Prise en charge du LMNH diffus grandes cellules B (DLBCL) ALGERIE Mai 2014 Anne-Sophie Michallet

Prise en charge du LMNH diffus grandes cellules B (DLBCL) ALGERIE Mai 2014 Anne-Sophie Michallet

DLBCL WHO Classification (2008) Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS) Common morphologic variants Centroblastic Immunoblastic Anaplastic Molecular subgroups Germinal-centre B-cell-like (GCB) Activated B-cell-like (ABC) Immunohistochemical subgroups CD5-positive DLBCL Germinal-centre B-cell-like (GCB) Non-germinal-centre B-cell-like (Non-GCB) DLBCL subtypes T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma Primary DLBCL of the CNS Primary cutaneous DLBCL, leg type Epstein-Barr virus positive DLBCL of the elderly Other lymphomas of large B cells Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Intravascular large B-cell lymphoma DLBCL associated with chronic inflammation Lymphomatoid granulomatosis ALK-positive DLBCL Plasmablastic lymphoma Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease Primary effusion lymphoma Borderline cases between DLBCL and Burkitt lymphoma between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma

Différents sous types de DLBCL Le traitement doit-il être différent en fonction du sous type? Intermediate Burkitt or Hodgkin Plasmablastic (CD20-) Double hit myc+ bcl2+ Primary CNS DLBCL

Profil expression génique et DLBCL Une origine différente? GC B like Activated B like Alizadeh AA et al. Nature 2000;403:503-11.

2 maladies différentes GC B-cell like BCL2 translocations, t(14;18) C-rel amplification Activated B-cell like +3 18q21 amplification BCL6 translocations LMO2 CD10 BCL6 BCL2 NFK B activation IgH M MUM1/IRF4 FOXP1 Mir-125b Mir-17-92 Mir-155 Mir-21 Mir-223

Immunohistochimie as surrogate Hans CP et al. Blood 2004;103:275-82

DLBCL = One Shot Cancer Seul les patients en RC après la première ligne de traitement ont une chance d être guéris! Une minorité des patients qui progressent répondent alors au tt de rattrapage et peuvent être intensifiés 40% des patients intensifiés ne rechutent pas Objectif du treatment: obtention d une RC durable

PFS et OS Etudes LNH 87/93/98 7400 patients 18-80 years old 8-9% 7 years: PFS = 47.5% [46-49%]; OS = 56% [54-57%]

Que faut il connaître avant d initier le traitement de première ligne? Age jeune (<61 y) âgé (60-80 y) Trés âgé (>80 y) IPI age-adjusted IPI Score 0 Score 1 Score 2 or 3

Survie en fonction du score IPI 6696 patients inclus dans les études randomisées du GELA Overall survival Progression-free survival B Coiffier unpublished data

Comment choisir le bon traitement? Patient Age, co-morbidités, dépendance Espérance de vie Lymphome Facteurs pronostics IPI, biologie origine cellulaire: ABC vs GC

Un traitement par sous groupe de patients? Jeune (<60 or 65 ans) Localisé: stade I ou aaipi=0 Sous groupe standart : aaipi=1 Défavorable: aaipi=2 or 3 âgé (65 80 ans) Localisé: stade I ou aaipi=0 aaipi=1 à 3 Très âgé (>80 ans)

Un traitement de réfèrence R-CHOP R-CHOP 21 0 3 6 9 12 15 18 21 Wks No radiotherapy

R-CHOP Objectives Fin de traitement : >90% RC Survie à 10 ans: >80% R-CHOP 21 0 3 6 9 12 15 18 21 Wks No radiotherapy

Quand le R-CHOP est-il insuffisant? Si taux de RC < 90% Si taux de rechute >10% Sujet âgé Maladie non localisée Patients jeune aaipi score 1 aaipi score 2/3 double hit

Maladie localisée / IPI=0 Quelque soit l âge! R-CHOP x 6 PAS DE RADIOTHERAPIE

LNH 93-4: IPI=0; >60y 100 R CHOP X 4 CHOP X 4 + IF RT - Identical CR rates - More secondary cancers with RT G Fillet, JCO 2007 Probability of Event Free Survival Probability of Overall Survival 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P = 0.5 5y EFS: 64% 5y EFS: 61% median f-up= 7y CHOP plus radiotherapy CHOP n=299 n=277 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Years after Randomization P = 0.5 5y OS: 72 % 5y OS: 68 % median f-up= 7y CHOP n=277 CHOP plus radiotherapy n=299 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Years after Randomization

R CHOP X 4 CHOP X 4 + IF RT Probability of Event Free Survival 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P = 0.5 5y EFS: 64% 5y EFS: 61% median f-up= 7y CHOP plus radiotherapy CHOP n=299 n=277 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Years after Randomization 50% survie n est pas acceptable! DONC Adjonction de rituximab 6 cycles of R-CHOP

Maladie localisée traitement basé sur le PET scanner PET Neg R-CHOPx1 R-CHOPx3 PET Pos IFRT 134 patients, 57% stage I & 43% stage II L Sehn et al. ICML 2011

TTP associé au résultat du PET 1.0.9 PET- negative Percent Survival.8.7.6.5.4.3.2 PET- positive.1 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Time (years) L Sehn et al. ICML 2011

Etude en cours aaipi = 0

Tomographie par emission de positons : le PET-scanner...... Avant traitement Après traitement Parfois couplé au scanner conventionnel

Place de la TEP-FDG dans les Lymphomes Le point de vue de l hématologue

Intérêt du PET-TDM dans les Lymphomes STADIFICATION = FACTEUR PRONOSTIQUE Sites anatomiques (extra-ganglionnaires+++) Taille des lésions EVALUATION DE LA REPONSE AU TRAITEMENT Evaluation précoce de la chimiosensibilité (2 cures) Valeur pronostique positive (4 cures) SURVEILLANCE = DIAGNOSTIC DE MALADIE RESIDUELLE Chimiothérapie de rattrapage

Importance du STADE Rôle déterminant du PET dans le «staging»?

L Efficacité du PET dépend du type histologique! LMNH Agressifs diffus grandes cellules B = 100% MALADIE DE HODGKIN = 98% Les interrogations : Fixations variables? LMNH indolents cas du Folliculaire Diagnostique de transformation LMNH T périphériques cas particulier du POPPEMA

Evaluation précoce de la réponse en cours de traitement : PET indicateur pour un traitement «personnalisé» Evaluation précoce de la chimiosensibilité Définir les bons et mauvais répondeurs MALADIE DE HODGKIN PET 2 et PET 4 : Données du Protocole H10 LMNH AGRESSIF Protocole LNH037B

FDG-PET (+)...... Before treatment At 2 cycles At 4 cycles

FDG-PET (-)...... Before treatment At 2 cycles At 4 cycles

Identification des patients susceptible de rechuter.. importance du PET 2 cycles 4 cycles Valeur du PET intermédiaire.. 2 cycles 4 cycles.. BON REPONDEUR C Haioun Blood 2005; 106: 1376 81 MAUVAIS REPONDEUR

Intérêt du PET précoce Si sa valeur prédictive est importante : tous les patients non-respondeurs doivent immédiatement bénéficier d une thérapeutique aggressive

Thérapeutique personnalisée : PET indicateur LNH07-3B DLBCL ; <60 years aa-ipi = 2-3 PET Results 4+ Salvage : CORAL R-ACVBP14 + MTX IT + G-CSF MTX iv R- IFM / VP16 AraC Arm A A1 A2 MTX iv Z-BEAM + ASCT PET PET 0 PET 2 PET 4 PET Final R 2- /4-2+ /4 - B2 Arm B B1 2- /4 - R-CHOP14 + MTX IT + G-CSF R-CHOP14 + G-CSF 4+ Salvage : CORAL

OS EFS 1.00 92 % 1.00 80% 0.75 0.75 0.50 53 % 0.50 43 % 0.25 P < 0.001 log rank 0.00 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 years 0.25 p log rank = 0.0003 p log rank = 0.0002 P log < 0.001 rank 0.00 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 years Negative Pet Positive PET JF Filmont et al ; Cancer 2007

Y a t il une place pour le PET dans l évaluation des lymphomes indolents? Les critères d évaluation 1- réponse thérapeutique par rapport au bilan initial 2-% de réduction tumorale Evaluation scannographique seule

Patients âgés- IPI > 0 R-CHOP x 8 Existe t il un meilleur traitement?

Etudes du GELA: 10 ans de suivi B Coiffier et al. Blood 2010;116:2040

Autres options? R-CHOP-14 R-CHOP + X R-CHOP suivi par X Chimiothérapies fortes doses

LNH 03-6B Induction Phase Consolidation Phase 8 weeks 10 weeks Rituximab + CHOP14 + MTX IT Rituximab + CHOP14 3 months 3 months C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 FU0 FU1 FUn Randomisation Response Response Response C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 FU1 FU0 3 months FUn 3 months Rituximab + CHOP21 + MTX IT Rituximab + CHOP21 12 weeks 13 weeks Induction Phase Consolidation Phase Aranesp, one weekly subcutaneous injection in Arms A1 and B1 Filgrastim ou Pegfilgrastim according to physician decision R Delarue et al. ICML 2011

Etude R-CHOP 14/21 PFS OS 3y-PFS : 60% vs 62% HR: 0.99 (95%CI: 0.78-1.26); p=0.94 3y-OS : 69% vs 72% HR: 0.93 (95%CI: 0.76-1.26); p=0.76

Conclusion R-CHOP 14 vs. 21 Hypothèse R-CHOP-14 supérieur au R-CHOP-21 Résultats UK: PAS DE DIFFERENCE GELA: PAS DE DIFFERENCE Conclusion R-CHOP tous les 21 jours est le STANDART

Etudes du GELA: 10 ans de suivi 40% réfractaires à 2 years 25% rechutes à 2 years B Coiffier et al. Blood 2010;116:2040

Patient jeune, IPI =1 R-CHOP 14 vs. 21 R-ACVBP

Patients jeunes: quelles options? Traiter tous les patients de façon identique? Indépendament des facteurs pronostiques Stratifier selon IPI Rechercher de nouveaux indicateurs de survie

LNH 03-2B: R-ACVBP vs R-CHOP R-ACVBP 14 MTX R-IFM-VP16 Ara-C R 0 2 4 6 10 14 24 Wks 4 IT-MTX 0 3 6 9 12 15 18 21 Wks R-CHOP 21 *Pas de radiothérapie dans les 2 bras de tt C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858

Taux de réponses à la fin du tt ORR R-ACVBP 92% ORR R-CHOP 88% %of responding patients 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 84 80 8 8 p-value: 0.5727 9 2 1 4 CR/CRu PR SD PD R-ACVBP R-CHOP C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858

Etude LNH 03-2B EFS PFS DFS OS C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858

R-ACVBP ou R-CHOP? R-CHOP une chimiothérapie mieux tolérée MAIS INFERIEURE AU R-ACVBP Solution: Evaluation des facteurs pronostics avant tt R-CHOP= pronostiques favorables R-ACVBP= pronostiques défavorables

Patient jeune IPI= 2/3 R-ACVBP Intérêt d une intensification thérapeutique (Autogreffe)?

Etudes GELA DLBCL/ Autogreffe < 60 ans, 2-3 aa-ipi factors ACVBP HD-MTX Rituximab LNH98-3B 241 pts R Wk 0 2 4 6 CBVM 13 R PBSCT Observation R-ACVBP HD-MTX LNH03-3B 209 pts R Wk 0 2 4 6 BEAM 13 Introduction Rituximab PBSCT

ACVBP vs R-ACVBP + PSCT LNH98-3/LNH03-3B aaipi=2,3 With rituximab Without rituximab Fitoussi O et al. Hematologica 2011;96:1136

Quels sont les patients à intensifier? Réponses partielles (PET+ après induction)= rattrapage+ autogreffe Tous les patients IPI> 1 Tous les patients high risks (Double hit ) Les répondeurs lents (PET intermédiaire +)?

Patients âgés patient FIT : R-mini CHOP Patient UNFIT : R-Chemo

Patients >80 ans CD20+ Diffuse large B-cell lymphoma histologically proven Age > 80 years Non pretreated patient aaipi 0, 1, 2 or 3 Ann Arbor Stages I bulky to IV Perfomance status 0 to 2 Bone marrow biopsy, lumbar punction and TEP-TDM were non mandatory R-miniCHOP Dose D1 D2 D3 D4 D5 Prednisone 40 mg/m² X X X X X Rituximab 375 mg/m² X Doxorubicin 25 mg/m² X Cyclophosphamide 400 mg/m² X Vincristine 1 mg DT X R-miniCHOP R-miniCHOP Inclusion 3 w 3w 3 w 3 w 3 w 4 w 3 months C1 C2 C3 C4 C5 C6 FU0 FU1 FUn RESPONSE RESPONSE 6 cycles of R-miniCHOP, 3 weeks interval Peyrade F, et al. Lancet Oncol; 2011 12(5):460-8

Causes de décés Toxicity Lymphoma progression Others Total 1 bleeding Treatment Period 12 (including 5 during the first cycle) 8 7 2 chest pain 1 poor general condition 1 pneumopathy 27 2 unknow causes 1 stroke Follow-up Period 0 25 6 1 acute renal insufficiency 1 poor general condition 31 3 unknown Total 12 33 13 58 F Peyrade et al. Lancet Oncol 2011;12:460

Survie globale Intention de traitement Median FU: 20 months Median OS: 29 months At two years: 59% ( CI: 49-67) F Peyrade et al. Lancet Oncol 2011;12:460

Points importants Double hit DLBCL Prophylaxie CNS Transformation DLBCL Primary CNS lymphome Primary cutaneous lymphome Association HP DLBCL localisation gastrique

DLBCL Double hit BCL2 et MYC translocation ou hyperexpression Rare, GCB subtype Incidence <10% DLBCL Environ 20% pour transformation en DLBCL Mauvaise réponse à la chimiothérapie une survie globale courte PRONOSTIQUE DEFAVORABLE RC Lindsey et al. Cur Op Hematol 2012;19:299. S Li et al. Mod Pathol 2012;25:145

Prophylaxie CNS Question: Intérêt de la chimiothérapie IT? DSHNHL: 2210 patients DLBCL, 620 avec prophylaxis Low risk (aaipi 0/1): 0 to 0.5% High risk (aaipi 2/3): 4% to 10% Benefice du methotrexate HD? N Scmitz et al. Ann Oncol 2012;23:1267

DLBCL= transformation d un ilmnh Situation fréquente, souvent méconnue Doit être traité comme un DLBCL primitif HDT avec autogreffe en première RC? Rechutes tardives plus fréquentes Forme indolente (1/3) Forme agressive Pronostique défavorable/ DLBCL primitif

DLBCL: primitif CNS PRONOSTIQUE DEFAVORABLE HD methotrexate-containing regimen reste le traitement standart Radiothérapie complémentaire trés discutée

Helicobacter pylori-dlbcl localisation gastrique Etude rétrospective: 50 patients stade I-II Non antérieurement traités 11/16 DLBCL ANTIBIOTHERAPIE: 69% RC 18/32 DLBCL (transformation MALT) Suivi médian de 7.7 ans: tous les patients en RC sont vivants sans maladie Kuo et al. Blood 2012;119:4838

Conclusion Proposition Algorithme thérapeutique Age <60 y 60-80 y >80 y aaipi score 0 1 >1 0 >1 All 1 st line x6 x6 x8 x6 R-CHOP R-ACVBP R-CT + HDT R-CHOP R-mCHOP Relapse Rattrapage + HDT Nouvelles drogues

Conclusions Rechutes après R-CHOP reste difficile à traiter Quels traitements pour les rechutes tardives? Pas de stratégie curative au moment de la rechute PREVENIR LES RECHUTES ONE SHOT TRAITEMENT