05/03/14 BONNET Laura L3 Biomédecine quantitative J.Gaudart Relecteur 10 10 pages Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux, évaluation de ces stratégies (1) Plan A. Introduction I. Pourquoi étudier une stratégie thérapeutique? II. Bases du développement du médicament: les phases III. Réglementation de la recherche chez l'homme B. Méthodologie de base I. Objectifs et critères de jugement II. Critères d'inclusion, de non inclusion et d'exclusion III. Les principaux biais IV. Les grands principes méthodologiques Sur ent le prof a mis des suppléments de cours avec notamment des cours filmés sur les essais thérapeutiques si ça en intéresse certains. A. Introduction I. Pourquoi étudier une stratégie thérapeutique? Dans le cadre d'une nouvelle molécule, on veut essayer de prouver l'efficacité et la bonne tolérance de cette dernière avec des preuves scientifiques. La question peut se poser également pour les nouvelles combinaisons thérapeutiques ou pour des nouvelles indications. C'est le cas lorsqu'on a une molécule qui marche sur une maladie et que l'on veut essayer de voir si elle ne pourrait pas marcher sur une autre maladie proche, associée ou même complètement différente. On peut également faire un essai thérapeutique sur une nouvelle technique chirurgicale, médicale ou diagnostique. Ex : prouver que la pompe à insuline est mieux que les injections d'insuline dans le traitement du diabète Il y a une longue phase expérimentale in vitro et/ou in vivo sur des modèles animaux puis une phase d'essai sur l'homme que l'on appelle recherche clinique au lit du malade. 1/10
On veut prouver qu'une nouvelle stratégie thérapeutique est un progrès (plus efficace, mieux tolérée, moins chère...) Il y a un point de vue éthique puisqu'il serait inapproprié de mettre en place une stratégie qui présenterait plus de risques que de bénéfices pour les patients. Ex: Une molécule est-elle efficace pour réduire la taille d'une tumeur? À quelle dose? Avec quels effets indésirables? Est-elle plus efficace que le traitement de référence? Et quels sont les bénéfices et les risques liés à l'association à la chirurgie ou la radiothérapie? II. Bases du développement d'un médicament Il y a une partie pré-clinique où l'on va étudier les effets, les mécanismes, les doses toxiques. C'est une longue phase de développement du médicament (autour de 4 ans). Ensuite il a une très longue phase clinique découpée en quatre phases. Les phases 1, 2 et 3 sont avant la mise sur le marché du médicament et la phase 4 post AMM Avant l'amm on est dans l'expérimentation,la phase 4 permet une observation du médicament en situation réelle d'utilisation. On peut rechercher des effets secondaires encore inconnus ou améliorer l'indication d'utilisation. Nb: La quasi-totalité des médicaments mis sur le marché sont développés par des entreprises privées donc même si leur objectif premier est de soigner les patients sans les tuer ils ont aussi un objectif de rentabilité. 2/10
Phase 1: c'est une phase sécuritaire, on étudie la sécurité et la tolérance. C'est la première administration à l'homme, elle se fait sur sujets sains. On utilise des doses croissantes pour définir la dose maximale sans effet. On prend de très petits effectifs, c'est la première fois que l'on teste le médicament sur des hommes donc même si toutes les précautions ont été prises on n'est pas à l'abri d'un accident. L'administration est unique. Dans le cas de médicaments toxiques comme une chimiothérapie, même en phase 1 les sujets sont malades car il ne serait pas éthique de donner un traitement à un sujet sain où il y aurait plus de risques que de bénéfices pour lui. Nb: ce schéma est celui utilisé par la plupart des médicaments mais il peut y avoir des exceptions avec une adaptation du protocole pour certains médicaments. Phase 2: On étudie la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. Elle se fait chez les sujets malades, toujours en petits effectifs. On étudie l'effet. On détermine la dose optimale pour traiter la maladie. L'administration peut être unique ou répétée, tout dépend de la forme d'administration du médicament. Phase 3: On cherche la preuve de l intérêt du médicament. On utilise le médicament sur de plus grands effectifs et sur du plus long terme. Il y a des études de comparaison (études contrôles). On utilise un placebo ou un traitement de référence en comparaison du traitement testé pour prouver son efficacité. Les sujets sont malades puisqu'on cherche à prouver l'efficacité du traitement sur la maladie. Nb: C'est un grand effectif en rapport avec l'incidence de la maladie. Par exemple si on teste un médicament pour traiter la progéria qui est une maladie extrêmement rare, si on a cinq malades c'est la totalité du nombre de malade en Europe donc c'est déjà très bien. Phase 4: C'est une phase d'observation, il n'y a plus d'expérimentation. Elle a lieu après la mise sur le marché du médicament, c'est surtout de la surveillance avec des systèmes de pharmacoépidémiologie et de pharmacovigilance. On regarde ce qu'il se passe en situation thérapeutique à long terme. Pour les médicaments génériques on cherche à prouver que le médicament est aussi efficace que la référence. Il n'y a pas besoin de faire de phases précoces puisque c'est le même principe actif que le médicament de référence. On fera des études de biodisponibilité. 3/10
III. Réglementation de la recherche chez l'homme La déclaration d Helsinki-1964 ( mise à jour en 2000) Le concept de base est le respect du patient, on a donc défini le consentement préalable éclairé (la personne qui se soumet à la recherche doit avoir compris et doit être d'accord). On doit pouvoir estimer la balance bénéfice/risque et en informer la personne. Cette balance doit être favorable. Elle peut parfois être équilibrée de sorte qu'il n'y a pas spécialement de bénéfice pour la personne qui participe à l'essai. La loi Huriet-Serusclat- 1988 Proposition d'un cadre législatif pour la recherche sur l'homme en France. Loi du 09/09/04 Création de comités de protection des personnes (CPP). Leur avis est déterminant pour le démarrage de l'essai. Il y a une quinzaine de comités en France nommés par les ARS. Ils sont constitués de médecins universitaires et libéraux, méthodologistes, psychologues, représentants d'associations de patients... Ils vérifient que la balance BR est bien respectée et que la personne a bien était informé. Définition de la recherche biomédicale: c'est une recherche organisée, pratiquée chez l être humain en vue du développement des connaissances biologiques et médicales. L'intention première est d acquérir des connaissances nouvelles sur une molécule ou une technique qui vont avoir une portée générale. Il y a quatre types de recherche défini dans la loi: La recherche biomédicale classique: elle étudie une intervention thérapeutique ( médicament, dispositif médical, cosmétique,..) La recherche non interventionnelle: aucun acte ni procédure supplémentaire ou inhabituelle (même pas une prise de sang ou un prélèvement ce qui la différencie de la recherche de soins courants ) La recherche en soins courants: acte ou procédure habituelle sans risque supplémentaire. ex: prélèvement de gorge Les collections d'échantillons biologiques humains: Il faut définir ce que l'on met dans la collection et quelles sont les données cliniques qu'on ajoute ( âge, sexe, si elle est nominative ou non... ) 4/10
B. Méthodologie de base I. Objectifs et critères de jugement Objectif principal: il doit être unique, clair, et bien défini. Il faut une seule question pour bien définir la méthode à utiliser. Un essai thérapeutique ne peut répondre qu'à une seule question principale. Objectifs secondaires: ce sont d'autres questions moins importantes. Le protocole mis en œuvre ne permettra pas d'y répondre à 100% mais donnera des éléments de réponse supplémentaires. Critère de jugement principal: c'est la définition de ce que l'on cherche ( Est-ce que l'efficacité c'est la guérison à 100%, l absence de rechute, la baisse de la fièvre malgré que le patient continu de tousser..?) il doit être unique, univoque, consensuel et cliniquement pertinent. Il répond à l'objectif principal Critères de jugement secondaires: ils doivent être univoques et répondent aux objectifs secondaires. On ne peut pas se baser sur ces critères de jugement secondaires pour conclure définitivement à la preuve de l'efficacité du traitement. II. Les critères d'inclusion, de non inclusion et d'exclusion Critères d'inclusion: c'est toutes les caractéristiques des sujets qui permettent d'inclure une personne. Si on travaille chez des personnes malades cela passe par la définition de la maladie. Critères de non inclusion: ce sont les critères qui vont interdire de faire entrer certains sujets dans l'étude ( femme enceinte, ATCD cardiovasculaire...) Critères d'exclusion: ce passe après le début de l'étude, sur des sujets qui ont déjà étaient inclus et dont une caractéristique impose leur sortie de l étude. (découverte de grossesse au cours de l'essai ou d'une maladie grave, effet secondaire rare...) les critères d'inclusion et de non inclusion se passent avant le début de l'essai alors que les critères d'exclusion interviennent après le début de l'essai. Attention pour la lecture critique d'article l'année prochaine: les critères de non exclusion sont appelés critères d'exclusion dans les pays anglophones et les critères d'exclusion sont appelés critères de sortie d'étude. Donc pour éviter les confusions il faut bien faire attention au moment d'application de ces critères. 5/10
III. Les principaux biais Le biais est une erreur systématique qui va faire rater l'objectif de l'étude. Il y a une multitude de biais possible, voici les trois grandes familles: Biais de sélection: la cause est le choix de l'échantillon, si le groupe n'est pas représentatif de la population cible on ne pourra pas extrapoler les résultats à la population. Pour éviter les biais de sélection, il faut bien définir les critères d'inclusion par rapport à la population cible. Nb: dans un essai thérapeutique il y a toujours un petit biais de sélection puisque ce sont des personnes malades qui acceptent de se soumettre à l'étude dans l hôpital où est réalisé l'essai. Il faut donc le limiter au maximum par une définition précise des critères d'inclusion. On fait également des études multicentriques. Biais de classement: la cause est une erreur de mesure soit par appartenance à un groupe (le patient a pris un placebo alors qu'il est dans le groupe médicament) soit sur le critère de jugement ( on pense qu'un patient est guéri alors que se n'est pas le cas). Pour éviter des erreurs de mesure, il faut bien définir les critères de jugement. On utilise des mesures standardisées. On peut faire des mesures répétées ou avoir un groupe d'experts qui va recueillir la totalité des résultats et qui va juger de l'efficacité du traitement. Biais de confusion: la cause est un tiers facteur, un autre facteur de confusion entre en compte dans la guérison et conduit à une interprétation erronée. Pour éviter cela on utilise la randomisation et des analyses multivariées tenant compte des facteurs de confusion. On peut également utiliser le cross over, dans ce cas le patient est son propre témoin ce qui élimine beaucoup de facteurs de confusion. IV. Les grands principes méthodologiques Les essais sont contrôlés, Les études expérimentales se font en présence d'un groupe témoin. Les essais sont comparatifs par rapport à une référence qui peut être un placebo ou un médicament bien connu et possédant une AMM. Des essais contrôlés sont obligatoires pour une phase 3. Le placebo doit être en tout point comparable au traitement et ne doit pas avoir d'effet biologique. Il ne peut être utilisé que si il n'existe pas de traitement de référence pour le traitement à l'essai. Il existe des doubles placebos si le traitement de référence n'a pas la même forme galénique que le traitement à l'essai. Dans ce cas, les sujets ayant le traitement de référence auront également un placebo de la forme galénique du traitement à l'essai et ce qui ont le traitement à l'essai auront un placebo de la même forme galénique que le traitement de référence. De cette sorte tous les patients auront les deux formes de traitement et il ne pourra être fait de différence entre les deux groupes. Clause d'ambivalence: chaque patient doit avoir la même chance d'appartenir à l'un ou l'autre des groupes. 6/10
Les essais sont randomisés, C'est le tirage au sort sur l'attribution du médicament de référence ou du traitement ( respect de la clause d ambivalence) La randomisation assure la comparabilité initiale des groupes en tous points sauf le traitement. Elle doit être contrôlée durant toute la durée de l'étude. Elle évite les biais de confusion. Les essais sont en double aveugle, La mesure du critère de jugement doit être réalisée sans connaissance de groupe ni de la part du mesureur ni du patient lui même. Nb: On parle bien du mesureur et pas du médecin car dans le cas de la pose d'un dispositif chirurgical par exemple, le chirurgien est obligé de connaître le protocole donc c'est une autre personne qui va évaluer le critère de jugement principal. Cela permet d'objectiver les mesures de jugement et de ne pas faire intervenir le facteur psychologique. On assure ainsi la comparabilité des groupes et de la mesure des critères de jugement. Cela évite les biais de classement et de confusion. Les essais sont multicentriques Il y a plusieurs centres avec des pratiques différentes et des patients différents. Cela permet d'éviter les biais de confusion et de sélection et d'extrapoler les résultats à une population plus large. Le danger est l absence de standardisation entre les différents centres. Il faut être certain que tout le monde suit le même protocole. 7/10
Voici les quatre grands principes qu'il faut avoir en tête. La suite du cours est une liste de mots clés définis que l'on pourra rencontrer dans les essais thérapeutiques Les essais en groupes parallèles Premier exemple: on a un groupe témoin (contrôle) et un groupe traité, étudié en parallèle Deuxième exemple: on a un groupe témoin, un groupe traité à une première dose et un groupe traité à une deuxième dose. Troisième exemple: on a un autre protocole où tout le monde prend le médicament de référence pendant un certain temps puis il y a la formation de trois groupes avec des traitements différents. Les essais en cross over: le patient est son propre témoin Le premier groupe 1 commence par le traitement puis après une fenêtre de contrôle (washout) va prendre le traitement de référence. Le groupe 2 commence par la référence puis prend le traitement après un washout. La période de washout permet qu'il n'y ait pas d'interférence pharmacologique entre les deux traitements. Le nombre de sujets nécessaires: C'est le nombre de sujets nécessaires pour qu'avec un risque donné α on ait une probabilité supérieure à 1- β de détecter une différence δ. Il doit être calculé pour être capable de montrer une différence quand elle existe Ce n'est pas parce-qu'on ne voit pas l'efficacité que le médicament n'est pas efficace, il faut donc un nombre de sujet suffisant dans l'étude pour faire apparaître cette efficacité. La puissance est la capacité à montrer une différence entre les groupes Un résultat négatif peut être dû à un manque de puissance donc interprétable 8/10
Les essais de supériorité On cherche à démontrer que le traitement est plus efficace que le traitement de base Les essais de non infériorité (ou essai d'équivalence) Ils servent à prouver que le traitement est au moins aussi efficace que le traitement de base. Dans ce cas il faut que le traitement soit plus simple d'utilisation, moins d'effets indésirables ou une meilleure tolérance et un coût plus faible. Il faut bien définir ce qu'on entend par efficacité et par nettement moins efficace ou à partir de quand peut on considérer qu'il est aussi efficace. Analyse en intention traitée: Il y a des écarts de protocole avec la mauvaise observance des patients, l arrêt prématuré du traitement ou la prise d'un autre traitement. Tous les patients randomisés doivent être suivis jusqu'à la fin de l'essai ou jusqu'à l'observation de l événement (ex: décès) quelque soit leur observance au traitement. On garde l'harmonisation. Les patients ne sont pas exclus de l'analyse sur la base d'informations recueillies après randomisation. L'objectif est de diminuer la différence entre les groupes sans rupture de randomisation. Le risque est de ne pas voir l'efficacité, mais si malgré tout on voit une efficacité avec une différence entre les deux groupes qui est plus faible cela prouve que le médicament est vraiment efficace. L'analyse en intention traitée fonctionne très bien pour les études de supériorité puisque si le médicament est efficace avec les écarts de protocole il l'est certainement encore plus en réalité. Cependant pour les études d'équivalence cela ne fonctionne pas puisque on cherche à montrer que l'efficacité est la même dans les deux groupes, les erreurs de classement vont rapprocher les groupes et on ne peut plus se fier aux résultats. Dans ce cas on utilise plutôt des analyses per-protocole où l'on écarte les deux groupes à cause des modifications de protocole. Les différents indices d'efficacité: P: Pourcentage de l événement défavorable ( mort, absence de guérison) RR: risque relatif si RR<1effet bénéfique du traitement si RR=1 pas d'effet du traitement si RR >1 effet délétère du traitement RRR: Réduction Relative du Risque, mesure le bénéfice du traitement par rapport au témoin OR: Odds Ratio (utilisé surtout dans l'étude du facteur de risque), estime le risque dans le groupe du traitement par rapport au témoin RRO: Réduction Relative de l'odds ratio DR: la Différence de Risque, un des problèmes c'est que la taille de l'effet n'est pas ajusté sur la référence donc elle n'est pas très utilisée 9/10
RAR: Réduction Absolue du Risque, mesure le bénéfice du traitement par rapport au témoin NNT: Nombre Nécessaire de sujets à Traiter est le nombre de personne à traiter pour qu'il y en ait un qui ne meurt pas. La différence de risque, la réduction absolue du risque et le nombre nécessaire de sujets à traiter dépendent de la durée du suivie contrairement à l'odds ratio et au risque relatif. 10/10