Principes fondamentaux de la prescription des antibiotiques Eric DENES Maladies Infectieuses, CHU Limoges
Rappel sur les antibiotiques
Alexander Flemming, 1929
Ernest Duchesne 1897 Thèse de Médecine
Mode d action Inhibition de la synthèse de la paroi
Comment inhiber? Action sur la paroi Inhibition de la synthèse protéique Inhibition de la synthèse de l ADN
Mécanismes de résistance Inactivation de l antibiotique (Enzyme) Modification de la cible Diminution des concentrations Imperméabilité Efflux
Mécanismes de résistance
Différence / autres traitements Inhibiteur pompe Proton Stop Fonction Acidité OK Antibiotique Eradication RÉSISTANCE La bactérie est un organisme vivant, qui se défend
1ère QUESTION Quel est lediagnostic?
Autres spécialités Orthopédie Opération sans radiographie? Cardiologue Amiodarone sans voir ECG? Etc
Trépied Diagnostic - Traitement Site infecté Germe Terrain
Terrain Immunité Infection Efficacité Echec Pharmacodynamie Toxicité Germe Bactéricide Résistance Antibiotique
Moyen diagnostic
Moyen diagnostic // Site Examen clinique (+++) Examens complémentaires (+) Radiologie Biologie Microbiologie (hémoculture, ECBU, )
Site S il est déterminé Pari bactériologique S il n est pas déterminé Peut-on attendre? Selon le terrain
Biologie / Radiologie Numération formule sanguine Paramètres inflammatoires Bilan hépatique et rénal Coagulation Iconographie du site présumé de l infection
Prélèvements // Germe Lesquels? Quelle interprétation? Site ouvert Site fermé Colonisation Souillure etc...
Germe Pathogène ou non Site fermé (Sang, LCR, urine, articulation) Site ouvert (vagin, bronches, ) Colonisation ou infection Ex : mucoviscidose un germe infection
Alternatives Pas de prélèvement Quel germe traiter? Prélèvement superficiel Prélèvement chirurgical
Prélèvement superficiel Prélèvement au bloc Prélèvement profond Proteus SAMR?
Hémoculture : Staphylocoque Méti ti-r Intégrité de la peau, pas d inflammation locale
Diagnostic Fait et pas de traitement nécessaire Ex : Virose, inflammation Fait et nécessite un traitement Ex : Pneumopathie franche lobaire aiguë Non fait complètement et attente possible Ex : Infection sur prothèse Non fait complètement et pas d attente possible Ex : Méningite bactérienne, choc septique, neutropénie fébrile, endocardite aigue
Porte d entrée / Métastases Porte d entrée Métastase SEPSIS Métastase Métastase
Aide du laboratoire
Aide des laboratoires Bactériologie Isolement du(des) germe(s) Antibiogramme Étude d associations d antibiotiques Pharmacologie
Aide des laboratoires Bactériologie Isolement du(des) germe(s) Antibiogramme Étude d associations d antibiotiques Pharmacologie
Germe Mise en évidence Évaluation de la sensibilité aux antiinfectieux étude in-vitro 2ème interprétation Staphylococcus aureus Pénicilline G (Oracilline,spécilline) Oxacilline (Bristopen) Kanamycine (kanamycine,amikacine) Tobramycine (Nebcine,debekacyl) Gentamicine (Gentalline,Sisolline) Erythromycine (erythrocine) Lincomycine (lincocine) Pristinamycine (pyostacine) Pefloxacine (peflacine) Triméth-Sulfaméthoxazole (Bactrim) Rifampicine (rifadine,rimactan) Fosfomycine (Fosfocine) Acide fusidique (Fucidine) Vancomycine (vancocin) Teicoplanine (targocid) Linézolide (zyvoxid) R R R R S S S R R S S S S S S S
Aide des laboratoires Bactériologie Isolement du germe Antibiogramme Étude d associations d antibiotiques Pharmacologie
Concentration du médicament Zone Toxique Zone Thérapeutique CMI Injection 1 Injection 2 Injection 2 Temps
Différents types d antibiotiques Temps dépendant Concentration dépendant Dose dépendant
Mode d actions Time killing curves : Pseudomonas aeruginosas
Antibiotique concentration dépendant Cmax Actif Pas important CMI Effet Post antibiotique H0 H24 Ex : aminosides, fluoroquinolones
Antibiotique temps-dépendant Actif CMI T/CMI Pas actif Réplication bactérienne H0 H24 Ex : béta-lactamines
Béta-lactâmines: paramètre prédictif de l activité in vivo Craig, CID, 1998
Antibiotique temps-dépendant Toujours actif CMI H0 H12 H24
Fluoro-quinolones: paramètres prédictifs de l activité in vivo
Pénétration des antibiotiques (os) Très bonne (> 50%) Quinolones Clindamycine Pristinamycine Rifampicine * Acide Fusidique Fosfomycine Moyenne (20 40 %) Pénicillines Céphalosporines Glycopeptides Chloramphénicol Bactrim Faible Aminosides * excellente diffusion retarder sa mise en route de 24-48 h
Diffusion des antibiotiques D après : Mouton, PAP, John Hopkins, Vidal + : pénétration +* : Pénétration si méninges inflammatoires - : absence de pénétration? : Discordance entre les 4 références : Pas de données dans ces références
Choix du traitement
Choix de l antibiotique Terrain Site de l infection Bactériologie (probabiliste, identification) Antibiotique lui-même
Choix de l antibiotique Terrain Site de l infection Bactériologie (probabiliste, identification) Antibiotique lui-même
Terrain Age Antécédents Médicaux Chirurgicaux Obstétricaux Allergie Traitement Chronique Aigu Rein Foie Grossesse Enfant Immunodépression Facteurs de comorbidité
Co-morbidité / Immunodépression Diabète BPCO Insuffisance cardiaque Alcoolisme Hospitalisation Drépanocytose Vie en institution Chimiothérapie Corticothérapie Splénectomie Méningocoque Pneumocoque
Choix de l antibiotique Terrain Site de l infection Bactériologie (probabiliste, identification) Antibiotique lui-même
Site Pharmacocinétique de l antibiotique Mécanisme de résistance au sein du site ex : staphylocoque dans l os CMI Mise au repos Vanco / Targo systémique : 15 mg/l Vanco / Targo os : 25 35 mg /l
Choix de l antibiotique Terrain Site de l infection Bactériologie (probabiliste, identification) Antibiotique lui-même
Bactérie Spectre de l antibiotique Intracellulaire Anaérobie Probabiliste Réajustement selon l antibiogramme
Antibiotique s Il y a besoin d un antibiotique, mais Y-a-t-il besoin d une association?
Association Germe Site de l infection Terrain Antibiotique Rétablissement d une sensibilité
Association et germe Staphylocoque Pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa) Tuberculose Risque d émergence de résistance si utilisation d une monothérapie
Association et site Nécessité d une synergie au niveau du site infecté Ex : Endocardite
Association et terrain Immunodéprimé Neutropénie Choc septique Augmentation du spectre d action
Association et antibiotique Ne pas administrer en monothérapie sur le Staphylocoque : Quinolones Rifampicine Acide Fucidique Fosfomycine Mutations très rapide
Exemple de la rifampicine Sepsis à Staph rifam-s Début Rifam + Glycopeptide D après Shaller, JNI 2004
Association d antibiotiques Synergie A+B > B Antagonisme C+D < D Indifférence E+F = F
Impact Économique Écologique
Économique Prendre en compte les coûts Direct Prix du traitement journalier Indirect Infirmières Matériel (perfuseur, soluté, ) IV / po 2ème rang des dépenses CHU Pour 2009 : Anti-infectieux : 4.830.147 Antibiotiques : 1.096.256
Impact de l intra-veineux FUCIDINE En nombre de flacons 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 4877 63 15337 (+ 10460 ) 376 (+313) 7084 146 10301 (+ 3217 ) 246 (+100) 219 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 en iv po Cout 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Biodisponibilité % de médicament retrouvé dans le sang / voie IV Antibiotique Biodisponibilité Amoxicilline 80 % Cloxacilline 70 % Linezolide 100 % Fucidine 90% Ofloxacine 95 100 % Oxacilline 41 % Rifampicine 100 % Vancomycine 0 %
Écologique Sélection de bactéries résistantes Individuel Action sur la flore commensale Vous : 10 13 cellules / 10 14 bactéries Collectivité Pression de sélection Staphylocoque aureus Methi-R, VISA Transmission croisée de résistance
Histoire "Pré-Humain" -3,5 Millions d'années Bactéries -3,4 milliards d'années
Préexistence de résistance
Exemple Jeune femme, 18 ans, pas d'atcd "Angine" Prescription de Co-amoxicilline J +3 : fièvre, douleur abdominale +++ Diarrhée Coproculture : Clostridium difficile
Staphylocoque doré
Sensibilité à la pénicilline de S. pneumoniae en France Les antibiotiques c est pas automatique! 60 introduction PCV7 50 50 300 strains 43 48 52 53 48 43 % PNSP 40 30 20 12 17 20 25 32 36 38 38 10 0,5 0,7 1 4 5 7 0 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 1984-1997: GEEP - P. Geslin; 2001-2006: CNRP-ORP CNRP, Annual report 2007
ECBU Début Août Ciprofloxacine Lymphangite Début Septembre HEMOC Pyostacine 500 * 3 Orbenine 1 g * 3 Orbenine 1g * 2
Arghhhh.
Prescription
Prescription Posologie unitaire Nombre de prises quotidiennes Voie d administration IV / IM / SC // PO Durée du traitement
Posologie unitaire Variation selon : Le site Claforan dans LCR et dans poumon Le germe Amoxicilline sur PSDP et pneumocoque sensible Le patient Insuffisance rénale
Nombre de prises Mode d action (temps ou concentration dépendant) Demi vie (âge, rein, albumine) CMI du germe Mode d administration
Voie d administration Voie parentérale Mauvaise observance Voie entérale non possible Réa, Nausées, vomissements Chirurgie digestive, Attention coût (stérilité) Gravité : pas obligatoire
Durée du traitement Varie selon le site (ex : urine vs os) Selon le caractère aigu ou chronique de l infection Selon la bactérie Selon le terrain Doit être déterminée à l avance
Durée du traitement Pas trop court Risque de rechute Pas trop long Toxicité Observance Ecologie Coût
Conclusion
Conclusion Molécule XX : 3 g * 3 / j IV pdt 15 j
Suivi Efficacité Effets secondaires
Efficacité Réévaluation à 48-72 h Obligatoire Défervescence thermique Amélioration Clinique Signes anormaux du début Biologique Imagerie Exception : endocardite (10 j)
Suivi Effets secondaires Allergie Troubles digestifs Insuffisance rénale Atteinte système nerveux central Atteinte système hématopoïétique