AGENDA La discopathie active Francois Rannou, MD, PhD Service de MPR Hopital Cochin, AP-HP INSERM U747 Université Paris Descartes 1) Analyse biochimique, cellulaire et moléculaire du DIV 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi? AGENDA Anatomie 1) Analyse biochimique, cellulaire et moléculaire du DIV 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi? Inserm U747, équipe 2, F Rannou, MT Corvol 1
AR AF Biologie du DIV Biologie du DIV Les deux évènements cellulaires et moléculaires de la dégénérescence discale sont : - l apoptose - l inflammation = Mort cellulaire, diminution de la production de protéines matricielles Dégénérescence = dégradation et diminution de la production de coll II et aggrécanes Poiraudeau et al., Spine 1999 = Dégradation des protéines matricielles AGENDA 1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV L inflammation discale Régulation? 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi? Catabolisme Présence de facteurs de l inflammation : MMPs, PGE2, NO Anabolisme Présence de facteurs antiinflammatoires : IL- 10, IL-1ra, facteurs de croissance 2
Réponse des cellules discales à l IL-1 MMP AF AR Rôle bénéfique de l inflammation dans la hernie exclue +IL-1 - résorption naturelle des hernies exclues - phénomènes TNF-α dépendant Rôle bénéfique ou délétère de l inflammation??? 3
Interaction cellules discales/macrophages Inflammation Infiltration de macrophages Rôle délétère de l inflammation discale TNF-α VEGF Néoangiogenèse MMPs + MMPs activées Résorption herniaire Induction de lésions radiculaires inflammatoires : granulome et NP Haro et al, J Clin Invest 2000a; Haro et al, J Clin Invest 2000b; Kato et al, J Orthop Res 2004.!Cas particulier de la hernie exclue! Intérêt des anti-tnf? Sciatique et anti-tnf-α : une étude controlée publiée 20X2 patients, sciatique>lombalgie Indication chirurgicale posée Infliximab: 5mg/kg Critère principal: douleur à un an Sciatique et anti-tnf-α : une étude controlée publiée, résultats Pas de différence à un an sur la douleur, p=0.72) Modic I et conflit L3-L4, L4-L5 facteurs de meilleure réponse à l Infliximab qu au placebo 4
Sciatique et anti-tnf-α : deuxième étude controlée, Sciatique et anti-tnf-α : deuxième étude controlée, Sciatique et anti-tnf-α : deuxième étude controlée, CONCLUSION INFLAMMATION Inflammation locale : oui Origine : disque Rôle : à la fois bénéfique et délétère TNF-α : cytokine régulatrice Anti-TNF-α : non mais Changement d attitude thérapeutique : non mais 5
PERSPECTIVES AGENDA Hernie discale exclue Conflit mécanique discal prédominant Conflit mécanique discal discret ou absent + Modic I 1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV Infiltration de corticostéroïdes Oui mais Oui Oui 2) Inflammation et DIV Chirurgie Patience Oui Non 3) Apoptose et DIV Biothérapie Contre-indiquée ou pro-tnf Non Un jour peutêtre 4) Ca sert à quoi? Rachis humain Modèle murin in vivo Modèle in vitro - 11 doneurs - 33 disques 1.3 MPa, 24 heures Stress mécanique 15%, 24 heures IRM sequence T2 Apoptose (TUNEL, DAPI) Imunocytochimie (cytochrome-c) Apoptose (TUNEL, DAPI) Imunocytochimie (cytochrome-c) Apoptose (PCR, PI, DAPI) Cytométrie (DiOC 6, PI) Activité caspase 6
Correlation positive entre la sévérité de la dégénérescence discale appréciée par l IRM et l importance de la mort cellulaire dans le disque intervertébral humain dégénéré. Question : quelle mort, nécrose ou apoptose? APOPTOSE! Le stress mécanique induit l apoptose des cellules discales dans un modèle murin de dégénérescence discale via l apoptosome mitochondrial cytosol Apoptose : signalisation CD95/TNF FADD Stress mécanique Mitochondrie Induction par le stress mécanique de l apoptose des cellules discales via l apoptosome mitochondrial Caspase 8 Caspase 3 Caspase 9 Cytochrome-C noyau Fragmentation du DNA Mort cellulaire par apoptose 7
AGENDA 1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi? Biothérapie locale de la dégénérescence discale par une modulation spécifique de l inflammation et de l apoptose Signification de ce signal IRM? REVENONS A LA LESION!!! 1) Limite du modèle biopsychosocial : oublier la lésion 2) Limite du concept de l inutilité de l imagerie dans la lombalgie commune : IRM non spécifique IRM d une population asymptomatique Ce signal IRM : hypo T1 et hyper T2 (Modic I) n'est 1) Quasiment jamais observé chez les sujets asymptomatiques 2) Présent chez 5 à 20% des lombalgiques Chroniques 3) Facteur prédictif de bonne réponse à la chirurgie Donc probablement prédictif d un disque symptomatique Vital et al, Spine 2003; Weishaupt et al, Radiology 1998 8
Signification de ce signal IRM? - IL-6 - PGE2 - NO Noir en T1 Activité inflammatoire locale!!! Blanc en T2 9
RESUME 1) Rationnel clinique, une nouvelle lésion, la discopathie active lombaire CONCLUSION : la discopathie active (Modic) est le reflet 1) d une souffrance discale qui parait cliniquement pertinente 2) inflammation locale : infiltration intradiscale? 3) évolution spécifique 10
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Conclusions Propositions de prise en charge Les patients lombalgiques chroniques Modic I semblent avoir un profil clinique et biologique individualisable Utilité de l IRM dans la lombalgie chronique: premier biomarqueur Les anomalies de signal Modic I semblent correspondre à une inflammation locale discopathie active rationnel thérapeutique de l infiltration intradiscale dans des conditions de sécurité optimale Explication claire et précise: information du patient sur sa pathologie, sur la lésion et son évolution AINS le soir au coucher + corset + antalgiques Cure courte de corticoïdes après évaluation de la balance bénéfice/risque avec le patient Infiltration épidurale En milieu spécialisé : infiltration intradiscale (25 mg hydrocortisone) Chirurgie : arthrodèse 12
Traitements du futur Adaptés au type de discopathie et au stade de dégénérescence INJECTIONS DANS LE DISQUE Facteurs de croissance (Howard 2003) TIMP s, Anti TNF, IL1 Ra (Maeda 2000) THERAPIE GENIQUE CHIRURGIE ADAPTEE La discopathie active serait une maladie infectieuse? Signification du signal Modic I? Ce signal IRM : hypo T1 et hyper T2 (Modic I) n'est 1) Rarement observé chez les sujets asymptomatiques 2) Présent chez 5 à 20% des lombalgiques Chroniques 3) Facteur prédictif de bonne réponse à la chirurgie : pas de sur risque d infection post-op! (argument contre) Argument pour Vital et al, Spine 2003; Weishaupt et al, Radiology 1998 13
Argument contre Fayad et al, Eur Spine J Rannou et al, Arthritis Rheum Argument pour 14
Argumentations 2 études indépendantes l une de l autre Antécédent de chirurgie discale chez 50% des patients, pas d analyse des deux sous groupes Pas d amélioration franche de l imagerie Amélioration au bout de 6 à 7 semaines alors que ce n est pas un critère d évaluation Aucune amélioration du groupe contrôle Conflit d intérêt Conclusion La seule explication logique est que ca n était pas une étude en double aveugle notamment l évaluation Essai sur une trentaine de patients dans le service: aucune réponse + Pas d étude bactério dans l étude clinique en fait! 15