Un ou des asthmes graves?

Un ou des asthmes graves? Antoine Deschildre Pneumologie-allergologie pédiatriquesp CHRU de Lille

Un ou des asthmes graves? De quel asthme parle-t on? : Asthme sévère, s asthme non contrôlé,, asthme difficile à traiter Un ou des asthme(s) grave(s) : différents phénotypes? spécificit cificités s pédiatriques p? mécanismes physiopathologiques?

A Grave: de quel asthme parle-t on? asthme sévère s selon GINA, NAEPP? Étude TENOR (Miller, JACI 2005) > 6 ans A sévère s ou difficile à traiter y compris A léger/ l modéré «difficile à traiter» + critères res : Suivi depuis au moins 1 an + au moins 1 critère re : > 2 visites inopinées ou 2 CO pour asthme dans l annl année CSI à fortes doses ou CO > 5 mg/j 3 ou plus médicaments m dans le Tt de fond Exclusion : maladie chronique

A Grave: de quel asthme parle-t on? Etude TENOR- Miller, J Allergy Clin Immunol 2005 521 enfants 6/11 ans ayant un A «difficile à traiter» asthme GINA NAEPP 5 léger 35.9 modéré 26.7 27.1 sévère 68.3 37 A sévère s GINA ou NAEPP : les limites de la définition d Exacerbations : non intégr grées ds définition Fonction : bornes inadaptées à la pédiatriep Traitement : souvent présent à V1

Définition de l asthme l «difficile» de l enfant (ERS) Persistance d exacerbations d ou de symptômes d'asthme au moins trois jours par semaine OU Persistance d uned obstruction bronchique (VEMS < 75 % de la valeur théorique) Malgré un traitement par corticoïdes inhalés à forte dose ( ( 800 µg/j équivalent béclo) associé à des ß2 2 de longue durée e d actiond Chung ERJ 1999, McKenzie (enfant), Eur Respir Rev 2000

Définition ATS de l asthme l «sévère» 1. Pression thérapeutique (1 des 2 critères): res): fortes doses de CSI (BUD > 400 ; FLU > 250 ; DPB- CFC >500) corticothérapie rapie générale g au long cours 2. Autres Critères res (2 présents au moins): traitement associé : ß2LA symptômes nécessitant n la prise quotidienne de ß2CA obstruction bronchique persistante (VEMS < 80% VP ) > 1 recours aux urgences pour asthme dans l annl année > 3 traitements / corticothérapie rapie générale g dans l annl année antécédent d asthme d aigu grave détérioration rapide de l él état respiratoire si diminution < 25% de la dose de corticoïdes inhalés s ou générauxg Diag différentiels éliminés FR, observance contrôlés Wenzel, AJRCCM 2005

Un ou des Asthme(s) grave (s)? Asthme non contrôlé? Diagnostic différentiel «BILAN» Observance / milieu de vie/ Facteur de risque ou aggravant : PHASE d OBSERVATION d (> 6 mois) 1. Asthme non contrôlé mais contrôlable 2. Asthme difficile «vrai»,, c estc est-à-dire R au Tt : Phénotypes??

Asthme grave, «difficile à traiter» de l enfantl qui sont ils?

Asthme(s) grave(s), difficile(s) : qui sont ils? Cohorte SARP, Fitzpatrick A, J Allergy Clin Immunol 2006; 118 : 1218 Pas de Tt CSI : 13 109 enfants Refus : 34 Diag : : 4 75 enfants Observance? : 7 sévère : 39 Léger/modéré : 36 Critères res définissant d l asthme l sévère s = ATS

Caractéristiques ristiques des enfants Fitzpatrick A, J Allergy Clin Immunol Immunol 2006 âge Ethnie (afro) sex ratio (F/G) Sévére (39) 10 (6-17) 27 21/18 Léger à modéré (36) 10 (6-15) 7 18/18 p DNS 0.000.. DNS Age tic (mois) Atopie (IgE/PT) Exa sévère (6M) VEMS pré/post DEM25/75 Méta (mean PC20) 22 (2-144) 100% 83% 81/92 58/78 1.69 60 (2-156) 76% 43% 96/102 89/106 10.24 0.000.. 0.012 0.031 0.001 0.001 0.01

Caractéristiques ristiques des enfants Fitzpatrick, J Allergy Allergy Clin Immunol 2006; 118 : 1218 VEMS/CVF < 0,80 Distension : VR/CPT > 0,21 VEMS et FeNO : DS, qui persistent pendant toute la phase de suivi Asthme résistant r au traitement par des doses élevées es de CSI??

Asthme(s) grave(s), difficile(s) : qui sont ils? Etude TENOR, Chipps, J Allergy Clin immunol 2007 1261 enfants (6/17 ans), données à l inclusion dans la cohorte TENOR 6/11 ans 12/17 ans 1 TT 2TT >2 TT 1 TT 2TT >2 TT intubation Urgences 3 mois Hospi 3 mois CO 3 mois MG 3 mois intubation Urgences 3 mois Hospi 3 mois CO 3 mois MG 3 mois CSI : 95%, BDLA : 74%, ALT : 74% BMI > 95p : 25%

Asthme(s) grave(s), difficile(s) : qui sont ils? Etude TENOR, Chipps, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 : 1156 PRE POST VEMS/CVF garçon fille VEMS 80% VP EFR à l inclusion

Asthme(s) difficile(s) : qui sont ils? Asthme sévère s vs léger l à modéré : allergie ++ ( adulte). début précoce obstruction (évolutive(?) / distension HRB exacerbations fréquentes recours aux soins +++ Asthme sévère s de l enfant l : phénotype unique avec différents degrés s d expression? d phénotypes différents?

Asthme(s) grave(s),difficile Un ou des..??? : phénotype «allergique» phénotype «obstructif» phénotype «exacerbateur»

Asthme(s) grave(s),difficile Un ou des..??? : phénotype «allergique» phénotype «obstructif» phénotype «exacerbateur»

1. «phénotype allergique» L asthme sévère s de l enfant l est allergique ( ( adulte) Schwartz AJRCCM 1995, Ponsonby Chest 2002 Borish Ann Allergy Asthma Immunol 2005, Carroll Arch Dis Child 2006 Non retrouvée e dans la cohorte EGEA, Siroux A difficile : sensibilisations particulières res? : sensibilisation fungique (alternaria), blatte, Gruchalla JACI 2005 Allergie alimentaire «near fatal asthma» Roberts JACI 2003 Siroux,, Clin Exp Allergy 2003 ), Denning ERJ 2006 Syndrôme dermorespiratoire : Travaux sur la filaggrine Palmer JACI 2007 Henderson JACI 2008 Basu allergy 2008

1. phénotype allergique allergie alimentaire : Roberts, JACI 2003 Étude cas contrôle sur 19 patients + VA sur AAG et 38 contrôles ALLERGIE ALIMENTAIRE : RECHERCHER ET TRAITER L ASTHME! L

1. «phénotype allergique» Sd dermo-respiratoire respiratoire, Palmer JACI 2007 BREATHE study (Ecosse) : 874 asthmatiques ( 3 à 22 ans) dont 458 + eczéma Étude des mutations de filagrine ( R501X et 2282del4) et évaluation de la sévérits rité de l asthme l chez les patients «FLG null» Besoins en β2ca : quotidiens vs occasionnels, selon statut FLG Aa aa Aa aa Aa aa

Asthme(s) grave(s),difficile Asthme difficile «vrai» : Profils particuliers :??? phénotype «allergique» phénotype «obstructif» : obstruction : instable («( brittle»),fixée e ou déclin exacerbateurs

2. phénotype «obstructif» : L obstruction est une caractéristique ristique de l asthme l difficile : Évaluer le VEMS, les débits d distaux la réversibilitr versibilité Evaluer le rapport de Tiffeneau : VEMS/ CV (< 0,80) Evaluer le profil évolutif : courbes de tendance Fréquence des anomalies de volumes CVF et discordance CVF - CVL de la CRF, du VR (> 120%VP) du rapport VR/CPT Sorkness, J Appl Physiol 2008

2. phénotype «obstructif» : Obstruction instable : Symptômes et instabilité fonctionnelle : Ayres JG, Thorax 1998 «Brittle asthma» - type 1 : variabilité nycthémérale du DEP > 40% - type 2 : AAG, d éd évolution brutal chez un asthmatique apparemment contrôlé Entité surtout décrite d chez l adulte l A rapprocher des enfants qui gardent une réactivitr activité bronchique franche sous traitement (Sharma, JACI 2008)

Tiphaine, 9 ans asthme allergique, diagnostiqué à 7 ans - évoluant depuis l âge l de 1 an non contrôlé par un traitement inhalé combiné,, forte dose CSI, bien suivi Symptômes continus- fréquentes exacerbations et hospitalisations CV : 85% (+8%), VEMS : 86% (+21%), DEM25-75 : 51% (+70%), CPT : 106%, VR : 156%, VR/CPT : 149% (id) Pierre, 13 ans Asthme allergique, diagnostiqué à 9 ans Premières res manifestations avant 3 ans non contrôlé sous traitement CSI Pierre, 13 ans Asthme allergique, diagnostiqué à 9 ans- Premiers symptômes avant 3 ans Non contrôlé par un tt maximal, symptômes /exacerbations : observance? CV : 106%, VEMS : 89% (+11%), DEM25-75 : 60% (+22%), CPT :112%, VR/CPT 114% Mesure quotidienne du VEMS

2. phénotype «obstructif» : Obstruction fixée Symptômes + VEMS + test CO négatifn caractéristiques ristiques? : de Blic,, JACI 2004, allergy 2008 Asthme difficile Obstruction + (15) Obstruction (10) p Âge (an) 10.9 (6-14) 8.9 (5-13) NS Évolution (ans) Nombre ex/an Dose CSI/durée VEMS %VP DEM50 HYPERPLASIE %VP 38 (27-61) MUSCLE LISSE 80 (60.5-88) BRONCHIQUE 0.014 PT positifs (eff( eff) CO/ an (n) 9.85 (7.9-11) 5 (3-6) 1000/5 73 (67-75.5) 75.5) 11/15 3.5 (1-6) 8.3 (7.1-10.2) 7 (3-9) 1000/4 87 (82-97) 7/10 6 (3-8) NS NS NS 0.0006 REMODELAGE BRONCHIQUE : HYPERPLASIE MUSCLE LISSE BRONCHIQUE OBSTRUCTION + >> OBSTRUCTION - NS 0.08

2. phénotype «obstructif» : Obstruction fixée Symptômes + VEMS + test CO négatifn - Asthme ancien, inflammation / remodelage ++++ - Asthme associé aux séquelles s d une d infection virale ou à germe intracellulaire (bronchiolite obstructive) - Asthme + corticorésistance locale ou générale g Chan JACI 1998, Adcock Curr Allergy Asthma Rep 2008 - Asthme associé à mutations particulières res des métalloprotéasesases (ADAM 33), IL4, IL4R, TGFβ1 ten Brinke Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008

2. Phénotype obstructif Obstruction progressive, Etude CAMP - Covar AJRCCM 2004 990 enfants, suivis pendant au moins 4 ans Traités s par budésonide sonide,, ou nedocromil,, ou placebo 2 groupes selon l él évolution du VEMS post BD : déclin < 1% par an (NSRP non significant reduction) déclin > 1% par an SRP analyses des critères res associés

Obstruction progressive, Etude CAMP - Covar AJRCCM 2004 Mean post-bronchodilator FEV 1 % 110 105 100 95 90 0 2 4 12 16 24 28 36 40 48 25% Study visits (months since randomization) SRP (no.) NSRP (no.) 262 251 255 256 254 251 244 249 245 242 779 746 755 752 738 736 706 721 693 694

2. Phénotype obstructif Obstruction progressive, Etude CAMP - Covar AJRCCM 2004 Garçons ( = cohorte de Dunedin, NZ) plus jeunes à l inclusion (= phénom nomène ne précoce; Tucson) VEMS post β2 2 initial plus élevé sévérité T0 et pendant étude : DNS (symptômes fonction) impact du traitement reçu u : DNS inflammation : éosinophilie expect induite : DS (fin wash out) étude poursuivie : CAMP 2 (8 ans de suivi)

ASTHME GRAVE, DIFFICILE. Un ou des..??? : phénotype «allergique» phénotype «obstructif» phénotype «exacerbateur»

3. phénotype «exacerbateur» Exacerbation : = caractéristique de l A difficile, chez l enfant comme l adulte Exacerbateurs fréquents : > 3 exacerbations / an ( Wenzel, ATS- AJRCCM 2005) Chez l adulte : comorbidités ++++ (ten Brinke, ERJ 2005) Chez l enfant : - A intermittent sévère du jeune enfant ( Bacharier, JACI 2007)

3. phénotype «exacerbateur» Exacerbation = rôle des virus (rhinovirus +++) Johnston BMJ 1995, Thumerelle Ped Pulmonol 2003 infection virale : Johnston Proc Am Thorac Soc 2007 Immunité innée e (Toll( like récepteurs, hélicases) Modification de la réponse r inflammatoire? Phénotype immunitaire déficient? d Johnston, Proc Am Thorac Soc 2007; 4 : 267- Sly,Lancet 2008;372:1100 Fitzpatrick,, JACI 2008 Réponse au Tt conventionnel? Anderson, Lancet 2008;372:1107 Existe-t-il il un phénotype «exacerbateur fréquent» persistant?

3. phénotype «exacerbateur» exacerbation virale Wood L, Chest 2007, 131 : 415-40 sujets enfants/adultes hospitalisés s pour exacerbation + infection virale [RV (30), EV (17), influenzae (1) et VRS (1)] - Revus après s 4 à 6 semaines Comparaison à 26 asthmatiques stables de consultation - 2 groupes selon amélioration du VEMS: VEMS > ou < 15% obstruction persistante vs amélioration - Critères res associés s : anamnestiques exacerbations inflammation (sputum( sputum)

3. phénotype «exacerbateur fréquent» variable amélioration obstruction contrôle p Gravité ex DNS Âge (an) 10.9 (9.3-16.8) 15.6 (11.4-50.5) 13 (9.4-43) 0.137 Atopie (%) 89% 90% 77% 0.521 Durée e (an) 7.06 (3.6-12.1) 14.1 (8-33.5) 7.2 (5.5-10.2) 0.054 CSI (µg/j)( 650 (400-1000) 2000 (2000-2000) 2000) 650 (400-1000) 0.042 Profils inflammatoires du sputum différents Non contrôlés à 4/6 semaines : profil proche du groupe témoin au moment de l exacerbation : cellularité totale et neutrophilie : DS même profil à 4/6 semaines Contrôlés : hypercellularité initiale (neutrophilie), significative à 4/6 semaines.

Un ou des asthme(s) grave(s)? Diagnostic différentiel Facteurs aggravants ou associés Allergie Exacerbations A GRAVE / DIFFICILE Obstruction Autre??? Asthme difficile de l enfant l adulte

Un ou des asthmes graves? Asthme difficile «vrai» = maladie rare Étude de cohorte = opportunité pour : confirmer l existence l de phénotypes cliniques, biologiques (inflammation), génétiques («endotype»?), avancer dans les modalités s d explorationd adapter la stratégie thérapeutique A terme : apporter au patient le bénéfice b d une prise en charge spécifique