Les Antidiabétiques Dr Carole BERTHOLOM Pharmacien CHPM 1
I. Physiopathologie du diabète 1. Présentation de la maladie 2. Définition du diabète 3. Types de diabète 4. Complications du diabète Plan II. Les médicaments antidiabétiques 1. Les Insulines 2. Les antidiabétiques oraux Classiques Biguanides (Stagid, Glucophage, Metformine) Sulfamides (Diamicron, Amarel, Daonil) Glinide (Novonorm) Inhibiteurs des Alpha Glucosidases (Glucor, Diastabol) 3. Les Nouveaux antidiabétiques Inhibiteurs de la DPP-4 : gliptines (Januvia, Galvus, Ongliza cp) Analogues du GLP-1 (Byetta, Victoza inj) 2
I- Physiopathologie du diabète 3
Présentation de la maladie 100 millions de diabétiques dans le monde, dont 2 millions en France. 6% des lits d hôpitaux sont occupés par des diabétiques. Le diabète est la 1ère cause de cécité acquise non traumatique de l adulte (cf complications). 4
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L homéostasie glucidique Ingestion d aliment Tube digestif Modification de la sécrétion des hormones pancréatiques GLP-1 Insuline Hypoglycémiante cellules β Glucagon Hyperglycémiante cellule α Glucose = énergie Production d énergie dans les cellules Mise en réserve de l excédent Absorption des nutriments : Glucides Protides Lipides Production Cellules β et α hépatique de glucose (îlots de Langerhans) Capture et stockage de glucose Lipolyse Utilisation locale de glucose A distance des repas
Définition du diabète Le diabète sucré se définit par une hyperglycémie chronique 1. Critères diagnostiques (OMS-1997) - Glycémie à jeun 1,26 g/l (7 mmol/l) 8 heures de jeun ou plus, sur plasma veineux, à 2 reprises - Epreuve d hyperglycémie provoquée par voie orale (en cas de doute) 2 heures après administration de 75g de glucose (=15 morceaux de sucre), Glycémie 2 g/l (11,1 mmol/l). 2. Signes cliniques - polyurie - soif intense (polydypsie) - faim - perte de poids évocateurs d une hyperglycémie, mais ne sont pas toujours présents découverte tardive du diabète par ses complications 7
Types de diabètes 1. Diabète insulinodépendant DID ou diabète de type I 2. Diabète non insulinodépendant DNID ou diabète de type II étiologie inconnue 3. Diabète dû à des causes spécifiques Médicaments, pancréatite chronique, hyperthyroïdie 4. Diabète gestationnel Mis en évidence lors d une grossesse 8
Diabète de type 1 15 à 20% des causes du diabète en France sujet jeune (avant 20 ans) destruction des îlots β de Langerhans du pancréas sécrétion diminuée d insuline le glucose ne peut plus être utilisé par les cellules utilisation d une autre source énergétique fournie par la dégradation des lipides augmentation sanguine des acides gras et de leurs métabolites (les corps cétoniques) tendance à l acidocétose apparition brutale prédisposition génétique 9
Physiologie acido-cétose Manque d insuline Le glucose ne rentre plus dans la cellule utilisation d autres sources d énergie Protéine Acides gras hyperglycémie protéinolyse lipolyse glycosurie polyurie fonte tissu musculaire amaigrissement corps cétoniques déshydratation Traitement : INSULINE A VIE cétose acidose
Diabète de type 2 80% des diabètes en France essentiellement après 40 ans, avec souvent une surcharge pondérale et des antécédents familiaux de diabète Associé à d autres facteurs de risque : HTA, dyslipidémie efficacité diminuée de l insuline (insulinorésitance) compensation des cellules pancréatiques par une sécrétion accrue d insuline (la glycémie reste normale), mais jusqu à une certaine limite!!! après plusieurs années, survient secondairement un déficit en insuline (apparition d une hyperglycémie) début insidieux 11
Complications métaboliques du diabète acidocétose DID coma hyperosmolaire (= hyperglycémie importante avec déshydratation) DNID chez le sujet âgé complication exceptionnelle 12
Complications dégénératives du diabète Dépôt de glucose dans les vaisseaux Après plusieurs années d évolution du diabète Détérioration fonctionnelle des organes Atteintes des petits vaisseaux = Microangiopathies des reins (néphropathie) insuffisance rénale terminale des nerfs périphériques (neuropathies = perte de sensibilité des extrémités + douleur), en particulier des pieds (+++) risque de mal perforant plantaire, d amputation de la rétine (= rétinopathie diabétique) cécité Atteintes des grosses artères = Macroangiopathies Infarctus du myocarde Accident vasculaire cérébral Artérite des membres inférieurs 13
Complications infectieuses du diabète Le déséquilibre du diabète favorise les infections au niveau du pied (+++) perforation plantaire, gangrène pouvant conduire à l amputation RECOMMANDATIONS DE SOINS (+++) infections urinaires, souvent asymptomatiques Les infections sont responsables de décompensation du diabète (+++) hypoglycémie 14
Prise en charge du diabète Diététique tique Activité physique Médicaments Prise en charge globale Pour diminuer les risques de complications 15
II- Médicaments antidiabétiques 1. Les Insulines 16
Insulinothérapie : indications Traitement de substitution du diabète de type 1 (à vie) Prescription temporaire ou définitive chez les Diabétiques de type 2, en association avec les autres hypoglycémiants Diabète de la femme enceinte Traitement des complications 17
Insulinothérapie : objectif thérapeutique adapté à chaque malade, obtention d un équilibre glycémique correct, pour prévenir l apparition des complications neurodégénératives à long terme (chez les adultes jeunes) : glycémie entre 0,7 et 2g/l, avec une moyenne 1,4 g/l taux d hémoglobine glyquée (reflet de l équilibre glycémique des 6 semaines précédentes) 7% 18
Classification des insulines (1) Durée d action (1) env 2h) 19
Classification des insulines Durée d action (2) Insulines Composition Délai d action Durée d action Administration (aspect) Exemples 1- Très rapides (Analogues) Insuline modifiée pour accélérer sa solubilisation et son absorption 15 min 2 à 5 heures Juste avant un repas (10 à 15 min) (limpide) - NovoRapid - Humalog - Apidra 2- Rapides Insuline solubilisée 30 min 5 à 8 heures 20 à 30 min avant un repas (limpide) - Actrapid - Insuman Rapid 3- Intermédiaires Ajout d excipient (protamine, Zinc) permettant relargage plus ou moins rapide dans le sang 1 heure 18 à 20 heures Soit au moment, soit indépendamment des repas (Insuline laiteuse) - Insulatard - Umuline NPH - Insuman Basal Mélange d analogue rapide + Intermédiaire 15 min 12 à 18 heures Au moment des repas (Insuline laiteuse) - Novomix 30 -Humalog Mix 25 -Humalog Mix 50 (Le chiffre indiqué correspond au % d'insuline rapide) 4- Lentes Insuline modifiée 2 à 4 heures 20 à 24 heures 1 à 2 inj/j,au même moment (limpide) Ne pas mélanger à d autres - Lantus - Levemir 20
Classification des insulines (2) Formes galéniques (1) Concentration unique à 100 UI/ml jusque juin 2015 Flacon (10ml) pour seringue à insuline graduée en UI à UU Cartouche (1,5 ou 3ml), pour stylo réutilisable 21
Formes galéniques (2) Cartouche (3ml) pour pompe (Insuman Infusat) stylo prérempli jetable (3ml) Depuis juin 2015, nouvelle concentration à 200 UI/ml d HUMALOG stylo attention aux risques d erreur 22
Classification des insulines (3) Mode de préparation Séquence humaine issue du génie génétique : insertion d un gène codant pour les chaînes A et B de l insuline humaine dans l ADN de bactéries (E. Coli, Saccharomyces cerevisiae) Analogues de l insuline humaine issus du génie génétique où un ou plusieurs acides aminés de la protéine normale sont remplacés, en vue de modifier la cinétique et la solubilité de l insuline 23
Schémas thérapeutiques (1) Il n existe pas de posologies standards. Les doses d insuline sont fonction des besoins du patient et adaptées au cas par cas. Les prises d insulines sont réparties en 4, 3, 2 ou 1 injection par jour : 3 (voire 4) inj/j à privilégier chez les sujets jeunes, les sportifs, les femmes enceintes (meilleur contrôle de la glycémie et réduction des complications) 2 inj/j si compromis à faire 1 inj/j le matin chez les personnes âgées (confort). Les injections sont effectuées avant les repas, pris à heures fixes, afin de prévenir les pics d hypoglycémie ou d hyperglycémie. 24
Schémas thérapeutiques (2) La mise en route d un traitement par insuline est initialisée en milieu hospitalier. Elle se fait souvent de façon empirique, en commençant par des doses modestes (par ex, 5 à 15 UI d insuline rapide avant les repas) et en augmentant de 2 UI en 2 UI les injections jusqu à l équilibre glycémique souhaité. Les besoins journaliers en insuline sont en moyenne de 0,7 à 0,8 UI/kg/j. 25
Modalités d injection de l insuline L insuline doit être administrée par voie parentérale (car inefficacité per os par destruction enzymatique). Elle est principalement administrée par voie SC. Injecter par voie SC profonde, perpendiculairement à la peau, en changeant de site d injection de quelques centimètres à chaque fois (sinon risque de lipodystrophie) La vitesse d absorption de l insuline varie en fonction des sites = abdomen > épaule > fesse > cuisse. insuline rapide insuline lente Les voies IV, IM et IP (intrapéritonéale) insulines rapides uniquement 26
Rotation des sites d injection de l insuline
Insulines : Modalités d utilisation Les insulines laiteuses doivent être homogénéisées roulement entre les doigts une dizaine de fois puis de bas en haut (ne pas agiter vigoureusement) But : éviter les risques d hypoglycémie et mises à température ambiante avant emploi. But : éviter les injections douloureuses Ne pas oublier de purger l aiguille avant chaque injection Utiliser une nouvelle aiguille pour chaque administration Un stylo ne peut être utilisé que chez un seul patient et doit être identifié avec une étiquette de patient Risque de contamination microbiologique par reflux de sang ou de cellules épithéliales dans le stylo 28
Conservation des insulines Avant 1ère utilisation, à conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 C) 25 C Après 1ère utilisation, à conserver à température ambiante ( < 25 C) pendant 4 semaines étiqueter avec date ouverture + date d élimination Ne pas congeler 29 Résumé des Caractéristiques du Produit
Auto-surveillance Glycémie capillaire Une goutte de sang est aspirée sur une bandelette par capillarité qui est placée dans le lecteur correspondant. Elle permet d évaluer les réponses glycémiques au traitement, à l alimentation et à l exercice physique Elle permet d ajuster les doses d insuline et leur répartition dans la journée Adaptation en cas d évènements intercurrents : infections, fièvre, chirurgie, traumatisme Réalisée au moins 4 fois/jour Carnet d auto-contrôle glycémique 30
Surveillance glycémique HbA1c Fraction de l hémoglobine susceptibles de se glyquer, Permet d estimer la glycémie moyenne des deux à trois mois précédant le prélèvement Équivalence glycémie moyenne HbA1c 1,2 g/l 6 % 1,5 g/l 7 % 1,8 g/l 8 % + 0,3 g/l + 1 % Dosage à faire tous 3 mois L objectif défini pour chaque patient
Effets secondaires de l insulinothérapie (1) Risque majeur = Hypoglycémie Signes cliniques : fatigue, sensation de faim, sueurs, palpitations, céphalées, tremblements, troubles visuels coma Facteurs de risque : Les hypoglycémies sont favorisées par l alcool, le jeûne, des exercices physiques inhabituels, une erreur de dose les injections IM, une interaction médicamenteuse 32
Traitement d une hypoglycémie : Ingestion de morceaux de sucre (+++) (3 pour un adulte, 1 pour un enfant), ou boisson sucrée, confiture, miel puis cette prise de sucre «rapide» doit être suivie de l absorption de sucres «lents» (sous forme d une barre de céréales ) ou injection de glucagon (GLUCAGEN ) (en cas d hypoglycémie sévère) 33
Autres effets secondaires de l insulinothérapie (2) 1. Réactions locales au point d injection (rares) rougeur, douleur (injection trop superficielle) perte graisseuse (=lipo-atrophie) piquer directement dans ces zones amas graisseux (=lipo-hypertrophie) changer de site d injection à chaque fois 2. Réactions allergiques locales ou générales (exceptionnelles), liées aux conservateurs contenus dans les solutions d insuline. 3. Prise de poids 34
Interactions médicamenteuses Association déconseillée Associations à utiliser avec précautions glycémie DANATROL (danazole) - LARGACTIL (chlorpromazine) - Glucocorticoïdes par voie générale ou locale (SOLUPRED, FELDENE, LOCAPRED ) - β2 sympathomimétiques (BRICANYL, ) - Progestatifs macrodosés (FARLUTAL, MEGACE, DEPO-PROVERA, PRODASONE ) Alcool glycémie - IEC (RENITEC, COVERSYL ) - SANDOSTATINE - Salicylés (+++) interférence avec l élimination rénale - β bloquants (AVLOCARDYL, SECTRAL ) masquent les signes d hypoglycémie Informer le patient et renforcer l autosurveillance 35
Insulines : des erreurs évitables Concernent surtout les soins en milieu hospitalier et l ensemble des professionnels de santé qui prescrivent, dispensent ou administrent les insulines, ainsi que les patients et leur entourage Avant une hospitalisation Informer le patient de continuer à être vigilant sur son traitement (meilleure connaissance de son traitement que les soignants) Lors de la prescription Privilégier les insulines bien connues, et inscrites au livret thérapeutique Prescrire le libellé complet : dénomination commune, nom commercial, pourcentage d insuline rapide, présentation 36
Insulines : des erreurs évitables Lors du stockage Séparer les insulines des autres produits Ranger chaque présentation dans un bac étiqueté Ne pas conserver des présentations qui ne sont pas utilisées en routine Lors de la préparation Ne jamais utiliser de seringue graduée en ml Homogénéiser soigneusement les suspensions d insuline avant emploi Ne pas confondre les solutions limpides (longue durée d action action rapide) 1 dose d insuline rapide dépasse rarement 25 UI. Quand la dose prescrite dépasse 25 UI, s assurer auprès du patient, de son entourage ou du prescripteur, que la prescription est correcte S assurer du nom du patient sur la partie non détachable des flacons ou des stylos 37
Insulines : des erreurs évitables Lors de l administration Ne pas utiliser des cartouches ou stylos pour plusieurs patients S assurer de l identité du patient et associer, autant que possible, le patient ou son entourage informé, aux vérifications (administration + doses) afin qu il puisse signaler une erreur de patient ou de dose Impliquer le patient nouvellement traité dans le processus d administration et de surveillance afin de faciliter son retour à domicile 38
II- Médicaments antidiabétiques 2. Les antidiabétiques oraux conventionnels et les nouveaux antidiabétiques 39
Indications des antidiabétiques classiques et nouveaux Traitement du Diabète type 2, après mise en place de mesures hygiéno-diététiques efficaces. En monothérapie ou en association En association avec l insuline, lorsque le diabète devient insulinorésistant 40
Objectifs cibles A court terme : Diminuer l hyperglycémie amélioration des symtômes (soif, polyurie, asthénie, amaigrissement) Prévenir les complications aiguës (infectieuses et coma hyperosmolaire) A long terme : Prévention des complications chroniques microvasculaires + macrovasc. Diminution de la mortalité 41
A.Les antidiabétiques oraux Classiques Biguanides (Stagid, Glucophage, Metformine ) Muscle Tissu adipeux viscéral Améliore l utilisation cellulaire du glucose (muscle, tissu adipeux) et inhibe la néoglucogénèse hépatique Posologie : 1000 à 3000 mg/j, en 2 à 3 prises/j Efficacité démontrée sur les complications à long terme C est le seul antidiabétique oral à avoir fait la preuve en monothérapie d une réduction de mortalité cardiovasculaire dans le diabète type 2 médicament de 1 ère intention, en cas de surpoids Effets indésirables les plus fréquents : digestifs L acidose lactique est une complication grave, mais exceptionnelle, lorsque les précautions d emploi ne sont pas respectées (insuffisance rénale) De nombreuses recommandations autorisent son usage jusqu à Clairance Créat de 30ml/min, sous réserve d une adaptation des doses ClCréat entre 30-60ml/min : ne pas dépasser 1500mg/j avec surveillance accrue de la fonction rénale N entrainent pas d hypoglycémie Contre-indiqué si insuffisance hépatocellulaire En cas d examen avec injection de produit de contraste iodé Arrêt de la metformine la veille Reprise une fois la fonction rénale vérifiée à 48h Foie 42
A.Les antidiabétiques oraux Classiques Sulfamides hypoglycémiants = Diamicron (gliclazide), Amarel (glimépiride), Dao nil (glibenclamide) Induisent une insulinosécrétion baisse de la glycémie Indiqués en 2 ème intention, en cas d intolérance ou contre-indication à la Metformine Le glibenclamide a montré une diminution des complications (mais pas d effet sur le risque de mortalité) Rythme journalier dépend de leur durée d efficacité (1 à 3 prises/j) Effet variable selon la posologie utilisée et la demie-vie d élimination du principe actif Effet secondaire : hypoglycémie, parfois grave Les patients doivent être informés des symptômes annonçant une hypoglycémie (sueur, asthénie, trouble de l attention ) et de la nécessité d apport régulier en glucides au cours du traitement Déconseillés pendant la grossesse et remplacés par l insuline Contre indiqués en cas d insuffisance rénale ou hépatique sévère Nombreuses interactions médicamenteuses Pancréas 43
A. Les antidiabétiques oraux Classiques Glinide = Novonorm (repaglinide) Induisent une insulinosécrétion Ont une demie-vie courte Pancréas En 3 prises/j Effets secondaires : hypoglycémie A utiliser avec prudence chez les sujets âgés L insuffisance rénale n est pas une contre-indication, même s il est conseillé d être prudent lors de l adaptation des doses chez ces patients Association contre-indiquée avec Gemfibrozil (Lipur ) 44
A.Les antidiabétiques oraux Classiques Inhibiteurs des Alpha Glucosidases = Glucor (acarbose), Diastabol (miglitol) Action en diminuant la dégradation intestinale des glucides complexes en monosaccharides absorbables, réduisant donc l absorption de ces derniers. En 3 prises/j Effets indésirables les plus fréquents : troubles digestifs Ils n entrainent pas d hypoglycémie Contre-indiqués en cas d insuffisance rénale sévère 45
Les antibiabétiques classiques Classe Spécialités Mécanisme d action Indication Diabète type II Biguanides Metformine (Glucophage production hépatique de glucose sensibilité tissulaire 1 ère intention en monothérapie, chez patient en surpoids Coût faible Sulfamides hypoglycémiants Gliclazide (Diamicron ) Glibenclamide (Daonil ) Glimépiride (Amarel Stimule la sécrétion d insuline 2 ème intention, si intolérance ou contre-indication à la Metformine faible Glinides Repaglinide (Novonorm ) Stimule la sécrétion d insuline Si irrégularité de la prise alimentaire modéré Inhibiteurs de l alpha glucosidase Glucor, Diastabol absorption intestinale du glucose Association possible à tous modéré 46
B. Les Nouveaux antidiabétiques 47
Le rôle glucorégulateur du GLP-1 chez l homme non diabétique 48
Inhibiteurs de la DPP-4 Repas Inhibition de la DPP-4 Sécrétion de GLP-1 et GIP DPP-4 enzyme GIP (1 42) GLP-1 (7 36) Actives Dégradation Rapide (minutes) GIP (3 42) GLP-1 (9 36) Inactives Activités du GLP-1 et du GIP L inhibition de la DPP-4 augmente les niveaux de GLP-1 et GIP biologiquement actifs
gliptines Inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidylpeptidase) = Sitagliptine (Januvia, Xelevia ), Saxagliptine ( Onglyza ) : 1cp/j Vildagliptine (Galvus ) : 1 cp x 2/j Administration par voie orale Ils diminuent la dégradation des incrétines dont le taux est augmenté (au niveau digestif) ce qui stimule la sécrétion d insuline lors d un repas de manière glucosedépendante et diminue la sécrétion de glucagon Indiqués en bithérapie ou trithérapie Non remboursés en monothérapie Effet modeste sur la réduction de l HbA1c Adaptation des doses en fonction du degré d insuffisance rénale Non recommandé en cas d insuffisance hépatique (selon les molécules) Faible potentiel d interactions médicameuteuses Effets secondaires : hypoglycémie, réactions d hypersensibilité grave, cas de pancréatites 50
Analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide) Incrétinomimétiques Byetta (exénatide) : 2 inj/j Victoza (liraglutine) : 1 inj/j Administration par voie injectable SC (stylo jetable) Ils augmentent la sécrétion d insuline de manière glucosedépendante, ralentissent la vidange gastrique et diminuent la sécrétion de glucagon Indiqués en bithérapie ou trithérapie Non recommandé en cas d insuffisance rénale Risque de pancréatite 51
Les nouveaux antidiabétiques Classe Spécialités Mécanisme d action Inhibiteur de DPP4 = Gliptine Sitagliptine (Januvia ) Saxagliptine (Onglyza ) Vildagliptine (Galvus ) Inhibition de la DPP4 (dipeptidyl peptidase), Stimulation du système incrétine Indication Bithérapie ou trithérapie Coût élevé Analogues GLP1 (incrétinomimétique) Exénatide (Byetta ) Liraglutine (Victoza ) Stimulation de la sécrétion d insuline glucose-dépendant Bithérapie ou trithérapie élevé 52
Mode d action / Physio. Insulinorésistance hépatique Production non freinée de glucose Glipitine et analogues du GLP1 Freinent la sécrétion de glucagon par le pancréas Stimulent la sécrétion d insuline par le pancréas Sulfamides hypoglycémiants/ glinides Freine la production de glucose hépatique Metformine Foie Hyperproduction hépatique de glucose Stimulent l insulinosécrétion et freinent la sécrétion de glucagon en inhibant la dégradation du GLP-1 Inhibiteurs de la DPP-4 Trouble de sécrétion Insuline et glucagon Pancréas Hyperglycémie post-prandiale Hyperglycémie à jeûn Alimentation Insulino-résistance périphérique Tissu adipeux viscéral 53 Augmentation de la lipolyse Stimulent l insulinosécrétion et freinent la sécrétion de glucagon. Ralentissent la motilité gastrique Satieté accélérée Ralentissent l absorption intestinale des hydrates de carbone Muscle Analogues du GLP-1 Inhibiteurs des α-glucosidases
Synthèse des antidiabétiques Classe Noms commerciaux BIGUANIDES METFORMINE - GLUCOPHAGE STAGID I.Respiratoire I.Hépatique I.Rénale Digestifs +++ Acidose lactique si injection produit contraste SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS Glimépiride - AMAREL Glicazide DIAMICRON I.Hépatique I.Rénale HYPOGLYCEMIE GLibenclamide DAONIL Glipizide -Ozidia ou Glibénèse ) GLINIDE Répaglinide NOVONORM I.Hépatique HYPOGLYCEMIE Inhibiteurs alphaglucosidases Acarbose GLUCOR Malabsorption DIGESTIFS ++ Inhibiteurs de la DPP-4 Sitagliptine Januvia Vildagliptine Galvus I.Rénale I.Hépatique Saxaglipitine Ongliza Pancréatite Incrétino-mimétiques Exenatide Byetta I.Rénale (selon) DIGESTIFS ++ Liraglutide Victosa Pancréatite 54
Recommandations (Contrôle glycémique du diabète type 2 - HAS Janvier 2013 ) La stratégie médicamenteuse repose sur : L écart par rapport à l objectif d HbA1c L efficacité attendue des traitements en terme de morbi-mortalité (+++) Leur tolérance Leur sécurité Leur coût 55
Prise en charge du diabète type 2 56
Bibliographie HAS Janvier 2013 : Stratégie médicameuteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Recommandations de bonnes pratique Vidal Reco : Diabète type 2, février 2014 Vidal Reco : Diabète type 1, février 2014 Hôpitaux Universitaires de Genève : Diabète type II, Octobre 2013 Revues Prescrire RCP des médicaments Omedit Bretagne : https://services.telesantebretagne.org/lrportal/web/site-omedit/insuline 57