéochromocytome sont les tumeurs principalement responsables. VII Tableau récapitulatif (voir annexe1) VIII TRAITEMENT A. Méthodes 1) à visée hypophysaire hypophysectomie cobaltothérapie 2) à visée surrénalienne surrénalectomie uni ou bilatérale traitement médical : OP'DDD (Mitotane 500mg) préparation hospitalière : a été retiré le 1 er octobre 2004 au profit du Lysodren cp à 500mg. Traitement à débuter progressivement avec surveillance hépatique transaminases et gamma GT. Dose moyenne 5 à 6 g/j en fonction de la mitotanémie. KETOCONAZOLE Nisorale Aminoglutétimide (Orimétène) Dans le cas de ces traitements médicaux, on bloque la synthèse de cortisol. On adjoint donc de l'hydrocortisone, pour éviter une insuffisance surrénale. B. Indications 1) hypercortisolisme paranéoplasique : il faut traiter la tumeur primitive 6
2) adénome surrénalien : surrénalectomie unilatérale, surveiller les malades, car inertie corticotrope transitoire 3) corticosurrénalome : surrénalectomie unilatérale et traitement médical (Lysodren). La récidive est plus fréquente si le rein est laissé en place Intérêt du traitement préopératoire par le lysodren le pronostic est plus grave après 40ans 4) tumeur hypophysaire Hypophysectomie cobaltothérapie éventuellement rarement actuellement, une surrénalectomie bilatérale C. Evolution Va naturellement dépendre de l'étiologie La guérison de l'hypercorticisme entraîne des modifications spectaculaires, notamment sur le plan général, de l'amyotrophie, de la tension artérielle, des signes cutanés (desquamation précoce de bonne valeur) Se pose le problème de l'insuffisance corticotrope secondaire - en cas d'adénome surrénalien, l'inertie corticotrope est transitoire mais requiert pour certain un traitement substitutif transitoire et parfois à vie - en cas de maladie de Cushing, une opothérapie substitutive est nécessaire à vie 7
particularités cliniques ACTH test de freinage test au CRH DHAS imagerie en coupe étiologies maladie de Cushing par adénome corticotrope hypophysaire (ou sécrétion extrahypothalamique de CRH) modifications morphologiques et cutanées sur de nombreuses années valeur modérément augmentée sans variation nycthémérale partiel avec échappement rapide positif: 20% du cortisol, augmentatio n 50% de l'acth augmenté - hypertrophie bilatérale - adénome hypophysaire hypodense difficile à visualiser pour les syndromes de sécrétion extrahypo-thalamique de CRH: - cancers médullaires de la thyroïde - phéochromocytome hypercorticisme paranéoplasique adénome surrénalien - évolution rapide sans modification morphologique - asthénie, crampes, troubles psychiques, hypertension artérielle - mélanodermie, virilisme + alcalose hypokaliémique hypercatabolisme protidique et de répartition des masses adipeuses corticosurrénalome tableau similaire à l'hypercorticisme paranéo-plasique sans mélanodermie valeur très élevée constamment basse constamment basse partiel avec échappement rapide augmenté absent effondré hypertrophie unilatérale avec atrophie controlatérale absent très élevé bilan d'extension - cancers bronchiques - thymomes - cancers du pancréas Annexe 01
Annexe 2 Vergetures pourpres Bosse de Bison Faciès lunaire Morphotype Cushingoïde www.uptodate.com