Traitement de fond des maladies inflammatoires chroniques Rappels physiopathologiques
Maladies inflammatoires chroniques Traitements symptomatiques de la crise : q AINS q corticoïdes Traitements de fond : Pour ralentir la progression de la maladie q Méthotrexate q biothérapies Action immédiate Effet ressenti au bout de 2 à 3 mois
Maladies inflammatoires chroniques cellules Facteurs solubles Cytokines antiinflammatoires IL10, IL8, IL1RA Cytokines Proinflammatoires TNFα, IL1, IL6 IL1 + TNFα + IL6 Action synergique
Cytokines pro-inflammatoires TNFα : ses différentes formes Forme transmembranaire Forme soluble Enzyme de clivage TACE : TNF Convertase Enzyme
Les cibles du TNFα cerveau fièvre Cellules endothéliales Diapédèse et migration des PNN Lympho B et T Immunité Ag spécifique Foie Protéines de l inflammation TNFα Polynucléaire neutrophile Stimulation de la phagocytose Ostéoclastes Stimulation de l ostéolyse Macrophages Production de cytokines inflammatoires
Régulation physiologique du TNFα LeTNFα circulant est régulé par la présence de récepteur soluble TNFR qui le fixe et le neutralise, l empêchant d aller se fixer sur un récepteur fonctionnel, présent à la surface d une cellule cible. Ce système de régulation est débordé dans les maladies inflammatoires chroniques
Le TNFα et ses récepteurs Le ligand est trimérique et s associe à 3 récepteurs réunis en trimère
Modèle de la polyarthrite rhumatoïde Développement du pannus chondrolyse ostéolyse
Modèle de la maladie de Crohn Hyperplasie de la sous-muqueuse fistule ulcère
Le méthotrexate
Méthotrexate Structure Plusieurs spécialités destinées à la voie orale ou injectable METHOTREXATE, NOVATREX, IMETH, METOJECT, LEDERTREXATE Voie orale : comprimés Voie injectable : IM
Mécanisme d action Méthotrexate Analogie structurale avec le dihydrofolate Dihydrofolate méthotrexate dihydrofolate Antimétabolite : inhibiteur de la voie des folates Inhibition de l enzyme DHFR (dihydrofolate réductase) tétrahydrofolate N5 N10 tétrahydrofolate
Méthotrexate Le N5 N10 méthylène tétrahydrofolate est un métabolite cofacteur de plusieurs enzymes Le méthotrexate a de ce fait de multiples actions Synthèse de novo des bases pyrimidiques Anticancéreux (à forte dose) Donneur de méthyl Augmentation du relargage d adénosine Antiinflammatoire (à dose modérée)
Méthotrexate Le métabolisme des folates est au cœur de la biosynthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques Cycle de la méthionine
Méthotrexate Modalités d utilisation Pour une activité anti-inflammatoire voie orale : 7,5 à 15 mg une fois par semaine en une prise unique (ne pas dépasser 25 mg/semaine) voie IM : 25 mg/semaine La voie IM est utilisée en deuxième intention Paraît plus efficace car moins de variabilité Indications q Polyarthrite rhumatoïde : traitement de référence car efficace et bien toléré q Psoriasis q Maladies inflammatoires de l intestin (MICI) :maladie de Crohn, rectocolite hémorragique
Méthotrexate Effets indésirables q Troubles gastrointestinaux q alopécie q Troubles hématologiques q Effet tératogène Précautions d emploi q Contraception rigoureuse q Surveillance biologique : ü Hématologique (NFS) ü Rénale (clearance à la créatinine) ü Hépatique (transaminases) q Ne pas associer avec d autres médicaments inhibant les folates (triméthoprime)
Les biothérapies anti TNFα
Biothérapies anti TNFα Stratégie Ac Ac monoclonal dirigé contre le TNFα Stratégie récepteur soluble recombinant récepteur recombinant du TNFα sous sa Forme soluble plasmatique
Ac monoclonaux anti TNFα Présentation 4 Ac monoclonaux anti TNFα 1. Infliximab REMICADE Ac chimérique : 70 % d origine humaine (IgG1) et 30 % d origine murine Partie variable d origine murine Dérivé d un Ac préparé par Immunisation de la souris par le TNFα humain
Ac monoclonaux anti TNFα Présentation 2. adalimumab HUMIRA Ac 100 % humain Obtenu à partir d une banque de fragments Ac humains Sélectionnés par phage display Pour leur affinité vis-à-vis De l Ag cible : le TNFα humain
Ac monoclonaux anti TNFα Présentation 3. golimumab SIMPONI Ac 100 % humain Obtenu à partir d une souris transgénique porteuse des gènes D Ig humaines immunisée par l Ag cible : le TNFα humain
Ac monoclonaux anti TNFα Présentation 4. Certolizumab-pegol CIMZIA Fab d un Ac humanisé + polymère de PEG PEG PEG 20 kd Obtenu en greffant un polymère de PEG Sur un fragment Fab provenant d un Ac Humanisé dirigé contre l Ag cible : le TNFα humain
Destruction des cellules porteuses de l Ag : ADCC CDC Ac monoclonaux anti TNFα Mécanisme d action Neutralisation du TNFα membranaire Neutralisation du TNFα soluble
Ac monoclonaux anti TNFα Pharmacocinétique Infliximab REMICADE Demi-vie 8 jours adalimumab HUMIRA Golimumab SIMPONI Demi-vie 15 jours Certolizumab-pegol CIMZIA Demi-vie 15 jours grâce à la pégylation
Ac monoclonaux anti TNFα Modalités d administration Infliximab REMICADE Voie IV en perfusion lente 3 à 10 mg/kg suivant les indications Malade sous surveillance (hospitalisation de jour) Injection à Semaine 0 puis semaine 2 et 6 puis toutes les 8 semaines Toujours associé au methotrexate (7.5 à 10 mg/semaine) adalimumab HUMIRA Voie SC 40 mg par administration Tous les 15 jours Association au methotrexate recommandée mais non obligatoire
Ac monoclonaux anti TNFα Modalités d administration golimumab SIMPONI Voie SC 50 mg par administration Tous les mois Association au methotrexate : synergie d action certolizumab CIMZIA Voie SC 200 mg par administration Tous les 15 jours Association au methotrexate recommandée mais non obligatoire
Récepteur soluble anti TNFα Présentation Etanercept ENBREL Protéine de fusion recombinante
Récepteur soluble anti TNFα Mécanisme d action Une molécule de TNFα interagit avec 3 récepteurs : trimérisation Étanercept interagit avec une Molécule de TNFα qui se fixe sur 2 unités récepteur Piège le TNFα soluble
Récepteur soluble anti TNFα Pharmacocinétique, Modalités d administration Pharmacocinétique Demi-vie : 4 jours (grâce à la partie IgG) Modalités d administration Voie SC 25 mg/administration 2 fois par semaine
Les anti TNFα Indications Ø Polyarthrite rhumatoïde après échec des traitements de fond 30 % des patients ne répondent pas aux anti TNFα traitement suspensif Ø Spondylarthrite ankylosante Ø Rhumatisme psoriasique Ø Psoriasis Ø Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
Les anti TNFα Effets indésirables Ø Augmentation de l incidence des infections (tuberculose) Ø Aggravation de l insuffisance cardiaque Ø Aggravation des affections démyélinisantes Ø Aggravation de l incidence des lymphomes