Critères de démarrage des traitements pour le VIH et le VHC Gilles Pialoux Paris
VIH & FOIE en 2004 : QUESTIONS! Quelle est la toxicité directe des ARV? Quelle est la toxicité indirecte (restauration immune) des ARV? Quel est le rôle direct ou favorisant des co-infections VHC et VHB? Quel est le rôle des co-morbidités (UD, VHA )? Quelle est la place de l alcool? Quelle est l importance de la stéatose? Quel est la place des interactions (ex : INTR et ribavirine)? Quelles co-stratégies thérapeutiques?
Quand initier le traitement anti VIH?
CD4 count and HIV-RNA in the plasma predict clinical progression of HIV disease in untreated patients with chronic infection 1604 homosexual men from the MACS, untreated or treated with nucleoside monotherapy % progressing to AIDS within 3 years 80 60 40 20 0 >55 20,0-55,0 7,0-20,0 1,5-7,0 <1,5 plasma HIV-RNA (x10 3 c/ml) >750/µL 501-750/µL 351-500/µL 201-350/µL <200/µL Mellors J. 1997 Ann. Intern. Med,
Untreated patients with CD4 counts<200/mm 3 progress rapidly % progressing to AIDS within 3 years 80 60 40 20 0 >55 7,0-20,0 <1,5 >750 501-750 351-500 201-350 <200/µL plasma HIV-RNA (x10 3 c/ml) Mellors J. 1997 Ann. Intern. Med,
When to start anti-hiv therapy in patients with chronic infection? Patients with HIV-related symptoms and asymptomatic patients with a CD4 cell count < 200/mm3 YES Patients with a CD4 cell count > 500/mm 3? Risk of 3-year clinical progression in the absence of therapy is very low
Progression to AIDS in the absence of HAART predicted by baseline CD4 count and viral load % progressing to AIDS within 3 years 80 60 40 20 0 >55 20,0-55,0 7,0-20,0 1,5-7,0 <1,5 plasma HIV-RNA (x10 3 c/ml) /µl >750 501-750 351-500 201-350 <200µL Mellors J. 1997 Ann. Intern. Med,
When to start anti-hiv therapy in patients with chronic infection? Patients with HIV-related symptoms and asymptomatic patients with a CD4 cell count < 200/mm3 YES NO Patients with a CD4 cell count > 500/mm 3? Risk of 3-year clinical progression in the absence of therapy is very low Concerns about treatment consequences on Risk of serious adverse events Quality of life Limitations on future treatment options
When to start anti-hiv therapy in patients with chronic infection? Patients with HIV-related symptoms and asymptomatic patients with a CD4 cell count < 200/mm3 YES Patients with a CD4 cell count > 500/mm3 NO What about asymptomatic patients with a CD4 cell count between 200 and 500/mm 3? Rx: NO? YES CD4 count: (/mm 3 ) «Early» «Deferred» 500 350 200
Rate of occurence per 100 PY Rate of occurrence of bacterial pneumonia according to CD4 count 1130 HIV-positive and 167 HIV-negative adults monitored for 64 months for pulmonary infection 10 5 0 0,9 HIVnegative 2,3 6,8 10,8 > 500 200-500 < 200 HIV-positive with CD4 count (/µl) Hirschtick RE N. Engl. J. Med. 1995
Survival following initiation of ART, according to baseline CD4 count and plasma viral load 1219 Rx-naïve pts from BC cohort who initiated ART. F/U = 27.7 months Hogg RS JAMA 2001
Objectives of an «early» initiation of therapy A higher rate of virological response? CONTRASTED A better restoration of the immune system (specific immune responses, CD4 cell count)? CONTRASTED A lower rate of opportunistic diseases occurring for moderately low CD4 counts (tuberculosis, pulmonary infection, some lymphoma)? YES A lower rate of clinical progression of HIV infection? NOT UNIFORMLY DEMONSTRATED A prevention of virus genetic diversification YES, with possible consequences on the emergence of primary resistance mutations? UNKNOWN HIV eradication? NO
Objectives of a «delayed» initiation of therapy To maintain quality of life, and prevent the occurrence of clinically significant treatment adverse events in many patients. To prevent the selection of drug cross-resistant virus in order: Not to compromise currently available treatment options, when the patient will require therapy. Not to compromise more potent, less toxic and less complex future options, when they become available.
«Early» Versus «delayed» therapy, based on CD4 count? Is early therapy (CD4 count 350-500/mm 3 ) more appropriate than delayed (CD4 count 200-350/mm 3 ) therapy? NOT DEMONSTRATED! BUT RECOMMANDED! NOT STUDIED IN CO-INFECTION! STUDIES UNGOING
QUAND INITIER LES TRAITEMENTS ANTI-VHC?
PAS DE DIFFERENCE DE DECISION PAR RAPPORT AU MONO INFECTE?
EN FONCTION DE L EVALUATION HISTOLOGIQUE Biopsie hépatique ou fibrotest A2-A3 F3-F4 A2 F2 A0-A1 F0-F1 α Interferon pégylé + RIBA surveillance de : CD4 charge virale lactates (ddi) Dosages ARV?? biopsie / 3 ans
Des indications de traitements sans évaluation histologique Génotype 3 (?) Femme avec projet de grossesse et souhait d éradication Désir du patient Refus PBH/fibrotest Cirrhose
Problèmes des co-stratégies thérapeutiques VIH-VHC? Patient non traité pour le VIH et sans indication de traitement du VHC : suivi avec réévaluation histologique à 3 ans Patient non traité pour le VIH et avec indication de traitement du VHC : traitement 1 an Patient sous traitement anti-rétroviral et justifiant un traitement du V HC : co-traitement mais fenêtre thérapeutique VIH
Trois essais PEG-IFN α + ribavirine : synthèse et commentaires (II) ACTG A 5071 RIBAVIC ANRS APRICOT Origine géographique USA France 19 pays Nombre de patients 133 412 868 RVP # (S72) globale 27 % 27 % 40 % RVP # (S72) génotype 1 14 % 16 % 29 % RVP # (S72) génotype non 1 73 % 43 % 62 % RVP # ( S72) per protovcole NA 36 % 52 % # RVP : Réponse Virologique prolongée avec le bras PEG-IFN α à S72 (en intention de traiter)
Trois essais PEG-IFN α + ribavirine : synthèse et commentaires (V) APRICOT / ACTG A5071 / RIBAVIC Des questions en suspend : quels sont les facteurs de risque de non réponse virologique chez les patients co-infectés VIH-VHC : Importance de l immunodépression (qualitative > quantitative)? Interactions pharmacologiques? Difficultés d observance? Quid des ARV, des femmes, des ex-usagers Modification de doses pour intolérance?
Quelques recommandations (I) dépistage et prévention
Après la conférence de consensus VHC 2002, le rapport Delfraissy et la CROI 2004 Pas d initiation d de traitement antirétroviral troviral sans sérologies VHC, VHB renseignées, es, éventuellement avec PCR VHC qualitative (existence de faux négatifs n en sérologie) s Une sérologie s négative n nécessite n une information personnalisée e sur les risques de transmission (usages de drogues, surinfection delta, sexualité,, VHA etc), une politique vaccinale individuelle et de proximité (VHA,VHB) et selon les cas des mesures de réduction r des risques Dépister une co-infection c est c aussi informer sur les particularités évolutives, les symptômes, mes, les modalités s de prise en charge conjointe, les techniques d éd évaluation hépatique h (PBH, tests sériquess riques ) ) ou virale, les cofacteurs (alcool, drogues, autres facteurs de stéatose atose )
Quelques recommandations (II) évaluation de la maladie hépatique
Après la conférence de consensus VHC 2002, le rapport Delfraissy et la CROI 2004 Chez les patients co-infectés (VHC ou VHB), une évaluation de la fibrose préalable au traitement antirétroviral est généralement nécessaire (PBH ou marqueurs sériques de fibrose type fibrotest,) mais,l absence de PBH peut ne pas etre un obstacle au traitement En cas de facteur de risque hépatique associé, le suivis des fonctions hépatiques doit être rapproché notamment (mais pas uniquement) au début du traitement anti-vih (1-4 semaines) Une élévation des transaminases en début de traitement aitrétroviral doit conduire à une (ré-évaluation de la fibrose et de l éventuelle stéatose hépatique)
Quelques recommandations (III) traitement antirétroviral
Après la conférence de consensus VHC 2002, le rapport Delfraissy et la CROI 2004 Le choix des molécules anti-vih chez une personne coinfectée doit tenir compte d une hépatotoxicité décrite plus fréquemment avec certains schémas thérapeutiques (ritonavir à hautes doses, didanosine + stavudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la Transcriptase Reverse ); les dosages pharmacologiques des antirétroviraux sont desormais essentiels dans le suivi; Les patients présentant une maladie hépatique avancée (Cirrhose Child B et C) doivent bénéficier d un schéma thérapeutique antirétroviral adapté reposant par exemple sur l association de 2 ou 3 INTR (données non validées) ou utilisant les IP à meilleur profil hépatique
Quelques recommandations(iv) traitement du VHC
Après la conférence de consensus VHC 2002, le rapport Delfraissy et la CROI 2004 Les résultats r de ACTG 7041/Ribavic Ribavic/Apricot sont en retrait par rapport à ceux obtenus chez le mono-infect infecté mais cela ne doit pas masquer le fait que les coinféct ctés VIH/VHC sont en France moins traités s et moins bien pris en charge En cas de traitement du VHC au cours de la coinfection une réévaluation de la charge virale VHC à S 12 permet d éd évaluer les chance de réponse r virologique soutenue et donc de guérison 27% à 40 % de probabilité de guérison (RVP) tous génotypes g VHC confondus ( Ribavic,, ACTG, Apricot) Les co-strat stratégies, notamment les switch d ARV d et les fenêtres thérapeutiques VIH sont à évaluer Pas de recommandations possibles pour les cirrhoses VHC