Anticoagulants et anti agrégants en urologie

Progrès en Urologie (1997), 7, 326-332 Anticoagulants et anti agrégants en urologie Elisabeth VERDY Service d Hématologie Biologique, Hôpital Tenon, Paris, France RESUME Les anticoagulants sont largement utilisés dans le traitement préventif de la maladie thrombo-embolique (en particulier dans la période post-opératoire) et dans le traitement curatif des thromboses veineuses constituées. Deux grandes classes d anticoagulants sont actuellement disponibles : les héparines (héparine standard, héparines de bas poids moléculaire) et les antivitamines K. Le choix de l anticoagulant doit tenir compte du contexte clinique (traitement préventif ou curatif) mais également des propriétés pharmacologiques et p harmacoci nétiques de l anticoagulan t. L instauration d un tel traitement impose une surveillance b iologi que adaptée à l anticoagulan t c h o i s i. Mots clés : Héparines, antivitamines K, traitement préventif, curatif, thromboses veineuses, surveillance biologique. Progrès en Urologie (1997), 7, 326-332 Les thromboses artérielles et veineuses constituent une cause importante de mortalité. Ce fait explique les nombreuses recherches fondamentales actuellement développées tant pour la compréhension de leurs mécanismes que pour le développement de nouveaux moyens thérapeutiques. Dans le cadre du traitement curatif d une thrombose, à côté du traitement chirurgical propre à certaines localisations: angioplastie - pontage - thrombectomie..., le traitement médical garde une place prépondérante. Celui-ci fait le plus souvent appel aux héparines qui interfèrent avec la coagulation en la ralentissant et qui donc, limitent l extension du caillot. Les traitements thrombolytiques, qui lysent le ou les caillots formés, sont principalement utilisés dans l infarctus du myocarde bien qu ils aient été prescrits avec succès dans d autres indications. Dans le cadre du traitement préventif (prévention primaire : prévention de la thrombose ou secondaire: prévention de la rethrombose), outre les héparines, 2 grandes classes de médicaments sont utilisées: les antiagrégants plaquettaires et les antivitamines K. LES HEPARINES [1] Mode d action (Tableau 1) L héparine non fractionnée (HNF) - Héparine@, Calciparine@, Cuthéparine@ - est un polysaccharide sulfaté naturel, extrait industriellement de l intestin de porc ou du poumon de boeuf. Elle est composée de molécules dont le poids moléculaire varie de 3000 à 30000 daltons. ln vivo, l héparine se fixe à l antithrombine III (ATIII), son principal cofacteur, qui est un inhibiteur physiologique de la coagulation. L action inhibitrice de l ATIII est considérablement majorée par la présence d héparine. Un complexe inactif: ATIII-Sérine protéase (XIIa, XIa, IXa, Xa, IIa) se forme. L inactivation accélérée des sérines protéases ralentit donc l a coagulation. Un 2ème cofacteur (Héparine Cofacteur II : HCII) est reconnu à l héparine, son action inhibitrice se limite à la thrombine. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) - Fragmine@, Fraxiparine@, Lovenox@, Clivarine@ - sont préparées à partir de l HNF, par dépolymérisation des fragments de haut poids moléculaire. Leur poids moléculaire moyen est d environ 5000 daltons. Les propriétés des HBPM diffèrent sur plusieurs points de celles des HNF. L inhibition des sérines protéases par le complexe ATIII - Héparine varie selon la longueur de la chaîne polysaccharidique de l héparine: l effet inhibiteur anti IIa, anti IXa et anti XIa est exercé uniquement par les chaînes comportant au moins 18 monosaccharides (présentes en abondance dans les HNF mais peu nombreuses dans les HBPM). Par contre, les activités Xa et XIIa sont inhibées quelle que soit la longueur des chaînes. Les HBPM ont donc une activité anti Xa supérieure à l activité anti IIa alors que les HNF ont une activité inhibitrice équivalente sur ces 2 facteurs activés. Cette différence de mode d action était très en faveur de l utilisation des HBPM dans la prévention de la thrombose puisque l activité anti Xa était considérée comme responsable de l effet antithrombotique alors Manuscrit reçu le 23 juillet 1995, accepté : août 1995. Adresse pour correspondance : Dr. E. Verdy, Service d Hématologie Biologique, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris. 326

Tableau 1. Mode d action de l héparine non fractionnée. * Inhibition par l AT III, cofacteur de l héparine. que l activité anti IIa aurait plus un effet anticoagulant (donc responsable du risque hémorragique). A l heure actuelle, ces notions sont en partie remises en cause. Ces particularités pharmacologiques expliquent cependant qu un traitement par les HBPM ne puisse être surveillé par le TCA mais uniquement sur le dosage de l activité anti Xa comme nous le reverrons. Les HBPM ont une meilleure biodisponibilité ( 90% pour les HBPM versus environ 30% pour HNF), une demi-vie plus longue (quelques heures pour les HBPM versus 60-90 minutes pour les HNF). Elles induisent moins de thrombopénie que les HNF mais nécessitent cependant une surveillance de la numération plaquettaire lors du traitement. Toutefois, les HBPM ont été initialement développées en l absence de standardisation quant à leurs unités et chaque firme a utilisé un système d unité différent: Unité anti Xa IC (Institut Choay) pour la Fraxiparine, mg pour le Lovenox@ et Unité anti Xa pour la Fragmine@ et la Clivarine@. Actuellement, les unités propres à chaque fabricant ont été converties en unités internationales (UI): lu anti Xa IC de Fraxiparine@ = 0.40 UI anti Xa, l mg de Lovenox@ = 100 UI anti Xa, Fragmine@ et Clivarine@ sont exprimées en UI anti Xa. Héparine et prévention de la thrombose veineuse Plusieurs conférences de consensus ont été organisées en 1991 (Française en mars 1991 à Paris, Européenne en novembre 1991 à Windsor) sur la prévention de la maladie thrombo-embolique. La conférence de Paris, org a n i- sée par l AP-HP, s adressait plus particulièrement à la période post-opératoire en chirurgie générale, gynécologique et orthopédique. La même année, le Groupe d Etudes sur l Hémostase et la Thrombose (GEHT) communiquait ses recommandations sur l utilisation des traitements antithrombotiques [2]. La prescription d un traitement anticoagulant héparinique, en milieu chirurgical, doit prendre en compte plusieurs éléments: l évaluation du risque thrombotique encouru par l opéré et donc le bénéfice attendu de la mise en route d un traitement héparinique. les contre-indications d un tel traitement et ses complications potentielles: hémorragies, thrombopénie induite, etc. le coût de ce traitement. Importance du risque L importance du risque est parfois difficile à apprécier. Par risque élevé, en chirurgie générale et gynécologique, il est principalement retenu : l âge surtout supérieur à 60 ans, l obésité, les néoplasies, les antécédents thrombo-emboliques, certaines anomalies de la coagulation (déficit en inhibiteurs), l immobilisation prolongée (quelle qu en soit la cause), les cardiopathies décompensées, les chirurgies du petit bassin, les chir u rgies avec important délabrement tissulaire. Par risque modéré, on entend habituellement les autres situations médicales. Risque élevé (Tableaux 2 et 3) Pour les HNF, la dose administrée par voie sous cutanée, en 3 injections, doit être adaptée de façon à obtenir un allongement modéré du TCA ( 1,2 à 1,3 fois le temps du témoin) si le prélèvement est réalisé à michemin entre 2 injections. La première injection est le plus souvent réalisée 12 heures avant l acte opératoire. Les HBPM ont également fait la preuve de leur efficacité dans cette indication. Une dose fixe, administrée par voie sous cutanée, en une injection, est de 40-60 UI/Kg/j pour la Fraxiparine@, de 40 mg/j pour le Lovenox@, de 5000 UI/j pour la Fragmine@ ou de 4200 UI/j pour la Clivarine@. La première injection est réalisée 12 heures avant l acte chirurgical. Il n est pas utile de surveiller un traitement préventif par les HBPM sauf : si le patient associe un risque thrombotique et hémorragique (le patient est classé en risque élevé de thrombose mais associe un risque hémorragique lié à l acte opératoire par exemple), si le patient présente une insuffisance rénale (demivie des HBPM augmentée), s il présente une importante surcharge pondérale. 327

Tableau 2. HBPM : Indications, posologie, surveillance biolo - gique. HBPM Indications Dose Activité anti Xa/ml Prévention 3000 UI/j Pas de contrôle Fraxiparine@ Prévention 40-60 UI/Kg/j Si contrôle utile, Risque élevé 0,25-0,35 Curatif 100 UI/Kg/12h 0,5-1 Prévention 20 mg/j Pas de contrôle Lovenox@ Prévention 40 mg/j Si contrôle utile, Risque élevé 0,30-0,40 Curatif 1 mg/kg/12 h 0,5-1 Prévention 2500 UI/j Pas de contrôle Fragmine@ Prévention 5000 UI/J Si contrôle utile, Risque élevé 0,35-0,45 Curatif 100 UI/kg/12 h 0,5-1 Prévention 1750 UI/j Pas de contrôle Clivarine@ Prévention 4200 UI/j Si contrôle utile, Risque élevé 0,30-0,35 Curatif Etudes en cours La durée du traitement est fonction de l importance du ou des facteurs de risque et de la reprise d une mobilisation complète du patient. Si le traitement doit être poursuivi, un relais par les antivitamines K sera le plus souvent réalisé vers le 6ème-7ème jour post opératoire afin d éviter la survenue des thrombopénies induites par l héparine. (Tableaux 2 et 3) Les HNF sont utilisées à la dose de 5000 UI 2 fois par jour par voie sous-cutanée. La première injection est habituellement réalisée 2 heures avant l acte opératoire. L efficacité des HBPM est maintenant bien établie: le traitement consiste en une injection sous cutanée par jour (3000 UI Fraxiparine@, 20 mg Lovenox@, 2500 UI Fragmine@, 1750 UI Clivarine@). Les doses préconisées sont celles qui ont été déterminées à la suite d essais cliniques et qui sont conseillées par le fabricant. Il est recommandé de réaliser la première injection 2 à 4 heures avant l acte opératoire. La durée du traitement est le plus souvent limitée à la période durant laquelle le patient ne se mobilise pas. Aucune surveillance biologique ne se justifie habituellement si la période d anticoagulation n excède pas 5-6 jours. Au delà de cette durée, une surveillance de la numération plaquettaire est indispensable (au moins 2 fois par semaine). Chez les patients jeunes n ayant pas de facteur de Tableau 3. HNF : Indications, posologie, surveillance biolo - gique. Héparine Indications Dose - TCA : R : M/T standard - Activité anti Xa Prévention Non Héparine Prévention Non Intra-veineuse Risque élevé Curatif Bolus initial : Perfusion 50 UI/kg puis TCA : R : 2-3 Continue 500-600 UI/kg/j à Anti Xa : 0,3-0,6 adapter Prévention 5000 UI 2 fois/j Pas de contrôle Héparine Prévention 5000 UI 3 fois/j TCA : R : 1,2-1,3 sous-cutanée Risque élevé adaptée au TCA Anti Xa : 0,1 Curatif Bolus initial: Héparine intraveineuse 50 UI/kg puis TCA : R : 2-3 500-600 UI/kg/j Anti Xa : 0,3-0,6 en 2 à 3 injections à adapter risque et opérés pour des chirurgies réputées peu thrombogènes, la prévention ne se justifie probablement pas car le bénéfice du traitement comparé à ces risques est trop faible. En pré-opératoire, l injection des HNF et HBPM n est pas admise par tous; cette pratique n a pas été évaluée lors de la conférence française de consensus. Il n est toutefois pas recommandé d utiliser l anesthésie rachidienne lorsque des anticoagulants sont utilisés avant la ponction. Surveillance du traitement (Tableaux 2 et 3) Avant d entreprendre un traitement anticoagulant par l HNF ou l HBPM, il est indispensable de s assurer de l intégrité de l hémostase par la réalisation d un TCA, d un TQ et d une numération plaquettaire. En cas d anomalie d un des tests, un bilan biologique plus poussé, à visée étiologique est indispensable. L (les) anomali e(s) observée(s), lorsqu elle(s) peut(vent) induire une tendance hémorragique, constitue(ent) parfois une contre-indication à la mise en route d un traitement anticoagulant; il est, dans ce cas, préférable de prendre l avis d un hématologiste. Dans d autres cas, l anomalie biologique ne s accompagne pas de complications hémorragiques (déficit en facteur XII, prékallicréine ou kininogène de haut poids moléculaire) ou même parfois, est reconnue associée à des phénomènes thrombotiques (anticoagulant circul ant de type anti phospholipidique: anticoagulant lupique). Dans ces cas, la mise en route d un traitement anticoagulant n est évidemment pas contre-indiquée mais le mode de surveillance est particulier comme nous le reverrons pour les HNF car le TCA est spontanément allongé. 328

Un traitement par l HNF sera surveillé sur le TCA lorsque la posologie doit être adaptée dans le cadre le la prévention d un risque élevé. S il existait avant l intervention un TCA allongé de par la présence d un anticoagulant circulant de type antiphospholipidique ou d un déficit en facteur XII, PK ou KHPM, seul le dosage de l activité anti Xa ou anti IIa permettra une surveillance correcte (l activité anti Xa équivalente à un TCA allongé de 1,2 à 1,3 fois le temps du TCA Témoin est d environ 0,1-0,2 UI/ml). La numération plaquettaire permettra de surveiller l apparition d une thrombopénie induite par l héparine qui impose l arrêt du traitement. Cette thrombopénie survient habituellement entre le 6ème et le 25ème jour du traitement. Cette thrombopénie est périphérique, immuno allergique et s accompagne le plus souvent de complications thrombotiques (des complications hémorragiques ont toutefois été rapportées). Cette thrombopénie serait plus fréquente avec les HNF mais une surveillance bi hebdomadaire de la numération plaquettaire s impose en cas de traitement héparinique quel que soit le type d héparine utilisée: HNF et HBPM. Un traitement par les HBPM sera surveillé, si cela est nécessaire dans le cadre de la prévention d un risque thrombotique élevé, sur l activité anti Xa réalisée 3 à 4 heures après l injection. Elle devra se situer entre 0.30 et 0.40 UI/ml. La surveillance de la numération plaquettaire est indispensable dans tous les cas avec la même fréquence que pour les HNF. Héparines et traitement médical d une thrombose veineuse profonde (Tableaux 2 et 3) En l absence de contre indication aux héparines, le traitement médical d une thrombose veineuse profonde constituée fait appel aux HBPM ou HNF qui visent à empêcher l extension du caillot formé. Les HBPM ont maintenant fait la preuve de leur efficacité dans le traitement curatif. Une méta analyse rapportée par HIRSH et coll. [3] montre que les récidives de thrombose et les complications hémorragiques sont moindres avec les HBPM comparées à celles observées avec les HNF. Les thrombopénies semblent également moins fréquentes mais ne permettent toutefois pas la suppression de la surveillance de la numération au delà du 5ème-6ème jour de traitement. Héparine non fractionnée Si le traitement par HNF est toutefois préféré, une perfusion intra veineuse continue avec seringue électrique reste la méthode la plus souvent utilisée. La dose moyenne utilisée en première intention est de 500 à 600 UI/kg/j précédée d un bolus de 50 UI/kg (le recours au bolus n est, pour certains, réservé qu aux cas de thrombose veineuse proximale avec risque d embolie pulmonaire). Un premier contrôle est effectué 4 à 6 heures après le début de la perfusion et peut conduire à un changement de posologie. Le recours à la perfusion est souvent préféré en début de traitement du fait de sa plus grande maniabilité pour l équilibration du traitement. Une fois la posologie adaptée, la poursuite du traitement peut se faire indifféremment par voie intra veineuse ou sous-cutanée (2 à 3 injections/ jour) en sachant que la voie sous-cutanée nécessite souvent une dose légèrement supérieure (environ 20%). Héparines de bas poids moléculaire 3 HBPM ont actuellement l AMM dans le traitement curatif des thromboses veineuses profondes: Fragmine@, Fraxiparine@ et Lovenox@. Le traitement consiste en 2 injections sous cutanées par jour à la posologie indiquée dans le Tableau 2. Compte tenu de la très grande biodisponibilité des HBPM, la voie sous cutanée peut être utilisée d emblée. La surveillance biologique repose sur le dosage de l activité anti Xa réal isée 3 à 4 heures après une injection. Habituellement, lorsque la posologie «correcte» est obtenue, elle est remarquablement stable. Dans les situations à haut risque hémorragique de part l acte opératoire, il peut parfois être utile de recontrôler cette activité. Relais héparine - anti vitamines K L attitude est la même qu il s agisse d une HNF ou d une HBPM. Elle consiste à introduire très précocément en milieu médical les antivitamines K (J1 ou J2) afin d éviter la survenue des thrombopénies. Toutefois en milieu chirurgical, les AVK ne seront introduits qu après reprise du transit intestinal et ablation des drains. Les modalités du relais seront exposées dans le chapitre AVK. Si le traitement héparinique doit être poursuivi au delà du 5ème jour, une surveillance de la numération plaquettaire bi hebdomadaire s impose. Complications hémorragiques des traitements hépariniques Les complications hémorragiques peuvent être potentialisées par les lésions anatomiques en milieu chirurgical ou l association «par erreur» d un médicament interférant avec la coagulation: acide acétylsalicylique, anti inflammatoires non stéroïdiens... sont contre indiqués en association aux héparines (il est indispensable de consulter le Vidal lors de l adjonction d un médicament). Le plus souvent, la diminution de la posologie voire l arrêt momentané du traitement héparinique permet de maîtriser la situation. 329

Ailleurs, en raison de l importance de l hémorragie, l héparine doit être neutralisée. On a alors recours au sulfate de protamine qui neutralise les effets anticoagulants des HNF (l mg neutralise 100 UI d HNF). Mais si le sulfate de protamine neutralise complètement l activité anti IIa, il ne neutralise qu incomplètement l activité anti Xa. Il est donc plus difficile de neutraliser les HBPM: les doses recommandées sont identiques à celles des HNF c est à dire 1 mg pour 100 UI anti Xa. Dans de rares cas, l injection du sulfate de protamine s accompagne de phénomènes d hypotension et de bradycardie limitant son utilisation aux cas de nécessité absolue. LES ANTIVITAMINES K [4] Mode d action (Tableau 1) Les antivitamines K (AVK) sont des substances anticoagulantes dérivées de l hydroxycoumarine ou de l indane dione. Ces médicaments interfèrent avec la régénération de la vitamine K au niveau hépatique. Elles induisent donc une baisse d activité des facteurs qui nécessitent sa présence pour leur synthèse. Certains sont des facteurs qui participent à la coagulation: Prothrombine ou facteur II, Proconvertine ou facteur VII, facteur Stuart ou facteur X, Facteur anti hémophilique B ou facteur IX. D autres sont des inhibiteurs de la coagulation: Protéine C, Protéine S. Les AVK sont administrées par voie orale et absorbées au niveau duodénal par diffusion passive. En raison de leur délai d action, ils ne constituent pas un médicament de l urgence. Dans le sang, les AVK existent sous 2 formes: l une libre qui constitue la forme active et l autre liée à l albumine qui joue un rôle de réservoir à libération progressive. Les AVK ont donc une durée d action prolongée (24 à 120 heures selon l AVK). En fonction de leur demi-vie, on distingue les AVK à demi-vie courte et intermédiaire (Sintrom@, Pindione@) et les AVK à demi-vie longue (Previscan@, Coumadine@, Apegmone@). Le Tromexane@ n est plus commercialisé depuis la fin de l année 1994. Les principales caractéristiques des AVK sont rapportées dans le Tableau 4. Surveillance d un traitement par les AVK Avant d entreprendre un traitement par les AVK, il convient d en écarter les patients présentant une contre indication au traitement, particulièrement : diathèse hémorragique potentielle sur une lésion organique ou d une anomalie de l hémostase. Tableau 4. Antivitamines K. Nom Demi-vie Délai Durée Posologie commercial plasmatique d action d action moyenne (heures) (heures) (heures) (mg) Sintrom@ 8-9 24-48 48-96 2-10 Pindione@ 5-10 18-24 24-48 50 Apegmone@ 24 72-120 48-72 4-8 Previscan@ 30 48-96 48-72 10-40 Coumadine@ 35-45 36-72 96-120 2-15 La bonne conduite d un traitement par les AVK nécessite la collaboration du patient qui doit donc être informé des contraintes et des risques du traitement en cas du «non respect» des posologies et des contrôles. Si de telles exigences ne semblent pas pouvoir être obtenues, il est parfois préférable de poursuivre le traitement par des HBPM en surveillant la numération plaquettaire. A l heure actuelle, un traitement par les AVK doit être surveillé sur l INR. En effet, la surveillance sur le TQ entraîne de nombreuses erreurs liées au fait que les laboratoires utilisent des réactifs d origine différente et donc de sensibilité différente. En 1983, sous l égide de l OMS, dans un souci d uniformisation à l échelon international, l INR : International Normalized Ratio a été introduit. L INR est le rapport du Temps de Quick du patient au Temps de Quick du témoin, élevé à la puissance de l ISI. L ISI ou Index de Sensibilité International est une sorte de «facteur de correction» propre à chaque réactif en référence à un étalon international. En matière de prévention de la thrombose veineuse, l INR doit être compris entre 2 et 3 (ce qui correspond à environ 30-45% pour un réactif d origine animale et 25-35% pour un réactif d origine humaine ou une thromboplastine recombinante). AVK et intervention chirurgicale Chez un patient soumis à un traitement anticoagulant par AVK et qui doit subir une intervention chirurgicale programmée, la pratique actuelle est d arrêter l AVK en surveillant l INR à partir du 2ème-3ème jour (fonction de la durée d action de l AVK utilisé) et de le remplacer par une HNF ou une HBPM. L héparine sera entreprise lorsque l INR aura atteint la limite inférieure de la zone thérapeutique souhaitée (variable suivant la pathologie qui justifie le traitement). La même attitude peut être proposée en cas de ponction biopsie. Chez un patient soumis à un traitement anticoagulant par AVK et qui doit subir une intervention chirurgicale en urgence, l hémostase doit être corrigée prudemment afin de ramener le TQ dans une zone qui permet une hémostase chirurgicale correcte c est-à-dire au dessus de 50% = INR inférieur à 2 330

soit de préférence par l administration de vitamine K par voie intra-veineuse lente (5 à 10 mg) qui induit une remontée des facteurs vitamino K dépendants en 5-7 heures soit en cas d urgence extrême, par l injection de PPSB (dérivé sanguin contenant les facteurs vitamino K dépendants activés pouvant parfois induire une coagulation intra vasculaire disséminée). Le plus souvent, en post-opératoire, le traitement AVK sera momentanément interrompu et remplacé par une héparinothérapie selon le schéma décrit dans le paragraphe 1 : prévention de la thrombose veineuse et ce, d autant plus qu une résistance aux AVK peut être transitoirement observée après injection de vitamine K. AVK et prévention de la thrombose veineuse Dans les études récentes, les AVK n ont pas été évalués dans la prévention précoce de la maladie thromboembolique post-opératoire. Le risque hémorragique semble plus important. Par contre, si une prévention de la maladie thromboembolique doit être poursuivie au delà de 5-7 jours postopératoires, un relais de l héparine par les AVK doit être entrepris. L INR préconisé en matière de prévention de la thrombose veineuse est compris entre 2 et 3. Choix du médicament A l heure actuelle, les AVK à demi-vie longue sont préférés car ils permettent l obtention d une hypocoagulation plus stable dans le nycthémère. En cas d utilisation d un anticoagulant à demi-vie courte ou intermédiaire (type Sintrom@ très souvent prescrit), il convient de fractionner la dose en 2 prises (matin et soir) ce qui permet une anticoagulation plus stable. Conduite du relais La dose initiale administrée est empirique pui squ elle se base sur la dose moyenne réputée active chez un adulte de poids moyen. Il ne faut pas prescrire de dose de charge qui entraîne un effondrement des facteurs vitamino K dépendants à demi-vie courte et donc majore le risque hémorragique. La dose initiale administrée est habituellement de 3 comprimés à 2 mg de Coumadine@ ou de 1 comprimé de 4 mg d Apegmone@ ou de 1 comprimé de 20 mg de Préviscan@ en une prise quot idienne (le plus souvent le soir ce qui permet d adapter la dose le jour même en fonct ion des résultat s bi ologiques du prélèvement du matin). Le Sintrom@ est administré en 2 prises à raison de 1/2 comprimé à 4 mg matin et soir. Le Pindione@, en raison de ses effets secondaires, est plus rarement prescrit. L héparinothérapie est maintenue jusqu à l obtention d un INR dans la zone thérapeutique: INR : 2 à 3. Le retentissement du traitement sur l INR varie en fonction du délai d action de l AVK utilisé. Toutefois, l équilibre ne sera obtenu qu à partir du 5ème-6ème jour: délai nécessaire à la diminution de tous les facteurs déplétés par les AV K (en fonction de leur durée de vie plasmatique). L adaptation de la posologie sera ensuite le plus souvent très progressive (par 1/4 comprimé le plus souv e n t ). Arrêt du traitement Aucune étude ne permet à l heure actuelle de valider l hypothèse d un phénomène de rebond d hypercoagulabilité lors de l arrêt du traitement. Toutefois, certains cliniciens préconisent l arrêt progressif. AVK et traitement d une thrombose veineuse constituée Les AVK sont utilisés en relais de l héparinothérapie. Le choix du médicament et les modalités de l introduction des AVK sont identiques à ceux rapportés dans le paragraphe 4 : AVK et prévention de la thrombose veineuse. En cas d utilisation d une HBPM, la dose d héparine est maintenue jusqu à obtention d un INR à 2-3. En cas d utilisation d une HNF, la dose d héparine est adaptée, pendant le relais, en fonction du TCA qui doit rester dans la zone d hypocoagulation: TCA malade = 2 à 3 fois le TCA témoin. L HNF est stoppée lorsque l INR est dans la zone attendue c est à dire 2 à 3. La durée du traitement AVK est habituellement de 3 mois lorsqu il s agit d'un premier accident thrombo embolique si les facteurs favorisants ont été supprimés. Interférences avec les AVK Les interférences médicamenteuses sont très nombreuses. Les mécanismes d action vont dans le sens soit d une potentialisation, soit d une inhibition des AVK. En cas d adjonction ou de suppression d un médicament à un patient soumis à un traitement par les AVK, il est donc indispensable de vérifier si de tels effets ont été décrits. Les médicaments intéressés sont les antiinflammatoires non stéroïdiens, certains antibiotiques, antifongiques, anti-épileptiques, anti-dépresseurs... Parmi les interférences non médicamenteuses, il faut citer : les diarrhées chroniques, les régimes riches en vitamine K (choux, brocolis principalement mais également les crudités...) qui sont donc à absorber avec modération. ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Mécanisme d action Le mécanisme d action des antiagrégants plaquettaires est complexe car les cibles biologiques sont variables 331

suivant l agent antiagrégant. L acide acétyl salicylique - AAS - (Aspirine) et la ticlopidine (Ticlid@) sont les plus utilisés car ils ont fait la preuve de leur efficacité antithrombotique en pathologie artérielle. De nombreux antiagrégants sont à l heure actuelle en cours d étude. L AAS inhibe de façon irréversible la cyclo oxygénase des plaquettes. Cette cyclo oxygénase est une enzyme indispensable à la synthèse de thromboxane A2, agent agrégant plaquettaire et vasoconstricteur. La production de thromboxane A2 sera bloquée chez les patients sous AAS. La plaquette ne sera donc plus capable d exercer sa fonction hémostatique pendant 8 à 10 jours (durée de vie de la plaquette). La ticlopidine inhibe l agrégation des plaquettes induite par l ADP. L effet disparaît 4 à 8 jours après l arrêt du traitement. Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase plaquettaire et augmente la teneur plasmatique en adénosine qui est un inhibiteur de l agrégation plaquettaire et un vasodilatateur. Parfois associé à l aspirine, l intérêt de cette association est discuté. Indications Les antiagrégants plaquettaires ne sont pas recommandés dans la prévention de la maladie thrombo-embolique post-opératoire. Ils sont principalement utilisés en pathologie artérielle dans la prévention primaire ou secondaire de l infarctus du myocarde, les artériopathies des membres inférieurs... REFERENCES 1. BONEU B. Les héparines. Manuel d Hémostase. Sampol J., Arnoux D., Boutière B., eds. Elsevier Edit., 1995, 691-704. 2. Recommandations du Groupe d Etudes sur l Hémostase et la Thrombose (GEHT) sur l utilisation des traitements antithrombotiques en pratique médicale courante. S.T.V., 1991, 5, 3. 3. HIRSCH J., SIGARUSA S., COSMI B., GINSBERG J.S. Low molecular weight heparins (LMWH) in the treatment of patients with acute venous thromboembolism. Thromb. Haemost., 1995, 74, 360-363. 4. POTRON G., NGUYEN P., POUZOL P. Les antivitamines K. Manuel d Hémostase Sampol J., Arnoux D., Boutière B. Eds. Elsevbier Edit., 1995, p. 717-743. SUMMARY Anticoagulants and antiaggregants in urology. Anticoagulants are widely used in the prevention of thromboem - bolic disease (particularly during the postoperative period) and in the curative treatment of deep vein thromboses. Two classes of anticoagulants are currently available : heparins (standard heparin, low molecular weight heparin) and coumarin anticoa - gulants. The choice of anticoagulant must take into account the clinical context (preventive or curative treatment), as well as the pharmacological and pharmacokinetic properties of the anti - coagulant. This treatment requires laboratory monitoring adop - ted to the anticoagulant selected. Key words : Heparins, Antivitamins K, preventive treatment, curative, venous thrombosis, biological surveillance. Antiagrégants et intervention chirurgicale Lorsque l intervention peut être programmée, il est préférable que l AAS ou la ticlopidine soit arrêtée 8-10 jours avant l acte opératoire. En cas d urgence, la prise d un antiagrégant passe souvent au second plan, d autant qu il est difficile d apprécier le risque hémorragique encouru par le patient sur les tests biologiques. Le temps de saignement ne donne souvent qu un discutable reflet des anomalies de l hémostase primaire. En cas de nécessité, la desmopressine Minirin@ injectable à la dose de 0.3 µg/kg a été utilisée et permet parfois de normaliser le temps de saignement. Toutefois, cet effet est transitoire (3 à 4 heures) et s épuise lors des réinjections qui doivent être espacées de 12 heures. La desmopressine favorise la libération du facteur Willebrand par la cellule endothéliale mais le mécanisme exact de son efficacité au cours des thrombopathies iatrogènes reste discuté. Chez les patients «artériels», il faut garder en mémoire que de rares accidents thrombotiques ont été rapportés lors d un tel traitement. En cas de syndrome hémorragique déclaré, le seul recours peut être la transfusion de concentrés plaquettaires dont on connait les risques d immunisation et de transmissions virales. 332